Gayrettepe Florence Nightingale Hastanesi
Prof.Dr.M.Sait Gönen Endokrinoloji ve Metabolizma Hast.Uzmanı
Diyabet ve Hızlandırılmış Ateroskleroz
Statinler – fibratlar 49. ULUSAL DiYABET
KONGRESi. 20-Nisan-2013-Antalya
• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi
• Diyabetik Dislipidemi
• Statinler
• Fibratlar
• Tüm global ölümlerin %30
• 2005’de 17.5 milyon ölüm
– 7.6 milyon kalp krizi
– 5.7 milyon inme
• 2015’den itibaren her yıl 20 milyon
ölüm
Kanser + kronik
solunum hastalığı +
Diyabet
%22
Bulaşıcı hastalıklar
Anne ve çocuk
sağlığı ve beslenme
eksiklikleri
%30
Kardiyovasküler
hastalık %30
Diğer kronik
hastalıklar %9
Kazalar
%9
Dünya Sağlık Örgütü’nün verilerine göre dünyada ölüm nedenleri arasında
kardiyovasküler hastalıklar ilk sırada yer almaktadır
Epidemiyolojik kanıtlar aterosklerozun multifaktöryel olduğunu ve pek çok risk
faktörününde etkisinin olduğunu göstermiştir
- Hiperlipidemi
- Hipertansiyon
- Sigara
- Diyabet
- Fiziksel İnaktivite
- Düşük HDL-K düzeyleri
- Hiperhomosisteinemi
- Hiperkoagulabilite
Grundy SM,et al. For the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004
0
10
20
30
40
50
60
70 İnfarkt İnme Gangren Anevrizma
Klinik tablo
Yağlı çizgilenme
Fibröz plak
Kalsifikasyon, komplike lezyon: hemoraji, ülser, tromboz
Yaş (yıl)
Hong et al, Korean Circ J, 40: 1-9, 2010
Aterosklerotik süreç çocukluk döneminde başlar ve dislipidemi ile yakından ilişkilidir
Ateromlar;
• hücresel elemanlar
• kollojen ve
• lipidleri
içeren kompleks lezyonlardır. Lezyonun ilerlemesi başlıca içerisindeki nonesterifiye kolesterol ve kolesterol esterlerine dayandırılabilir.
Kolesterol ve fosfolipidler: Plazma membranlarının ve miyelinin yapısal bileşenleri Kolesterol: Steroid hormonların ve safra asitlerinin öncül maddesi Trigliseritler ve serbest yağ asitleri: Metabolizma için önemli bir enerji kaynağı
LiPİDLERİN FONKSİYONLARI
Aterojenik Lipoproteinler;
• LDL-K (B-100 apolipoprotein içeren)
• IDL-K
• VDL-K,
• Lp(a)
Koroner kalp hastalığı olmayan Koroner kalp hastalığı olan
Pekannen et al, N Engl J Med, 322: 1700, 1990
Ölü
m/
10
00
has
ta y
ılı
Koroner kalp hastalığı olan ve olmayan hastalarda bazal plazma kolesterol konsantrasyonu ile 10 yıllık kardiyovasküler ölüm oranı
ilişkisi
HDL
Ve Statin Tedavisinde Major Vasküler Olaylar
4-Y
ıllık
Ola
y O
ran
ı, %
1.YIL
• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi,
• Diyabetik Dislipidemi,
• Statinler,
• Fibratlar
Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28’den uyarlanmıştır.
Diyabetiklerin Üçte İkisi Kardiyovasküler Hastalıklar Nedeniyle
Hayatlarını Kaybetmektedirler
• Diyabetli hastalarda KKH, inme ve periferik vasküler hastalık dahil olmak üzere makrovasküler komplikasyonlar başlıca morbidite ve mortalite sebepleri arasındadır
%67
Diğer
KKH, inme ve periferik vasküler hastalık
Diyabetli hastalarda mortalite sebepleri
Diyabetin istenmeyen vasküler etkilerinin altında yatan fizyopatoloji;
• Oksidatif stres,
• Endotel işlev bozukluğu,
• Trombozda artma,
• Dislipidemi
Arasındaki karmaşık etkileşimden oluşmaktadır.
Circulation 2003;108(12):1527-32
Diyabetik Dislipidemi
Trigliserid ↑ VLDL ↑
HDL ↓
LDL küçük-yoğun B tipi ↑
Aterojenik Triad
Hipertrigliseridemi • Vakaların %50 sinde vardır ve glisemi kontrolü ile
yakından ilişkilidir
• Asıl neden aşırı VLDL yapımı ve TG zengin lipoproteinlerin klirensinin azalmasıdır
• TG >500 mg/dl ise • genetik lipid metabolizma kusuru
• aşırı alkol alımını
• hipotiroidi
• renal yetmezlik
• glukokortikoid, beta bloker, estrojen tedavisi
HDL
• Trigliseridden zengin lipoproteinlerin katabolizmasının azalması HDL düşüşüne neden olur • TG zengin lipoproteinlerin hidrolizinin azalması HDL için yüzey
remnantlarının azalmasına neden olur
• CETP aracılığı ile VLDL ile HDL arasında KE ve TG transferi olur. TG’den zengin hale gelen HDL’nin katabolizması artar
• HDL glikasyonu, klirensi süratlenir
• Apo A1 katabolizması artar
• Apo A1 in glikasyonu sonucu LCAT aktivitesi azalır
J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):3379-84
LDL
• Diyabetik hastalarda LDL-K düzeyleri genellikle normal veya hafif yüksektir
• İyi glisemik kontrollü diyabetiklerde belirgin LDL yüksekliği ailesel hiperkolesterolemi gibi genetik kusurları düşündürür
• LDL yüksekliği;
• LDL klirensindeki azalma
• LDL glikozillenmesi
• hepatik LDL reseptör aktivitesinin azalmasına bağlıdır
Diyabet var
LDL partikülleri
“Normal” LDL-K düzeyi,ancak: “Normal” LDL-K düzeyi
Diyabet yok
LDL partikülleri
LDL partiküllerinin sayısı
ApoB konsantrasyonu
Düşük
KKH riski
Yüksek
Daha Fazla apoB içeren küçük, yoğun LDL
Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;
Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921;
Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582’den uyarlanmıştır.
apoB
LDL-K
Diyabetiklerde LDL-K Düzeylerinin “Normal” Olması
Yanıltıcı Olabilir..
Küçük, Yoğun LDL-K Partikülleri
Daha Aterojeniktir
Küçük ve yoğun LDL-C parçacıkları;
• Arter duvarına daha kolay girebildiğinden,
• Daha fazla endotelyal işlev bozukluğu ortaya çıkartabildiğinden,
• Tromboksan oluşumunu arttırabildiğinden
• Oksidasyona daha yatkın olduğundan, LDL-C parçacıklarından daha fazla aterojeniktir.
Tip 2 diyabetik hastalarda LDL-K düzeyi 70 mg/dl gibi oldukça düşük değerlerden başlanarak değerlendirildiğinde: her 10 mg/dl LDL-K artışı KVH riskini %12 artırmaktadır.
Howard BV, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:830-835
Diyabetik dislipidemi tedavisinde
Hedefe nasıl ulaşılmalıdır?
Hedef ne olmalıdır?
Diyabetik Dislipidemi tedavisinde
Hedef Primer Önleme
Hedef LDL
Hipolipidemik İlaçların etkileri
LDL % HDL % Trigliserid %
Statinler 20-55 ↓ 5-15 ↑ 0-35 ↓
Safra asidi bağlayıcılar
10-30↓ 0-10 ↑ 0-10 ↑
Fibratlar 0-15↓ 5-15 ↑ 20-50↓
Niacin 10-25↓ 10-30 ↑ 20-50↓
Ezetimib 15-25↓ 1-3 ↑ 10-20↓
Balık yağı - - 15-47
Statin tedavisine ne zaman başlanmalıdır?
Yaşam tarzı değişikliklerinden sonra?
Glisemik kontrolden sonra?
LDL > 130 KVH yok
LDL > 100 KVH var
Bağımsız olarak hemen?
LDL düzeyine göre?
Diyabetik dislipidemide hedef
NCEP-ATP III 2001 ADA 2001
Primer LDL < 100 mg/dl
* < 70 mg/dl
LDL < 100 mg/dl
* (% 30 )
Sekonder Non HDL-K
(Total K-HDL)
< 130 mg/dl
HDL > 40 E
50 K
TG < 150 mg/dl
* NCEP III update 2004 Circulation 110:227,2004 * D. Care 27:515-35 2004
Revize edilmiş ATP III ve ADA’ya göre diyabette statine başlama önerileri
NCEP-ATP III update 2004 circulation 110:227
LDL > 100 mg/dl ise statin başlanmalı
LDL < 70 mg/dl olmalıdır.
ADA update 2004 D.Care 27:515-35
40 yaş üstünde
T. Kolesterol > 135 mg/dl ise
Statin başlanmalı ve başlangıç LDL düzeyinden bağımsız olarak LDL % 30 oranında
düşürülmelidir!
Öneride bulunan kılavuzlar
ATP III NCEP (2004)
ADA 2010-2011-2012-2013
ESC-EASD-IDF (2007) İngiliz Kılavuzu(Diabetes UK-Heart UR,2005, BCS-
BHS)
Kanada (CCS) Kılavuzu(2006)
Avustralya Kılavuzu
TEMD Klavuzu
Diyabette LDL düşürmede güncel hedef
“ The lower is better”
hipotezi !
Yaşam Tarzı Değişiklikleri Tıbbi Beslenme-Egzersiz-Kilo kontrol
Diyabetik Hastalarda Hiperlipidemi Tedavi Hedefleri
LDL kolesterol <100 mg/dl
HDL kolesterol >40 mg/dl
Trigliserid <150 mg/dl
ADA, Dyslipidemia management in adults with diabetes
Diabetes Care, 2011
Diyabetik hastalarda kardiyovasküler olayların önlenmesinde dislipidemi
tedavisinin önemi kanıtlanmıştır.
Agressif yaklaşım
Lipid düşürmek kardiyovas
küler
olayları azaltıyor
mu?
Statinler
lipid düşürmede işe yarıyor
mu?
• Angiografik girişim çalışmaları Lipid düşürücü tedavilerin aterosklerotik lezyonlarda gerileme oluşturabileceğini göstermiştir.
• Çalışmalar daha önce koroner hastalık öyküsü olmayan hiperlipidemiklerde (primer önleme) ve önceden hastalığı olanlarda (sekonder önleme) yeni koroner olay insidansında lipid düşürücü tedavi ile çarpıcı azalmalar olduğu kanıtlanmıştır.
Connon CP et al:Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and İnfectionThrapy-Thrombolysis in Myocardial İnfarction 22 investigators: Intensive versus moderate lipid lovwering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004
Çok sayıda klinik çalışmada statinlerin LDL-K düzeylerinin aşağı çekilmesinde
ve kardiyo-vasküler hastalıkların önlenmesinde faydalı etkilerinin
olduğu gösterilmiştir.
Tedavi sırasındaki LDL-K düzeyleri KKH olayları ile yakından ilişkilidir
Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.
Ulaşılan LDL-K düzeyi mg/dL
WOSCOPS – Pl
AFCAPS - Pl
ASCOT - Pl
AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx
ASCOT - Rx
4S - Rx
HPS - Pl
LIPID - Rx
4S - Pl
CARE - Rx
LIPID - Pl
CARE - Pl
HPS - Rx
0
5
10
15
20
25
30
40
60
80
100
120
140
160
180
6
Rx - Statin tedavisi Pl – Plasebo Pra – pravastatin Atv - atorvastatin
200
PROVE-IT - Pra
PROVE-IT – Atv
TNT – Atv10
TNT – Atv80
Sekonder Koruma
Primer Koruma
• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi,
• Diyabetik Dislipidemi,
• Statinler,
• Fibratlar
Statinlerin Etki Mekanizması
Asetoasetil CoA + asetil CoA + H20
3-hidroksi-3-metil glutaril CoA
Mevalonat
Geranil pirofosfat
Farnesil pirofosfat
Skualen
Lanosterol Kolesterol
HMG-CoA redüktaz
HMG-CoA redüktaz,
kolesterol biyosentezinde
hız sınırlayıcı enzimdir.
Statinler bu enzimi inhibe ederek,
kolesterol biyosentezini baskılar.
Gaw A.G., Packard J. Statins, 2000; 53
Statinlerin Etki Mekanizması
HMG-CoA İnhibisyonu
Kolesterol sentezi azalır
LDL reseptörlerinin upregülasyonu VLDL sentezi azalır
LDL’ye dönüştürülecek VLDL azalır
TK, LDL-K ve TG azalır
LDL katabolizması ve uzaklaştırımı artar
Statinler “ HMG Co A Reductase” inhibitörleri
( Lovastatin-Simvastatin-Pravastatin-Fluvastatin-Cerivastatin-Atorvastatin-Rosuvastatin)
Hepatik kolesterol sentezi (% 40)
Hepatik LDL reseptör up-regülasyonu
LDL-VLDL- artık temizlenişi
LDL % 20-55 Trigliserid % 35
HDL % 5-15
Atorvastatin
Simvastatin
Pravastatin
Fluvastatin
Lovastatin
Cerivastatin
Rosuvastatin
1991 1987 1993
2000 1996 1997 2003
Statinlerin etkinlik kıyaslaması
% LDL azalması S A L P F R
27 10 - 20 20 40 -
34 20 10 40 40 80 -
41 40 20 80 - - -
48 80 40 - - - 10
54 - 80 - - - 20
60 - - - - - 40
Simvastatin- Atorvastatin- Lovastatin- Pravastatin- Fluvastatin- Rosuvastatin
• Statin tedavisini prospektif olarak tip 2 DM li hastalarda özel olarak inceleyen ilk çalışma olan CARDS (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) gösterdi ki,orta düzeyde LDL yüksekliği olan tip 2 Dm li hastalarda,10 mg /gün atorvastatin ile %36 oranında akut koroner hadiseler azalmış, %31 oranında koroner revaskülarızasyon sağlanmış ve inme riski %48 oranında azalmıştır.
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetesinthecollaborativeatorvastatindiabetesstudy(CARDS)
Lancet 2004;364:685e96.
CTTC – Diyabetli hastalarda statin çalışmalarının meta-analizi
• 14 RCT (18686 tip 2 diyabetli hasta)
LDL-Kolesterolde 1 mmol azalma ile;
- Tüm nedenlere bağlı mortalitede %9 azalma (p=0.02)
- Majör vasküler olaylara bağlı mortalitede %21 azalma (p<0.001)
CTTC Lancet 2008, 12;371:117-25
İlaç Şirketleri Reklamı Yolu ile Medikal Terörizm:
Statinlerin Yan Etkileri
• Sık görülen yan etkiler – Başağrısı – Miyalji – Halsizlik
– GIS intolerans
• Karaciğer enzimlerinde artış – Doza bağlı olarak % 0.5- 2. Vakada görülmektedir
– Ciddi karaciğer problemi oldukça nadirdir
• Miyopati – Vakaların % 0.2- 0.4’ünde görülür
– Riski azaltmak için
• Renal yetmezlikli vakalarda dikkatli olmalı
• En düşük etkin dozda kullanmak
• Fibratlarla kombine ederken dikkatli olmak
• Diğer ilaç etkileşimleri
• Yakın izlem
• Statinler diyabete yol açıyor mu?
WOSCOPS: Pravastatin ile yeni diyabet gelişiminde azalma
Circulation 2001,103:357-362 WOSCOPS: west of scotland coronary prevention study
2001
40 mg Pravastatin alan kişilerde placeboya kıyasla diyabet insidansı %30 azalmıştır
Trigliserit düzeyinde ortalama %12 azalmaya yol açmakta.Trigliserit düzeyindeki azalmanın
ise uzun süreli tedavi esnasında insulin direnci gelişimi riskini azalttığı
Pravastatinin antienflamatuar etkisi anahtar rol oynamakta ve
Adipoz dokuda lipolizi stimule eden, Lipoprotein lipaz aktivitesini baskılayan interleukin-6 veTNF-α
gibi adipositokinlerin dolaşımdaki düzeyini azaltarak insulin direncini düzeltici etki
Statin ve diabetes mellitus
Circulation 2001;103:357–362 Diabetes Care. 2009; 32(10): 1924–1929
Freeman WOSCOPS çalışmasında pravastatinin DM gelişimini azalttığını iddia etmiştir. Ama WOSCOPS’un analizlere dahil edilmesi halinde DM gelişme riski artmış gözükmektedir.
91140 denek Yeni diyabet gelişimi
Statin: %4.89 Plasebo:%4.5
Yeni diyabet riski: %9
4 yıl statin tedavisi alan 255 hastanın 1 inde
tip 2 diyabet gelişiyor
Statin ve diabetes mellitus
Lancet. 2010 27;375(9716):735-42 N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207
>1000 olgudan fazla ve 1 yıldan daha uzun süreli takipli; DM gelişiminde hafif artış gözlendi
(OR 1.09, 95% CI 1.02-1.17)
Normal glukoz toleransından tip 2 DM gelişimine kadar olan progresyon çift etki ile insülin direnci ve β hücre disfonksiyonu sonucu insülin sekresyon bozukluğu ile olur. Statinlerin hangi mekanizma ile diabet oluşturdukları kesin bilinmemekle birlikte değişik teoriler ortaya atılmaktadır.
Statinler ve Glukoz /Insülin Metabolizması Olası mekanizmalar
• Pankreas adacık vasküler yapı değişikliği? • Insülin sekresyonunu arttırma veya azaltma? • Insülin duyarlılığını arttıma veya azaltma? IRS-1/GLUT4 etkisi lipide bağlı etki Adipokin etkisi Anti-inflamatuar etki Diğer? • Diyabet ve prediayabet üzerine farklı etkiler? • Grup etkisi?
Farklı statinlerin
diyabet gelişimine
etkileri farklı mıdır?
Farklı statinlerin diyabet gelişim riskine etkileri
Sattar et al. Lancet 2010,375:735
Evet : Rosuva,Atorva,Simva Hayır: Prava,Lova
pravastatin 10-40 mg ( 3 çalışma, n=164)
atorvastatin 10-40 mg ( 5 çalışma , n=315), rosuvastatin 10-40 mg ( 5 çalışma , n= 419), simvastatin 10-80 mg ( 5 çalışma ,n= 369) alan hastalarda statinlerin sınıf olarak kullanımı insülin duyarlılığı üzerine plasebo / kontrol ile karşılaştırıldığında önemli bir etki ile ilişkilendirilemedi.
Aynı çalışmada kişilerin statinleri karşılaştırıldığında yalnız
pravastatin alanlarda belirgin olarak insülin duyarlılığının arttığı,
atorvastatin, rosuvastatin ve simvastatin kombinasyonu yada tek başına simvastatin alanlarda ise olayı kötüleştirdiği görüldü.
Simvastatin 40 mg(n=55), rosuvastatin10mg (n=45), simvastatin / ezetimib 10mg/10mg (n=53) ,12 hafta tedavileri sonrası insulin direnci değerlendirme (HOMA-IR) ve açlık insülin düzeylerini çalıştılar. Tüm üç grup tedavi rejiminde de HOMA-IR de ve açlık insülin düzeylerinde belirgin yükselme ( bazal ile karşılaştırıldığında p<0.05) gösterildi, ancak , tedaviler arası belirgin fark gösterilemedi.( ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile statin rejimler de farklı çıkmadı
• PROVE-IT çalışması akut koroner sendromlu hastaları (AKS) kapsıyordu.
• Atorvastatinin, pravastatin ile kıyaslandığında non diabetik hastalarda, %6 üzerinde HbA1c gelişiminde, istatistik olarak anlamlı artmış risk ile ilişkili olduğu sonucuna vardılar.
Sabatine MS, Wiviott SD, Morrow DA, McCabe CH,Cannon CP. High-dose atorvastatin associated with worse glycemic control: a PROVE-IT TIMI 22 substudy (abstract).Circulation 2004;110(III):834.
Dislipidemi tedavi edilmelidir
Tedavinin yararları
Tedavinin yan etkileri
Statin kullanımının major vasküler olaylara etkisi
Cholesterol treatment trialists collaboration Lancet 2010 376:1670
Statinler Majör kardiyovasküler olay riskini azaltmaktadır
Amaç: hsCRP düzeyi yüksek olan Sağlıklı kadın ve erkeklerde rozuvastatin’in ilk majör kardiyovasküler olay gelişim sıklığına etkisini araştırmak
CVS olay gelişimi
%44 azalmakta
Diyabet insidansı
%26 artmakta
0
1
2
3
4
5
hsC
RP
(m
g/L
)
0
20
40
60
80
100
120
140
LD
L
(mg
/dL
)
Months
0 12 24 36 48
Months
12 ayda LDL %50 azalma
hsCRP 12 ayda %37 azalma
Ridker et al NEJM 2008
Placebo 251 /
8901 HR 0.56, 95% CI 0.46-0.69
P < 0.00001
- 44 %
0 1 2 3 4 0
.00
0
.02
0
.04
0
.06
0
.08
Cu
mu
lati
ve In
cid
en
ce
Number at Risk Follow-up (years) Rosuvastatin Placebo
8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1,353 983 544 157 8,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,333 955 534 174
Rosuvastatin 142 / 8901
JUPITER Primer sonlanım noktası kardiyovasküler olaylar (MI,SVO,CVS bağlı ölüm)
JUPITER Yan etkiler ve ölçülen güvenlik parametreleri
olay Rosuvastatin Plasebo P
Herhangi yan etki 1,352 (15.2) 1,337 (15.5) 0.60
Kas güçsüzlüğü 1,421 (16.0) 1,375 (15.4) 0.34
miyopati 10 (0.1) 9 (0.1) 0.82
rabdomiyoliz 1 (0.01)* 0 (0.0) --
Kanser 298 (3.4) 314 (3.5) 0.51
Kansere bağlı ölüm 35 (0.4) 58 (0.7) 0.02
Hemorajik inme 6 (0.1) 9 (0.1) 0.44
GFR (ml/min/1.73m2 at 12 mth) 66.8 (59.1-76.5) 66.6 (58.8-76.2) 0.02
ALT > 3xULN 23 (0.3) 17 (0.2) 0.34
Açlık kan şekeri (24 . ay) 98 (91-107) 98 (90-106) 0.12
HbA1c (% 24. ayda) 5.9 (5.7-6.1) 5.8 (5.6-6.1) 0.01
Glukozüri (12. ay) 36 (0.5) 32 (0.4) 0.64
Yeni diyabet ** 270 (3.0) 216 (2.4) 0.01
*çalışma bittikten sonra görülmüş, travmaya bağlı. Tüm veriler median (interquartil aralık) veya N (%) **doktor bildirimi
Ridker et al NEJM 2008
Diyabet risk faktörü yok (n=6095) En az bir diyabet risk faktörü var (n=11508)
JUPİTER çalışmasından bir analiz: kardiyovasküler kazanımlar ve diyabet riski
Diyabet riski olmayanlarda diyabet riskini
etkilemiyor
Diyabet riski olanlarda diyabet
riskini arttırıyor 0 diyabet gelişimine
karşılık 86 vasküler olay / ölüm
engellenmekte
54 diyabet gelişmine karşılık 134 vasküler
olay/ölüm engellenmekte
JUPİTER çalışmasından bir analiz: kardiyovasküler kazanımlar ve diyabet riski
Bazal Açlık kan şekeri düzeyine göre Yeni diyabet tanısı
Diyabet tanısına kadar geçen süre: Plasebo : 89.7 hafta Rosuvastatin : 5.4 hafta
Statinler yüksek riskli grupta diyabetin
ortaya çıkışını hızlandırıyor olabilir
Statin dozu diyabet
gelişiminde önemli midir ?
Statin dozu Tip 2 diyabet ve KVS hastalık
JAMA 2011:305:2556,2564
Yüksek doz atorvastatin ve simvastatin düşük doza kıyasla Diyabet riskini daha fazla arttırıyor
Statin Odds ratio (95% CI)
Tüm grup (n=91 140) 1.09 (1.02–1.17)
Atorvastatin (n=7773) 1.14 (0.89–1.46)
Simvastatin (n=18 815) 1.11 (0.97–1.26)
Rosuvastatin (n=24 714) 1.18 (1.04–1.33)
Pravastatin (n=33 627) 1.03 (0.90–1.19)
Lovastatin (n=6211) 0.98 (0.70–1.38)
Statinler ve diyabet gelişimi
Sattar N et al. Lancet 2010; available at: http://www.lancet.com.
NNT 1 CVS hastalığı önlemek için tedavi
edilmesi gereken hasta sayısı 155
1 yeni diyabet gelişimi için tedavi edilen
hasta sayısı 498
Diyabet riski yüksek doz
statinler ile 12% artmaktadır
Preiss D et al. JAMA 2011; 305:2556-2564
ADA kılavuzu: Major statin çalışmaları ve diyabetik
hastalarda alt grup sonuçları
Lancet 2004;364:685
Diabetes Care 2006;29:1220
Lancet 2003;361:2005
Diabetes Care 2006;7:1478
Diabetes Care 1997;20:614
* orta-yüksek Diyabet riski olanlarda 1 MI önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı : 3-50
ADA Standards of Care; Diabetes Care, January 2011
2012 şubat FDA uyarı
Statin ve diyabet ile ilgili verileri değerlendirirken
dikkat edilmesi gerekenler
• Çalışmaların primer sonlanım noktası diyabet gelişimi değildir
• Sonlanım noktası diyabet gelişimi olan statin
çalışmaları devam etmektedir
Primer sonlanım noktası diyabet olan
Statin çalışması: J PREDICT
• n:1240 bozulmuş glukoz toleransı
• Randomizasyon: yanlızca yaşam tarzı pitavastatin + yaşam tarzıdeğişikliği • Sonlanım noktası: yeni tip 2 DM
• Başlama zamanı: Nisan 2006
• Tahmini bitiş zamanı: Mart 2013
• Statin tedavisi ile Diyabet gelişim riski artmaktadır Diyabet riski statin dozu ile ilişkilidir Diyabet gelişimini hızlandırmaktadır Diyabet risk faktörü varlığı diyabet gelişimi ile ilişkilidir
Sonuç
Kardiyovasküler riski düşük, Kardiyovasküler kazancı kanıtlanmamış durumda statin tedavisi düşünülüyorsa Diyabet riski göz önüne alınmalıdır
Statin tedavisi ile kardiyovasküler
kazanımlar diyabet gelişim riskinden daha yüksektir
Statinler kılavuzlar doğrultusunda
kullanılmaya devam edilmelidir
• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi,
• Diyabetik Dislipidemi,
• Statinler,
• Fibratlar
Etki Mekanizması;
PPR-α ligandları olan Gemfibrozil ve Fenofibrat yağ dokusunda lipolizi azaltır,dolaşımdaki trigliseritleri
azaltır ve LDL de bir miktar azalmaya sebep olur.HDL düzeylerinde de orta
derecede artışa neden olurlar.
Fibratlar;
• Ciddi Endojen Lipemisi,
• Ailesel Disbeta Lipoproteinemisi,
• Niasine intoleransı olan kombine hiperlipidemili hastalarda yararlı olabilir.
The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT)
• İzole HDL düşüklüğü ve KKH öyküsü olan 2531 erkek hastada gemfibrozil ve plasebo karşılaştırıldı,(HDL ort.32 mg, LDL ort. 111 mg , Trig < 300 mg )
• Takip süresi 5.1 yıl,
• Primer sonlanımlar nonfatal MI ve KKH ilişkili ölüm,
• Diyabetik subgrupta(hastaların %25’i) -Başlangıç ort.HDL 32 mg/dl idi ve tedavi ile %5 arttı, -Trig. düzeyi tedavi ile %29 azaldı(164 mg/dl), -LDL düzeyi etkilenmedi,
Rubins HB et al. Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Ku
mu
lati
ve O
lay
ora
nla
rın
da
de
ğişm
e(%
)
Kombine Sonlanımlar
Nonfatal MI
KKH ölüm
Stroke
45
-18
-21
-10
-3
P=0.67
P=0.88
P=0.09
P=0.07 -22
P=0.17
-32
-40 -41
P=0.004
P=0.046 P=0.02
P=NS
DM(-)
DM(+)
VA-HIT: Diyabeti olan ve olmayanlarda KVH riski azalması
VA-HIT: Farklı insülin yüksekliği olanlarda Gemfibrozil etkisi;
Rubins HB, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604.
+15
+10
+5
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
≤23
n = 434
24-29 30-38 39
Ge
mfi
bro
zil l
eh
ine
P
lase
bo
leh
ine
KV
H R
isk
Aza
lmas
ı, %
P=.04 Placebo ile
n = 431 n = 426 n = 442
Bazal Açlık İnsülin grupları ----1---- ----2---- ----3---- ----4----
Fibrat tedavisi insülin direnci olanlarda KVH riskini azalttı
Manninen V, et al. Circulation. 1992;85:37-45.
%71 azalma P<.005
LDL/HDL >5 LDL/HDL ≤5
HHS: Trigliserid ve LDL/HDL oranı artmış kişilerdeki KKH olayları Gemfibrozil kullananlarda
plaseboya göre belirgin azaldı
00
5
10
15
20
25
30
TG ≤204 TG >204 TG ≤204 TG >204
10
00
has
ta y
ılın
da
kard
iyak
ola
y sı
klığ
ı
Plasebo
Gemfibrozil
Helsinki Heart Study sub analizi, n:4022
The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes
(FIELD) Trial
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
•Tip 2 diyabette yapılmış büyük çalışmalardan biridir(n:9795 hasta), •Dislipidemisi olan ve olmayan diyabetiklerde fenofibratın KV hastalıkları önleyici etkisi araştırılmıştır, •Önceden KVH olmayan 7664 hastayı içeren tip 2 diyabette çalışılmış en büyük primer korunma çalışmalarındandır,
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
* TG > 150 mg/dl (1.7 mmol/L) ve HDL-c < 40 mg/dl (1 mmol/L) erkekler veya < 50 mg/dl (1.3 mmol/L) kadınlar için
Başlangıç bulguları; Total populasyon: 9,795
Erkek cinsiyet(%) 62.7
Önceden KV hast.olmayan (%) 78.3 Diyet + 1 OAD ile kontrol edilen DM (%)59.5 Ortalama DM süresi(yıl) 5 Ort. HbA1c (%) 6.9
Diyabetik komplikasyonlar (%)
Retinopati 8.3
Nefropati 2.8
Lipid parametreleri (mg/dl [mmol/L])
Total kolesterol (ort.) 194 [5.0]
LDL-kolesterol (ort.) 119 [3.1] HDL-kolesterol (ort.) 42 [1.1] Trigliseridler (ort.) 153 [1.7]
Dislipidemi (%)* 38
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
FIELD: Kardiyovasküler Yararlar
Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.
5,9
4,2
1,9
13,9
7,4
5,2
3,2
2,2
12,5
5,9
0
2
4
6
8
10
12
14
CHD events Nonfatal MI CHD Death Total CVD Coronary
Ola
y o
ran
ı, %
%11 Azalma P=.16
%24 Azalma P=.01
%11 Azalma P=.035
%21 Azalma P=.003
KKH olayları* (Primer sonlanım)
Nonfatal MI Total KVH olayları†
(Sekonder sonlanım)
Koroner Revaskülarizasyon
KKH ölüm
%19 Artış P=.22
Plasebo
Fenofibrat
*Nonfatal MI ve KKH ile ölüm, †KKH olayları, stroke, KVH ile ölüm, revaskülarizasyon
5.2%
3.6%
0
1
2
3
4
5
6
Placebo Fenofibrate
Perc
enta
ge o
f patients
Retinopati nedeniyle laser tedavisi gereksinimi
“Fenofibrat grubundaki bu etki
glisemik kontrol, kan basıncında
görülen minör azalma ve
beraberinde kullanılan diğer
ilaçlardan bağımsız idi”
P=0.0003
%-30
Mikrovasküler hastalık;Retinopati
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
%5.2
%3.6
Has
tala
rın
yü
zde
si
Plasebo Fenofibrat
Mikroalbuminuri progresyonu
Azalma Değişmedi İlerleme
Plasebo (n=4900)
400 (%8.2)
3654 (%74.6)
539 (%11.0)
Fenofibrat (n=4895)
462 (%9.4)
3583 (%73.2)
466 (%9.5)
Mann-Whitney test:P=0.002 Albuminuria status categories: Normal: <3.5 mg/mmol; microalbuminuria:3.5-<35 mg/mmol; macroalbuminuria: > 35 mg/mol
“Fenofibrat grubundaki bu etki glisemik kontrol, kan basıncında görülen minör azalma ve beraberinde kullanılan diğer ilaçlardan bağımsız idi
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Diğer tersiyer sonuçlar
300
0
Hospitalizasyon s
ayıs
ı
200
100
Plasebo Fenofibrat
Anjina nedeniyle hospitalizasyon
RR = 0.82 (95% CI = 0.69-1.00)
p=0.04
100
0
Am
puta
syon s
ayıs
ı
50
Plasebo Fenofibrat
Amputasyonlar
RR = 0.69 (95% CI = 0.48-0.99)
p=0.04
252
75
25
%5.1 209
%4.3
74
%1.5 51
%1.0
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
%-18
%-31
Field; çalışmanın negatif yönleri
• Çalışma grubu baştan itibaren göreceli olarak düşük risk içermektedir,
• Plasebo grubunda yüksek oranda statin kullanımı önemlidir,
• Homosistein düzeyi artışı önceden KVH olanlarda risk
azalmasının yeterli olmamasına neden olabilir, • Plasebo grubunda olay oranları beklenenden çok düşüktür, bu
durum pozitif sonuçların yorumunu güçleştirir,
• Populasyonda KKH ilişkili ölüm için evet,
• Önceden belirlenmiş subgrup analiz sonuçlarına göre hayır,
-Önceden KV olay geçirmeyen hasta alt grubunda %19 RRR ,(anlamlı)
- < 65 yaş hastalarda %20’lik RRR ,
-Düşük HDL(1.03 mol) ve düşük LDL(<3.0) olanlarda anlamlı yarar sağladı,
-Mikrovasküler komplikasyonlarda anlamlı gerileme görüldü,
• Fenofibrat iyi tolere edildi,ciddi yan etki < %1 idi,
FIELD negatif bir çalışma mı?
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
The lipid arm of the ACCORD trial was
relatively disappointing for combination
therapy (as was FIELD in 2005)– WHY?
April 29, 2010 N Engl J Med
Conclusion: “The combination of fenofibrate and simvatatin did not reduce the
rate of fatal cardiovascular events, non-fatal MI or non-fatal stroke, as
compared with simvatatin alone.”
KV olay riski yüksek 5518 hastaya randomizasyon sırasında Simvastatin başlandı,
Tedavi grubunda, 1.ayda fenofibrat eklendi(n:2765) Plasebo grup(n: 2753)
Takip süresi: 4.7 yıl,
The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;10.1056/NEJMoa1001282
Önceden Belirlenmiş Primer ve Sekonder Sonlanımlar
Gruplar arasında primer ve sekonder sonlanım için anlamlı farklılık yok.
The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;10.1056/NEJMoa1001282
Önceden belirlenmiş subgruplarda primer sonlanımlar için risk oranları
Subgrup analizlerinde cinsiyet farklılığı anlamlı idi, erkekler Fenofibrat’tan daha çok yarar gördü, kadınlarda riski arttı,
Sonuç;
Önceden belirlenmiş subgrup analizlerinde diyabetik+ trig.>205
mg/dl + HDL-K < 35 mg/dl olan hastalarda KVH riskinde %31’lik
anlamlı azalma görüldü,
The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010.