Vers un nouveau paradigme dans le traitement des thromboses veineuses

profondes

Pr Joseph Emmerich Pr Grégoire Legal

600 000 patients sous anticoagulants en France (environ 1 % de la population totale) Iatrogénie importante liée à plusieurs facteurs : • Interactions médicamenteuses • Interactions alimentaires • Même dans les études contrôlées « TTR », soit 65 %

17 000 hospitalisations par an

The Einstein investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.

EINSTEIN-DVT : schéma de l'étude

Randomisée, en ouvert, de non-infériorité • Jusqu’à 48 heures de traitement par héparines/fondaparinux acceptés

avant le début de l'étude.

TVP confirmée sans EP

symptomatique

Traitement pendant 3, 6 ou 12 mois

Rivaroxaban Rivaroxaban

15 mg X 2 20 mg x 1

Énoxaparine 1,0 mg/kg x 2 ≥ 5 jours, suivie par AVK

INR 2 à 3

J 1 J 21

N = 3 449

R

30

jou

rs

d'o

bse

rvat

ion

Critères de jugement

Principal critère d'efficacité • Évènements thromboemboliques veineux symptomatiques : combinaison

de TVP récurrentes, EP non fatales et EP fatales

Principal critère de tolérance • Combinaison d’hémorragies majeures et hémorragies non majeures

cliniquement significatives

Autres critères secondaires • Bénéfice clinique net : principal critère d'efficacité + hémorragies majeures • Mortalité totale • Évènements cardiovasculaires

Surveillance mensuelle et centralisée • Des ALAT et de la bilirubine

Rivaroxaban (n = 1 731)

Énoxaparine/AVK (n = 1 718)

Âge (ans) 56 56

Clairance de la créatinine (%)

< 50 mL/min 7 7

50 – 79 mL/min 23 23

≥ 80 mL/min 69 68

Durée de traitement (%)

3 mois 12 12

6 mois 63 63

12 mois 25 25

Prétraitement pour un maximum de 48 heures par HBPM/fondaparinux (%)

73 71

Caractéristiques des patients

En intention de traiter

Principal critère d’efficacité

Rivaroxaban (n = 1 731)

Enoxaparine/AVK (n = 1 718)

n (%) n (%)

Première récidive d’évènement thromboembolique 36 (2,1) 51 (3,0)

Récurrence TVP 14 (0,8) 28 (1,6)

Récurrence TVP + EP 1 (< 0,1) 0 (0)

EP non fatale 20 (1,2) 18 (1,0)

EP fatale / décès avec EP non éliminée 4 (0,2) 6 (0,3)

Rivaroxaban supérieur

Rivaroxaban non inférieur

Rivaroxaban inf/rieur

0.44 0.68 1.04

0 1.00 2.00

Risque relatif

P = 0,076 pour supériorité P < 0,0001 pour non-infériorité En intention de traiter

Principal critère de tolérance

Rivaroxaban (n = 1 718)

Énoxaparine/AVK

(n = 1 711) RR (IC à 95 %)

n (%) n (%) p

Hémorragie majeure ou non majeure cliniquement significative

139 (8,1) 138 (8,1) 0,97 (0,76 à

1,22) p = 0,77

Hémorragie majeure 14 (0,8) 20 (1,2)

Contribuant au décès 1 (< 0,1) 5 (0,3)

Dans un site critique 3 (0,2) 3 (0,2)

Associée à une chute de l’Hb ≥ 2 g/dL, transfusion ≥ 2 CG ou les deux

10 (0,6) 12 (0,7)

Hémorragies non majeures cliniquement significatives

129 (7,5) 122 (7,1)

Principales différences entre les études EINSTEIN-DVT et RECOVER

Schulman S et coll. N Engl J Med 2009;361:2342-2352.

The Einstein investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.

Étude EINSTEIN-DVT

Rivaroxaban

Étude RECOVER

Dabigatran

Type d’étude ouvert

non-infériorité

double aveugle

Non-infériorité

Type de patients TVP TVP, EP ou les deux

Stratégie étudiée

Pas de traitement injectable

Rivaroxaban 15 mg x 2/j pdt 3 sem puis 20 mg x 1/j

Traitement injectable

pdt au moins 5 jours

puis dabigatran 150 mg x 2/j

Quelles sont les données concernant la prévention des

récidives ?

Étude EINSTEIN Extension

Randomisée, double aveugle Patients initialement inclus dans EINSTEIN-VTE Randomisation entre rivaroxaban 20 mg/j et placebo

The Einstein investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.

Rivaroxaban

(602)

Placebo

(594)

Récidives symptomatiques de TVP

1,3 % 7,1 % p < 0,001

Hémorragies majeures 0,007 % (4) 0 % (0) p = 0,11

Hémorragies létales 0 % 0 %

RESONATE Prévention secondaire des évènements thromboemboliques

veineux

Schulman S et coll. 23e congrès de l’ISTH, 2011.

Dabigatran

150 mg x 2

(N = 681)

Placebo

(N = 682)

Récidives symptomatiques 0,4 % 5,6 %

Hémorragies majeures 0,3 % 0 %

Hémorragies cliniquement significatives 5,3 % 1,8 %

RE-MEDY Prévention secondaire des évènements thromboemboliques

veineux

18 mois de suivi

Schulman S et coll. 23e congrès de l’ISTH, 2011.

Dabigatran

150 mg x 2

(N = 1 430)

Warfarine

INR 2 à 3

(N = 1 431)

Récidives symptomatiques et décès associés

1,8 % 1,3 %

Hémorragies majeures 0,9 % 1,8 %

Toutes hémorragies 8,4 % 6,1 %

Quelle dose retenir ?

• Faut-il utiliser des doses moindres ?

• Des études avec le ximelagatran avaient suggéré l’intérêt de doses plus faibles.

Tolérance

• Bonne tolérance hépatique

• Dyspepsies avec le dabigatran

• Quel est le risque d’infarctus avec le dabigatran ?

Nouveaux anticoagulants

• Nouvelles études attendues en prévention secondaire, notamment celles concernant les doses utilisées.

• Nouvelles indications en cours d’évaluation dans le domaine cardiovasculaire

• Importance de l’éducation des patients

• Tests biologiques ?

• Antidotes ?