RENAL OSTEODİSTROFİ

Prof Dr Dilek Gogas YavuzMarmara Üniversitesi Tıp FakültesiEndokrinoloji ve Metabolizma B.D.

Terminoloji

Renal osteodistrofi : kronik böbrek yetmezliğinde izlenen tüm kemik patolojilerini kapsar

Kronik Böbrek Yetmezliği- Mineral ve Kemik Metabolizması Bozuklukları (CKD-MBD):Klinik biyokimyasal ve radyolojik anomalilerin tümü

Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD).

Kronik Böbrek Yetmezliği- Mineral Ve Kemik Metabolizması Bozuklukları

Moe et al Kidney International June 2006

RENAL OSTEODİSTROFİNİN BİLEŞENLERİ

Kalsiyum, Fosfor,PTH , vitamin D

metabolizma

anomalileri

Kemik döngü,

mineralizasyon,volüm,

büyümekemik gücü anomalileri

Vasküler , yumuşak

doku anomaliler

i

KBY- Kemik ve Mineral Metabolizması Bozuklukları

TipLaboratuarAnomalileri Kemik hastalığı

Vasküler-yumuşak doku kalsifikasyonu

L + - -

LB + + -

LC + - +

LBC + + +

L = laboratuar anomalileri (Ca,P, PTH, ALP,Vit D)

B = kemik hastalığı ( kemik döngüsü,mineralizasyon, hacim, lineer büyüme)

C = Vasküler-yumuşak doku kalsifikasyonu

Kidney International June 2006

Evre 1Evre 2

Hafif GFREvre 3

Orta GFR

Evre 4

Ciddi GFR

Evre5Böbre

k yetmezli

ği

diyaliz

transplant

130 90 60 30 15 0

Glomerül filtrasyon hızı (ml/dk)

Böbrek Yetmezliğinin Evreleri

Diyaliz hastalarında mortalite riski

17.5% Mineral metabolizma anomalileri (P> 5.0 mg/dl, Ca> 10mg/dl,iPTH > 600 pg/ml)

11.3% Anemi (Hgb < 11 g/dl)

5.1% Yetersiz diyaliz Block et al JASN 2004

KBY - Anormal Mineral Metabolizması Prevalansı

Levin et al. Kidney İnt, 2007,31-30

KBY: Serum kalsiyum ve PTH düzeyleri mortalite ile ilişkilidir

KBY: kronik böbrek yetmezliği

Renal kemik hastalığının tipleri Yüksek döngülü (osteitis fibrosa)

Sekonder Hiperparatiroidi Düşük döngülü

Adinamik kemik hastalığı - Osteomalazi Karışık osteodistrofi Amiloid kemik hastalığı Osteoporoz

Post-menopausal Post-transplant

Son Dönem Böbrek Yetmezliğinde Kemik Hastalığı Sıklıkları

Renal Osteodistrofi : Yıllar İçindeki İzlemi

Karışık lezyon

Osteotitis fibroza

AdinamikKemikhastalığı

Osteomalazi

Yüksek döngülü kemik hastalığı PTH yüksekliğine bağlı

Döngü artışı (osteoklast ve osteoblast sayısında artış ve uygunsuz mineralizasyon)

Kemik ağrıları ve kırık

Günümüzde tedavi ile şiddetli semptomlar izlenmiyor

Yüksek döngülü kemik hastalığı: patogenez

HiperparatiroidiRenalkitle

Fosfat retansiyonu

Kalsitriol

PRenal kitle FGF 23

Paratiroid anormal fonksiyonu

HipokalsemiKalsitriolKalsitriol resistansıP hiperplazisi

Kemik direnciPPTH duyarsızlığı kalsitriol üremik toksinler PTH inhibitörleri

hipokalsemi

PKalsitriolKalsitirol direnciİskelet dienci

Adinamik kemik hastalığı

Düşük osteoblastik aktivite ve kemik yapım hızı

Görülme sıklığı: Hemodiyaliz : %40 periton diyaliz i: %50

Osteomalazi bulunabilir

Aliminyum içeren fosfat bağlayıcıları ve vitamin D analoglarının kullanımı risk faktörüdür

Relatif hipoparatiroidi

Azalmış kemikYapım hızı

iyi P kontrolü

diyabet

İleri yaş

AL+Fe

Vitamin D Tx

VDR polimorfizmi

CAPD

PTH fragmanları

malnutrisyon

Osteoprotegerin

Üremik toksinler

Yaş

sitokinler

PTH-R

Kalsiyum alımı

AL+Fe

Vitamin D Tx

Kalsiyum içeren P bağlayıcılar

Diyalizat kalsiyumu

sCa

Adinamik kemik hastalığı ile ilişkili faktörler

Renal Osteodistrofi-PTH düzeyleri

kalsiyum, Vitamin D

PTH Yüksek döngü

Düşük döngü

Normal kemik oluşumu

Adinamik

Osteomalazi

hafif Osteitisfibrosa

Karışık lezyonlar

<150 pg/mL 150-300 pg/mL >300-400 pg/mL

Sherrard DJ, et al. Kidney Int. 1993;43:436-442.Wang M, et al. Am J Kidney Dis. 1995;26:836-844.

Renal Osteodistrofi : Klinik Semptom ve Bulgular

• Asemptomatik

• Ağrı

• Proksimal Kas Güçsüzlüğü

• Eklemlerde Sertlik

• Spontan Tendon Ruptürü

• Eklem Dispozisyonları

• Kırık

1.1

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

Kır

ıksız

yaşam

PTH (pg/dL)501+196-50066-195<65

0 20 40 60 80 100 120 140

Zaman(ay)

Son dönem böbrek yetmezliğinde kalça kırığı riski X 17 artmıştır

İskelet dışı kalsifikasyonlar

• Vasküler kalsifikasyonlar

• Cilt kalsifikasyonları

• Kalsemik üremik arteriopati (kalsifilaksis)

Vasküler kalsifikasyon : Aktif, düzenlenebilen, iskelet mineralizasyonuna benzer bir süreçtir.

Hiperfosfatemi Aşırı KalsiyumArtmış Ca x P

Matrix birikimi

ÜremiVaskuler düz kas

hücresi

Osteoblast benzeri hücre

•Cbfa-1•BMP-2

•Fetuin-A•Matrix Gla Protein

Damar kalsifikasyonu

Vasküler kalsifikasyonların patogenezi

Anormal kemik yapılanmasıKemik tmponama kapasitesi nde azalma Ca x P

Vasküler kalsifikasyon mortalite ile ilişkilidir

Kalsifikasyon skoru : 0

Kalsifikasyon skoru : 1

Kalsifikasyon skoru : 2

Kalsifikasyon skoru : 3

Kalsifikasyon skoru: 4

Yaş

am o

lası

lığ

ı

Süre (ay)0 20 40 60 80

Blacher J et al. Hypertension. 2001;38:938.

1.00

0.75

0.00

0.25

0.50

(x2 = 42.66, P < 0.0001)

Kalsiflaksis –Kalsemik Üremik Arteriopati

Son dönem böbrek yetmezliğinde görülür (Diyaliz)

Diyaliz vakalarının % 1-4 ünde izlenir

Kalsiyum birikimi : Cilt , yumuşak doku, subkutan doku,arter,kapiller,venül

İyileşmeyen ülser, gangren

Metastatik kalsifikasyonlar

59 y kadın ,15 yıldır diyaliz

Tüm vucut kemik görüntülemesi: Kalsiyum tutulumu (siyah alanlar) Miyokard göğüsler Alt ekstremite yumuşak

dokular Bilek, kollar yumuşak

dokuKok M et al. Clin Nucl Med. 2003;28:144-145.

Renal Osteodistrofi Ayırıcı tanı: kemik Bx

Altın standart : Kemik biyopsisi undekalsifiye kemik dokusunun histokimyasal değerlendirmesi

Evre 5 KBY de Kemik biyopsi endikasyonları

• Minimal travma –spontan kırık• iPTH 100-500 pg/ml-

açıklanamayan hiperkalsemi• Şiddetli kemik ağrısı• Açıklanamayan ALP yüksekliği• Şüpheli Aluminyum hastalığı

Yüksek döngü Düşük döngü

Normal döngü

• Yüksek döngülü kemik hastalığı : PTH x6 Kemik spesifik alkalen fosfataz • Adinamik kemik hastalığı : PTH < 150 pg/ml

• Osteoporoz ve osteomalazi: diğer hastalıklar ekarte edildikten sonra

Kemik dansitometresi : kemik dansitesi- kırık ilişkisi yoktur

Renal Osteodistrofi Ayırıcı tanı: biyokimya

Sekonder hiperparatiroidide periostal resorpsiyon ve arterial kalsifikasyon

Paratiroidektomi öncesiParatiroidektomi sonrası

Periartiküler kalsifikasyon Vasküler kalsifikasyon

Renal osteodistrofi Tedavi hedefleri

Kısa dönem

Uzun dönem

• PTH hedef değerler içinde tutmak

• Paratiroid gland hiperplazisini önlemek

• Serum fosfor düzeylerini normal sınırda tutmak

• Serum kalsiyum düzeylerini normal sınırda tutmak

• Kemik fonksiyonlarını normal tutmak

• Renal osteodistrofi riskini azaltmak

• Kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak

Cunningham J. Kidney Int. 1999;56(suppl 73):S59-S64.Goodman WG. Kidney Int. 2001;59:1187-1201.

KBY evre 3

KBY Evre 4

KBY evre 5

(diyaliz)

P(mg/dL)

2.7 - 4.6 2.7 - 4.6 3.5 - 5.5

Ca(mg/dL)

“Normal” “Normal”

8.4 - 9.5 Hiperkalsemi

>10.2

Intakt PTH

(pg/mL)35 - 70 70 - 110 150 - 300

KBY de kemik metabolizması tedavi hedef değerleri

KBY-sekonder hiperparatiroidi ve hiperfosfatemi tedavisi

Diyette fosfor kısıtlaması

Kalsiyum ve kalsiyum

bağlayıcılar

kalsitriol/ vitamin D analogları

Kalsimimetikler

paratiroidektomi

Kalsiyum içeren Kalsiyum karbonat ,kalsiyum asetat

Aliminyum içeren –aluminyum hidroksit sistemik emilim, nörolojik,kemik,hematolojik toksisite

Sevelamer ( kalsiyum alımı ile birlikte)

Lanthanum karbonat

Fosfat bağlayıcılar

• Calcitriol• Alfacalcidol• Paricalcitol• Doxercalcife

rol• Falecalcitriol• 22-

oxacalcitriol

Hedef: Sekonder hiperparatiroidiyi önlemek ,PTH düzeyini kontrol etmek

KBY de Aktif D vitamini ve analog kullanımının tek endikasyonu sekonder hiperparatiroidi tedavisidir

Kalsitriol & Vitamin D Analogları

Klasik PTH supresyonu

Direk metabolik etki

RASsupresyonu

Miyokard etkleri

Vasküler düz kas etkileri

KB

İmmün modülasyon

Sağkalım

kazancı

KBY progresy

onu

Vitamin D

Hemodiyaliz vakalarında Vitamin D düzeyleri ve mortalite

10

8

6

4

2

0

Tü

m

ned

en

lere

rbağ

lı m

ort

alite

–od

ds r

ati

o

25-hidroksi vitamin D (ng/mL)

<10 10-30 >30

10

8

6

4

2

0

KV

S m

ort

alite

od

ds r

ati

o

<10 10-30 >30

10

8

6

4

2

0<5 6-13 >13

10

8

6

4

2

0<5 6-13 >13

*

**

R

R

R

*

*

* * * *

Aktif vitamin D tedavisi tedavisiz

25-hidroksi vitamin D (ng/mL)

Tü

m

ned

en

lere

rbağ

lı m

ort

alite

–od

ds r

ati

o

1,25-dihidroksi vitamin D (pg/mL) 1,25-dihidroksi vitamin D (pg/mL)

Tü

m

ned

en

lere

rbağ

lı m

ort

alite

–od

ds r

ati

o

KV

S m

ort

alite

od

ds r

ati

o

J Am Soc Nephrol 18: 875–885, 2007

Serum 25 OHD < 20 ng/ml ise• yükleme dozu : 50 000 IU /hafta – 8 hafta

• İdame dozu : 1500-2000 IU/gün

Tedavinin 3. ayında D vit ve kalsiyum düzeyi ölçülmeli 25 OH D düzeyi <30 ng/ml ise:malabsorbiyon ,ted avi uyumsuzluğu

araştırılmalı dır

Serum 25 OHD: 20-30 ng/ml ise• Yükleme yapılmadan idama doz ile başlanabilir

D vitamini eksiklik riski olanlarda idame devamlı olmaldır

KBY de D vitamini eksikliği

25 OHD düzeyleri 30 ng/ml üzerinde olacak şekilde replase edilmelidir

Am J Nephrol 24: 503–510,2004TEMD Metebolik Kemik Hastalıkları Tanı Ve Tedavi Kılavuzu 2012

KBY evre 3

KBY evre 4

KBY evre 5

• Beslenmede P Kısıtlaması• Kalsiyum • P bağlayıcılar

• Aktif Vit D/Vit D analogları

• Kalsimimetik• Kalsiyum alımı kısıtlma• paratirodektomi

iPTH 35-75 pg/mlCa: normalP :normal

iPTH: 70-110 pg/mlCa: normalP :normal

iPTH :150-300 pg/mlCa: normalP :3.5-5.5 mg/dl

KBY Evrelerine GöreRenal Osteodistrofi

Tedavi Seçimi

Tedavide dikkat edilmesi gereken durumlar D vitamini kulllanılmamalıdır:

iPTH <150 pg/mL Serum kalsiyum >10.2 mg/dL Serum fosfor >6.0 mg/dL

Kalsiyum içeren P bağlayıcılar kullanılmamalıdır: Serum kalsiyum >10.2 mg/dL iPTH <150 pg/mL

Elemental kalsiyum alımı < 1,500 mg olmalıdır

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.

KBY- osteoporoz tedavisi

Kırıklar KBY evre 1-3 sıktır Bu evrelerde KMD dayalı olarak osteoporoz tanısı konulabilirPTH yüksekliği ,intermittan hiperfosfateminin kemik gücünde kırık oluşturabilecek seviyede olmadığı gözlemsel çalışmalar ile gösterilmiştir

KBY evre 4-5 KMD ölçümleri veya kırık varlığı ile osteoporoz tanısı konulmaz.

Kemik biyopsisi gereklidir

KBY- osteoporoz tedavisi

KBY evre 1-3 Bu evrelerde farmakolojik tedavi böbrek fonksiyonları normal olanlar ile benzerdir

Kr < 2 mg/dl

Kr klirensi >30 ml/dk Bisfofonatların etkinliği gösterilmiştir

GFR< 15 ml/dk alendronat ve riserdonatın kırk riskini azalttığı gösterilmiştirGFR < 50 ml/dk , tersiyer hiperparatirodi, D vit eksikliği ve premenapozal kadınlarda kullanılması önerilmez

Teriparatide : GFR >30 ml/dk kullanılabilirHiperkalsemi ve PTH yüksekliğinde kontrendikedirDenosumab: GFR <15 ml/dk 3 yıl kullanım etkinliği gösterilmiştir

Özet KBY renal osteodistrofi varlığı mortalite nedenidir.

D vitamini eksiklği sıktır ve seru 25OHD seviyesi 30 ng/dl

olacak şekilde tedavi edilmelidir.

KMD ölçümü KBY evre 1-3 te osteoporoz tanısı için

kulanılabilir.

Evre 4-5 KBY de kemik hastalığının tanısında kemik

biyopsisi gereklidir

D vitamini analogları adinamik kemik hastalığında

kullanılmamalıdır.

Bisfosfonatlar KBY evr 1-3 te kullanılabilir

Dilek Gogas

Teşekkür ederim