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Tratamientos combinados para el
manejo de gérmenes problemáticos
Viviam Patricia Cañón GMedicina Interna – Infectología
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• Antimicrobial Agents Chemotherapy 2012• Qureshi Z, PatersonaD, Potoski B, et al• Reporte inicial KPC en 2001• Rápida proliferación mundial• Resistencia
– Carbapenems– Cefalosporinas– Otros
• Mortalidad: al menos 50%
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• Altas tasas de falla con carbapenems en monoterapia (reportados como sensibles a Mero o Imi)
• Se estudian casos documentados de bacteremia
• Se evita el error de saber si colonización vs infección
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• Dos centros : NYC – Pittsburgh• 2005-2009• Bacteremias por K pneumoniae
– Todas las cepas K pneumoniae no susceptibles a ertapenem
– PCR: identificación del gen KPC– Solo casos con gen KPC se incluyeron en el
análisis
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• Foco infeccioso:– Neumonía– ITU– ISO– IIA– Catéteres– Primaria
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• Inmunocompromiso: DM, neutropenia, HIV, uso de esteroides (20 mg o más de prednisona al día por al menos un mes), otros inmunosupresores
• Terapia adecuada: tto con al menos un agente al cual el germen es susceptible por al menos 48h
• Terapia empírica: tto dado antes de obtener los resultados definitivos de los cultivos
• Terapia definitiva: tto dado luego de las pruebas de sensibilidad
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• Puntos de evaluación: Desenlace primario: 28 días luego del inicio de la bacteremia
• Identificación de fx de riesgo para mortalidad
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• 41 casos de bacteremia por KPC• Edad: 25-90 años Media: 62 años• 78%: infecciones nosocomiales• 22% asociadas con cuidado de la salud• No casos adquiridos en comunidad• 97% habían estado hospitalizados el año
previo, 70% habían estado en UCI
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• Infecciones asociadas con catéteres: 31.7%
• Neumonía: 24.4%• ITU 17.1%• La mayoría de pacientes tuvieron terapia
empírica inadecuada: 78%• Mortalidad a 28 días: 39%
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• Mortalidad 29 días: 39%• Ningún factor identificado como
independientemente asociado a mortalidad (análisis multivariado)
• Terapia combinada: factor de supervivencia
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• Análisis de los ttos definitivos (34 casos)– 15 ptes (44.1%) : terapia combinada– 19 ptes (55.9%) : monoterapia
• Mortalidad: 38.2% (13/34)– Grupo con terapia combinada: 2/15 (13.2%)– Grupo en monoterapia: 11/19 (57.8%)
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• Combinaciones ( varios esquemas )– Carbapenem + Colistina/polimixina (5 casos)– Carbapenem + tigeciclina (3 casos)
• Sensibilidad a polimixina y tigeciclina• Resistencia a los carbapenems en los 8
casos
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• Monoterapias– Colistina/polimixina: 7– Tigeciclina : 5
• Sensibilidad a polimixina y tigeciclina: OK• Mortalidad
– Colistina/polimixina: 57.1%– Tigeciclina: 80%
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• El tratamiento óptimo de infecciones por KPC no se ha establecido
• En este estudio la mortalidad a 28 días: 39%
• NO se identificaron factores de riesgo independientes para mortalidad– Número de casos es pequeño– 28 días puede no ser el mejor punto de
evaluación
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• El tratamiento combinado mejora la posibilidad de sobrevivir en pacientes con bacteremia por KPC
• Combinaciones más efectivas:– Colistina + Carbapenem– Tigeciclina + Carbapenem
• A pesar que los mecanismos por los que se logra eficacia no se conocen, se ha identificado in vitro actividad sinérgica entre colistina y carbapenems
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• La monoterapia con colistina/polimixina se ha asociado con emergencia de resistencia
• Precaución con la monoterapia• Carbapenems en monoterapia: riesgo de
falla
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• La mortalidad asociada con bacteremia por Klebsiella productora de KPC sigue siendo alta
• El uso de una terapia combinada, en particular, colistina/polimixina B o tigeciclina con un carbapenem parece tener un beneficio en la sobrevida de los paciente críticos
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Dosis Tiempo infusión
MIC(mcg/ml)
Probabilidad de lograr meta de T>MIC
30% 35% 40% 45%
500 mg c/8h
500mg c/8h
500 mg c/8h
1 gr c/8h
1 gr c/8 h
1/2/3
1/2/3
3/4/5
1/2/3
3/4/5
1
2
4
4
8
100/100/100
100/100/100
100/100/100
100/100/100
100/100/100
100/100/100
99/100/100
100/100/99
99/100/100
100/100/99
100/100/100
77/100/100
84/99/99
77/100/100
84/99/99
99/100/100
27/90/100
26/90/95
25/90/100
26/90/95
Bhavnani S et al. Useof Pharmacokinetic- Phramacodynamic Target Attainment Analyses to Support phase 2 and 3 dosing strategies for Doripenem Animicrobial Agents and Chemotherapy, 2005;49(9):3944-3947
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Neumonía por Pseudomonas aeruginosa con MIC intermedias
para Doripenem: terapia combinada con altas dosis en 4h +
Fosfomicina vs Colistina + Fosfomicina
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• Apisarnthanarak A. Int J of Antimic Agents 2012
• Son necesarias estrategias de tto alternativas• Datos PK/PD sugieren beneficios de
– Dosis altas– Infusión de 4 h – Combinación (Fosfomicina) – Tto de infecciones Pseudomonas MDR con MIC
Doripenem entre 4-8 – resistentes a todos los carbapenems
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• Apisarnthanarak A, Mundy L. Use of high dose 4 hour infusion of doripenem in combination with fosfomycin for treatment of carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Clin Infect Dis 2010;51:1352-4
• Estudio retrospectivo de pacientes con NN y NAV por Pseudomonas resistentes a carbapenems, MIC Doripenem 4-8
• Tailandia, 2007-2011
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• Doripenem 1 gr c/8 en 4h + Fosfomicina vs• Colistina 5 mg/kg/d en dos dosis + fosfomicina• Evolución clínica: cura, mejoría, falla o
indeterminado• Evolución microbiológica: erradicación, presunta
erradicación, persistencia o indeterminado• Mortalidad• Eventos adversos relacionados con fármacos
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• 49 casos• Dor + Fos: 51%• Colist + Fos: 49%• Ptes expuestos a Mero e Imi previamente• Mediana de MCI
– Imi >32 (16-32)– Mero >32 (16-32)– Dor 4 (4-8)
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• Cura Clínica– Dor + Fos: 60%– Colist + Fos: 58%
• Cura microbiológica– Dor + Fosf: 72%– Colist + Fosf: 75%
• Mortalidad por cualquier causa– Dor + Fosf: 40%– Colist + fosf: 42%
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• Eventos adversos– Dor + Fosf : 0%– Colist + Fosf: 8%
• Mortalidad por cualquier causa– Dor + Fosf: 40%– Colist + fosf: 42%
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• Se sugiere equivalencia entre los esquemas con altas dosis de doripenem + fosfomicina y Colistina + fosfomicina
• Neumonía por P aeruginosa resistente a carbapenems con MIC 4-8
• Son necesarios más estudios
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• Actividad sinérgica bactericida de Colistina combinada con Doripenem sobre multiples inóculos de Pseudomonas aeruginosa multiresistentes en un modelo PK/PD
• Bergen P, Tsuji B, Bulitta J et al • Antimicrobial Agents and
Chemotherapy Dec 20119
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• Preocupación con el amplio uso de colistina los últimos 10 años: incremento en reportes de resistencia a colistina
• PK de la colistina en pacientes críticos– Concentraciones plasmáticas bajas– Potencialmente sub optimas– Selección rápida de resistencia
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• Heteroresistencia: • Capacidad de algunas subpoblaciones de una
cepa de crecer en presencia de concentraciones superiores a la MIC de la cepa
• MDR: Disminución de la susceptibilidad a fármacos: Cefalosporinas antipseudomonas, carbapenem antipseudomonas, B lactámico+ inhibidor, Fluoroquinolonas antipseudomonas y aminoglucósidos
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• Evaluar la muerte bacteriana y la emergencia de resistencia a la colistina
• Un modelo PK/PD a 96h con dos inóculos• Cepa de referencia (heteroresistencia a
colistina) ATCC27853• Cepa resistente a colistina- MDR (19147n/m)• Se estudiaron cuatro combinaciones que
tienen concentraciones clínicamente alcanzables
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• Se muestra que los esquemas con doripenem y colistina combinados, incrementan de forma sustancial la muerte bacteriana de Pseudomonas aeruginosa, tanto de cepas susceptibles (con heteroresistencia) y MDR
• La combinación también reduce y retrasa la emergencia de resistencia a la colistina