RENAL OSTEODİSTROFİ
Prof Dr Dilek Gogas YavuzMarmara Üniversitesi Tıp FakültesiEndokrinoloji ve Metabolizma B.D.
Terminoloji
Renal osteodistrofi : kronik böbrek yetmezliğinde izlenen tüm kemik patolojilerini kapsar
Kronik Böbrek Yetmezliği- Mineral ve Kemik Metabolizması Bozuklukları (CKD-MBD):Klinik biyokimyasal ve radyolojik anomalilerin tümü
Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD).
Kronik Böbrek Yetmezliği- Mineral Ve Kemik Metabolizması Bozuklukları
Moe et al Kidney International June 2006
RENAL OSTEODİSTROFİNİN BİLEŞENLERİ
Kalsiyum, Fosfor,PTH , vitamin D
metabolizma
anomalileri
Kemik döngü,
mineralizasyon,volüm,
büyümekemik gücü anomalileri
Vasküler , yumuşak
doku anomaliler
i
KBY- Kemik ve Mineral Metabolizması Bozuklukları
TipLaboratuarAnomalileri Kemik hastalığı
Vasküler-yumuşak doku kalsifikasyonu
L + - -
LB + + -
LC + - +
LBC + + +
L = laboratuar anomalileri (Ca,P, PTH, ALP,Vit D)
B = kemik hastalığı ( kemik döngüsü,mineralizasyon, hacim, lineer büyüme)
C = Vasküler-yumuşak doku kalsifikasyonu
Kidney International June 2006
Evre 1Evre 2
Hafif GFREvre 3
Orta GFR
Evre 4
Ciddi GFR
Evre5Böbre
k yetmezli
ği
diyaliz
transplant
130 90 60 30 15 0
Glomerül filtrasyon hızı (ml/dk)
Böbrek Yetmezliğinin Evreleri
Diyaliz hastalarında mortalite riski
17.5% Mineral metabolizma anomalileri (P> 5.0 mg/dl, Ca> 10mg/dl,iPTH > 600 pg/ml)
11.3% Anemi (Hgb < 11 g/dl)
5.1% Yetersiz diyaliz Block et al JASN 2004
KBY - Anormal Mineral Metabolizması Prevalansı
Levin et al. Kidney İnt, 2007,31-30
KBY: Serum kalsiyum ve PTH düzeyleri mortalite ile ilişkilidir
KBY: kronik böbrek yetmezliği
Renal kemik hastalığının tipleri Yüksek döngülü (osteitis fibrosa)
Sekonder Hiperparatiroidi Düşük döngülü
Adinamik kemik hastalığı - Osteomalazi Karışık osteodistrofi Amiloid kemik hastalığı Osteoporoz
Post-menopausal Post-transplant
Son Dönem Böbrek Yetmezliğinde Kemik Hastalığı Sıklıkları
Renal Osteodistrofi : Yıllar İçindeki İzlemi
Karışık lezyon
Osteotitis fibroza
AdinamikKemikhastalığı
Osteomalazi
Yüksek döngülü kemik hastalığı PTH yüksekliğine bağlı
Döngü artışı (osteoklast ve osteoblast sayısında artış ve uygunsuz mineralizasyon)
Kemik ağrıları ve kırık
Günümüzde tedavi ile şiddetli semptomlar izlenmiyor
Yüksek döngülü kemik hastalığı: patogenez
HiperparatiroidiRenalkitle
Fosfat retansiyonu
Kalsitriol
PRenal kitle FGF 23
Paratiroid anormal fonksiyonu
HipokalsemiKalsitriolKalsitriol resistansıP hiperplazisi
Kemik direnciPPTH duyarsızlığı kalsitriol üremik toksinler PTH inhibitörleri
hipokalsemi
PKalsitriolKalsitirol direnciİskelet dienci
Adinamik kemik hastalığı
Düşük osteoblastik aktivite ve kemik yapım hızı
Görülme sıklığı: Hemodiyaliz : %40 periton diyaliz i: %50
Osteomalazi bulunabilir
Aliminyum içeren fosfat bağlayıcıları ve vitamin D analoglarının kullanımı risk faktörüdür
Relatif hipoparatiroidi
Azalmış kemikYapım hızı
iyi P kontrolü
diyabet
İleri yaş
AL+Fe
Vitamin D Tx
VDR polimorfizmi
CAPD
PTH fragmanları
malnutrisyon
Osteoprotegerin
Üremik toksinler
Yaş
sitokinler
PTH-R
Kalsiyum alımı
AL+Fe
Vitamin D Tx
Kalsiyum içeren P bağlayıcılar
Diyalizat kalsiyumu
sCa
Adinamik kemik hastalığı ile ilişkili faktörler
Renal Osteodistrofi-PTH düzeyleri
kalsiyum, Vitamin D
PTH Yüksek döngü
Düşük döngü
Normal kemik oluşumu
Adinamik
Osteomalazi
hafif Osteitisfibrosa
Karışık lezyonlar
<150 pg/mL 150-300 pg/mL >300-400 pg/mL
Sherrard DJ, et al. Kidney Int. 1993;43:436-442.Wang M, et al. Am J Kidney Dis. 1995;26:836-844.
Renal Osteodistrofi : Klinik Semptom ve Bulgular
• Asemptomatik
• Ağrı
• Proksimal Kas Güçsüzlüğü
• Eklemlerde Sertlik
• Spontan Tendon Ruptürü
• Eklem Dispozisyonları
• Kırık
1.1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
Kır
ıksız
yaşam
PTH (pg/dL)501+196-50066-195<65
0 20 40 60 80 100 120 140
Zaman(ay)
Son dönem böbrek yetmezliğinde kalça kırığı riski X 17 artmıştır
İskelet dışı kalsifikasyonlar
• Vasküler kalsifikasyonlar
• Cilt kalsifikasyonları
• Kalsemik üremik arteriopati (kalsifilaksis)
Vasküler kalsifikasyon : Aktif, düzenlenebilen, iskelet mineralizasyonuna benzer bir süreçtir.
Hiperfosfatemi Aşırı KalsiyumArtmış Ca x P
Matrix birikimi
ÜremiVaskuler düz kas
hücresi
Osteoblast benzeri hücre
•Cbfa-1•BMP-2
•Fetuin-A•Matrix Gla Protein
Damar kalsifikasyonu
Vasküler kalsifikasyonların patogenezi
Anormal kemik yapılanmasıKemik tmponama kapasitesi nde azalma Ca x P
Vasküler kalsifikasyon mortalite ile ilişkilidir
Kalsifikasyon skoru : 0
Kalsifikasyon skoru : 1
Kalsifikasyon skoru : 2
Kalsifikasyon skoru : 3
Kalsifikasyon skoru: 4
Yaş
am o
lası
lığ
ı
Süre (ay)0 20 40 60 80
Blacher J et al. Hypertension. 2001;38:938.
1.00
0.75
0.00
0.25
0.50
(x2 = 42.66, P < 0.0001)
Kalsiflaksis –Kalsemik Üremik Arteriopati
Son dönem böbrek yetmezliğinde görülür (Diyaliz)
Diyaliz vakalarının % 1-4 ünde izlenir
Kalsiyum birikimi : Cilt , yumuşak doku, subkutan doku,arter,kapiller,venül
İyileşmeyen ülser, gangren
Metastatik kalsifikasyonlar
59 y kadın ,15 yıldır diyaliz
Tüm vucut kemik görüntülemesi: Kalsiyum tutulumu (siyah alanlar) Miyokard göğüsler Alt ekstremite yumuşak
dokular Bilek, kollar yumuşak
dokuKok M et al. Clin Nucl Med. 2003;28:144-145.
Renal Osteodistrofi Ayırıcı tanı: kemik Bx
Altın standart : Kemik biyopsisi undekalsifiye kemik dokusunun histokimyasal değerlendirmesi
Evre 5 KBY de Kemik biyopsi endikasyonları
• Minimal travma –spontan kırık• iPTH 100-500 pg/ml-
açıklanamayan hiperkalsemi• Şiddetli kemik ağrısı• Açıklanamayan ALP yüksekliği• Şüpheli Aluminyum hastalığı
Yüksek döngü Düşük döngü
Normal döngü
• Yüksek döngülü kemik hastalığı : PTH x6 Kemik spesifik alkalen fosfataz • Adinamik kemik hastalığı : PTH < 150 pg/ml
• Osteoporoz ve osteomalazi: diğer hastalıklar ekarte edildikten sonra
Kemik dansitometresi : kemik dansitesi- kırık ilişkisi yoktur
Renal Osteodistrofi Ayırıcı tanı: biyokimya
Sekonder hiperparatiroidide periostal resorpsiyon ve arterial kalsifikasyon
Paratiroidektomi öncesiParatiroidektomi sonrası
Periartiküler kalsifikasyon Vasküler kalsifikasyon
Renal osteodistrofi Tedavi hedefleri
Kısa dönem
Uzun dönem
• PTH hedef değerler içinde tutmak
• Paratiroid gland hiperplazisini önlemek
• Serum fosfor düzeylerini normal sınırda tutmak
• Serum kalsiyum düzeylerini normal sınırda tutmak
• Kemik fonksiyonlarını normal tutmak
• Renal osteodistrofi riskini azaltmak
• Kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak
Cunningham J. Kidney Int. 1999;56(suppl 73):S59-S64.Goodman WG. Kidney Int. 2001;59:1187-1201.
KBY evre 3
KBY Evre 4
KBY evre 5
(diyaliz)
P(mg/dL)
2.7 - 4.6 2.7 - 4.6 3.5 - 5.5
Ca(mg/dL)
“Normal” “Normal”
8.4 - 9.5 Hiperkalsemi
>10.2
Intakt PTH
(pg/mL)35 - 70 70 - 110 150 - 300
KBY de kemik metabolizması tedavi hedef değerleri
KBY-sekonder hiperparatiroidi ve hiperfosfatemi tedavisi
Diyette fosfor kısıtlaması
Kalsiyum ve kalsiyum
bağlayıcılar
kalsitriol/ vitamin D analogları
Kalsimimetikler
paratiroidektomi
Kalsiyum içeren Kalsiyum karbonat ,kalsiyum asetat
Aliminyum içeren –aluminyum hidroksit sistemik emilim, nörolojik,kemik,hematolojik toksisite
Sevelamer ( kalsiyum alımı ile birlikte)
Lanthanum karbonat
Fosfat bağlayıcılar
• Calcitriol• Alfacalcidol• Paricalcitol• Doxercalcife
rol• Falecalcitriol• 22-
oxacalcitriol
Hedef: Sekonder hiperparatiroidiyi önlemek ,PTH düzeyini kontrol etmek
KBY de Aktif D vitamini ve analog kullanımının tek endikasyonu sekonder hiperparatiroidi tedavisidir
Kalsitriol & Vitamin D Analogları
Klasik PTH supresyonu
Direk metabolik etki
RASsupresyonu
Miyokard etkleri
Vasküler düz kas etkileri
KB
İmmün modülasyon
Sağkalım
kazancı
KBY progresy
onu
Vitamin D
Hemodiyaliz vakalarında Vitamin D düzeyleri ve mortalite
10
8
6
4
2
0
Tü
m
ned
en
lere
rbağ
lı m
ort
alite
–od
ds r
ati
o
25-hidroksi vitamin D (ng/mL)
<10 10-30 >30
10
8
6
4
2
0
KV
S m
ort
alite
od
ds r
ati
o
<10 10-30 >30
10
8
6
4
2
0<5 6-13 >13
10
8
6
4
2
0<5 6-13 >13
*
**
R
R
R
*
*
* * * *
Aktif vitamin D tedavisi tedavisiz
25-hidroksi vitamin D (ng/mL)
Tü
m
ned
en
lere
rbağ
lı m
ort
alite
–od
ds r
ati
o
1,25-dihidroksi vitamin D (pg/mL) 1,25-dihidroksi vitamin D (pg/mL)
Tü
m
ned
en
lere
rbağ
lı m
ort
alite
–od
ds r
ati
o
KV
S m
ort
alite
od
ds r
ati
o
J Am Soc Nephrol 18: 875–885, 2007
Serum 25 OHD < 20 ng/ml ise• yükleme dozu : 50 000 IU /hafta – 8 hafta
• İdame dozu : 1500-2000 IU/gün
Tedavinin 3. ayında D vit ve kalsiyum düzeyi ölçülmeli 25 OH D düzeyi <30 ng/ml ise:malabsorbiyon ,ted avi uyumsuzluğu
araştırılmalı dır
Serum 25 OHD: 20-30 ng/ml ise• Yükleme yapılmadan idama doz ile başlanabilir
D vitamini eksiklik riski olanlarda idame devamlı olmaldır
KBY de D vitamini eksikliği
25 OHD düzeyleri 30 ng/ml üzerinde olacak şekilde replase edilmelidir
Am J Nephrol 24: 503–510,2004TEMD Metebolik Kemik Hastalıkları Tanı Ve Tedavi Kılavuzu 2012
KBY evre 3
KBY evre 4
KBY evre 5
• Beslenmede P Kısıtlaması• Kalsiyum • P bağlayıcılar
• Aktif Vit D/Vit D analogları
• Kalsimimetik• Kalsiyum alımı kısıtlma• paratirodektomi
iPTH 35-75 pg/mlCa: normalP :normal
iPTH: 70-110 pg/mlCa: normalP :normal
iPTH :150-300 pg/mlCa: normalP :3.5-5.5 mg/dl
KBY Evrelerine GöreRenal Osteodistrofi
Tedavi Seçimi
Tedavide dikkat edilmesi gereken durumlar D vitamini kulllanılmamalıdır:
iPTH <150 pg/mL Serum kalsiyum >10.2 mg/dL Serum fosfor >6.0 mg/dL
Kalsiyum içeren P bağlayıcılar kullanılmamalıdır: Serum kalsiyum >10.2 mg/dL iPTH <150 pg/mL
Elemental kalsiyum alımı < 1,500 mg olmalıdır
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.
KBY- osteoporoz tedavisi
Kırıklar KBY evre 1-3 sıktır Bu evrelerde KMD dayalı olarak osteoporoz tanısı konulabilirPTH yüksekliği ,intermittan hiperfosfateminin kemik gücünde kırık oluşturabilecek seviyede olmadığı gözlemsel çalışmalar ile gösterilmiştir
KBY evre 4-5 KMD ölçümleri veya kırık varlığı ile osteoporoz tanısı konulmaz.
Kemik biyopsisi gereklidir
KBY- osteoporoz tedavisi
KBY evre 1-3 Bu evrelerde farmakolojik tedavi böbrek fonksiyonları normal olanlar ile benzerdir
Kr < 2 mg/dl
Kr klirensi >30 ml/dk Bisfofonatların etkinliği gösterilmiştir
GFR< 15 ml/dk alendronat ve riserdonatın kırk riskini azalttığı gösterilmiştirGFR < 50 ml/dk , tersiyer hiperparatirodi, D vit eksikliği ve premenapozal kadınlarda kullanılması önerilmez
Teriparatide : GFR >30 ml/dk kullanılabilirHiperkalsemi ve PTH yüksekliğinde kontrendikedirDenosumab: GFR <15 ml/dk 3 yıl kullanım etkinliği gösterilmiştir
Özet KBY renal osteodistrofi varlığı mortalite nedenidir.
D vitamini eksiklği sıktır ve seru 25OHD seviyesi 30 ng/dl
olacak şekilde tedavi edilmelidir.
KMD ölçümü KBY evre 1-3 te osteoporoz tanısı için
kulanılabilir.
Evre 4-5 KBY de kemik hastalığının tanısında kemik
biyopsisi gereklidir
D vitamini analogları adinamik kemik hastalığında
kullanılmamalıdır.
Bisfosfonatlar KBY evr 1-3 te kullanılabilir
Dilek Gogas
Teşekkür ederim