CẬP NHẬT SỬ DỤNG PPI TRONG THỰC HÀNH Y HỌC GIA ĐÌNH
TS.BS CK2. Trần Thị Khánh TườngĐHYK Phạm Ngọc Thạch
NỘI DUNGNỘI DUNG
1. Nhắc lại • Cơ chế tiết acid • Cơ chế hoạt động của PPI• Dược lực học của PPI• Chuyển hóa PPI
2. Vai trò của PPI trong điều trị3. Tương tác thuốc4. Tính an toàn và vấn đề ngưng sử dụng PPI
NHẮC LẠI
TẾ BÀO THÀNH
Tb thành và bơm proton không hoạt động trước ăn và trong bữa ăn
CƠ CHẾ TIẾT ACID (tt)
PPI
CƠ CHẾ TIẾT ACID (tt)
Proton hóa trong môi trường acid
Chuyển thành sulphenamide
Phản ứng với SH của gốc cysteines của H+,K+ - ATPase
Ức chế H+,K+ - ATPase
Ức chế
PPI
( Protonation )
Sulphenamide
K+
H+,K+ - ATPase (Proton Pump)
Tiểu quản bài tiết
H+
Ức chế tiết acid mạnh nhất*
PPIs là tiền chất (pro-drug)
hoạt hóa trong môi trường
acid ức chế bơm proton
Hoạt hóa tùy thuộc:
pH ở tiểu quản bài tiết
pKa của PPI
CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA PPI
* Wolfe MM, Sachs G. Gastroenterology. 2002;118(2 Suppl 1):S9.
• PPI được hoạt hóa trong môi trường acid hoạt hoá kém khi dùng cùng lúc với các
thuốc kháng tiết khác (antacide, H2RAs, anticholinergic agents, misoprostol, hay somatostatin)
Không nên uống PPI cùng lúc với các thuốc kháng tiết khác
• PPIs: hiệu quả nhất khi uống trước ăn 30 đến 60 phút vào máu vài giờ sau ăn lúc tế bào thành được kích thích và bơm proton hoạt động
• Bơm proton được huy động nhiều nhất trong tế bào thành sau thời gian nhịn đói kéo dài nên uống PPI trước bữa ăn đầu tiên trong ngày.
• Nếu phải uống 2 lần/ ngày uống 30-60 phút trước ăn sáng và 30-60 phút trước ăn tối
PPI nên uống 30-60 phút trước ăn sáng để ức chế acid tối đa
CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA PPI (tt)
pKa: là pH mà PPI có 50% ở dạng hoạt hóaTốc độ hoạt hóa tùy thuộc vào pKa :
Rabe >Ome/ Esome = Lanso/dexlanzo > Panto *
* Shin JM, Cho YM, Sachs G. Chemistry of covalent inhibition of the gastric (H+, K+)-ATPase by proton pump inhibitors. J Am Chem Soc 2004; 126:7800.
DƯỢC LỰC HỌC
CHUYỂN HÓA THUỐC
CYP2C19*2
in exon 5
←119bp←93bp
←169bp←120bp
1M 2 3 4 5 6
CYP2C19*3
in exon 4
Homozygous extensive metabolizer = Extensive metabolizer (EM)
Heterozygous extensive metabolizer -= Intermediate metabolizer (IM)
Poor metabolizer (PM)
*1/*1
*1/*2
*1/*3
*2/*3
*2/*2
*3/*3
PCR-RFLP patterns for CYP2C19 genotyping. CYP2C19 genotyping pattern are determined by the combination of cleavage patterns for CYP2C19*2 and CYP2C19*3.
KIỂU GEN VÀ KIỂU HÌNH CYP2C19
PHÂN BỐ KIỂU HÌNH CỦA CYP2C19
n EM IM PM
Trung Quốc 121 26,4% 49,6% 24%
Nhật Bản 96 36,5% 45,8% 17,7%
Thái Lan 121 37,2% 47,1% 15,7%
Việt Nam 90 40% 40% 20%
Da trắng 1.356 72,6% 25,3% 2,1%
Yamada S. J Gastroenterol. 2001, 36: 669-672Hong-Guang Xie et al. Pharmacogenetics 1999; 9: 539-549
PPI có CH càng nhanh
clearance càng tăng nồng độ thuốc càng giảm nhanh
giảm hiệu quả kháng tiết *
PM: có tốc độ CH chậm hiệu quả mạnh
EM: có tốc độ CH nhanh hiệu quả kém có thể gây thất bại diệt trừ H. Pylori, loét/ GERD kháng trị
PPI nào có CH ít phụ thuộc vào CYP2C9 có : Hiệu quả ĐT ổn định, ít bị ảnh hưởng bởi kiểu hình CYP2C19 Ít tương tác thuốc
KIỂU HÌNH CYP2C19 VÀ HIỆU QUẢ ĐT CỦA PPI
* Krisztina Hagymási; Pharmacogenomics. 2011;12(6):873-888.
KIỂU HÌNH CYP2C19 ẢNH HƯỞNG LÊN pH DẠ DÀY
CHUYỂN HOÁ ESOMEPRAZOLE
Andersson T, et al. Aliment Pharmacol. Ther. 15(10), 1563–1569 (2001).Krisztina Hagymási; Pharmacogenomics. 2011;12(6):873-888.
VAI TRÒ CỦA PPITRONG ĐIỀU TRỊ
CÁC LOẠI PPI
Loại uốngThế hệ 1
Pantoprazole 40 mgLansoprazole 15, 30 mg/ Dexlansoprazole Omeprazole 20 mg
Thế hệ 2
Esomeprazole 20, 40 mg
Rabeprazole 10, 20 mg
Loại chíchOmeprazole 40mg (chỉ có một số nước)
Pantoprazole 40mg
Esomeprazole 40mg
CHỈ ĐỊNH DÙNG PPI
Điều trị loét và các biến chứngDự phòng tái XH trong XHTH ko do vỡ giãn TMTQĐiều trị và ngừa loét do NSAID Tiệt trừ H.PyloriĐiều trị GERD và các biến chứngĐiều trị HC Zollinger-EllisonKhó tiêu chức năng (đặc biệt HC đau TV)
Management of Patients With Ulcer Bleeding
20. After successful endoscopic hemostasis, intravenous PPI therapy with 80 mg bolus followed by 8 mg/h continuous infusion for 72 h should be given to patients who have an ulcer with active bleeding, a non-bleeding visible vessel, or an adherent clot (Strong recommendation). 21. Patients with ulcers that have flat pigmented spots or clean bases can receive standard PPI therapy (e.g., oral PPI once daily) (Strong recommendation).
© 2012 by the American College of Gastroenterology
Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications
Am J Gastroenterol 2009; 104:728 – 738
PPI VÀ DIỆT TRỪ H.Pylori
Tác động trực tiếp lên H.Pylori (ức chế sx urease)
Cải thiện hoạt tính KS
Cải thiện quá trình giao thuốc đến vị trí
Maastricht IV guideline (2012): PPI hiện diện trong tất cả các phác đồ diệt trừ Hpylori
LIỀU PPIs TRONG DIỆT TRỪ H pylori
Maastricht IV guideline (2012)
Maastricht IV guideline (2012)
TORONTO 2016 - KHÁNG CLA CAO
GERD
4. An 8-week course of PPIs is the therapy of choice for symptom relief and healing of erosive esophagitis (Strong recommendation, high level of evidence).
6. PPI therapy should be initiated at once a day dosing, before the first meal of the day. (Strong recommendation, moderate level of evidence). For patients with partial response to once daily therapy, tailored therapy with adjustment of dose timing and / or twice daily dosing should be considered in patients with night-time symptoms, variable schedules, and / or sleep disturbance. (Strong recommendation, low level of evidence).
Am J Gastroenterol 2013; 108:308–328
Management of Patients With GERD
10. H2RA therapy can be used as a maintenance option in patients without erosive disease if patients experience heartburn relief. (Conditional recommendation, moderate level of evidence). Bedtime H2RA therapy can be added to daytime PPI therapy in selected patients with objective evidence of night-time reflux if needed, but may be associated with the development of tachyphlaxis after several weeks of use. (Conditional recommendation, low level of evidence)
Maintenance PPI therapy should be administered for GERD patients who continue to have symptoms after PPI is discontinued, and in patients with complications including erosive esophagitis and Barrett’s esophagus. (Strong recommendation, moderate level of evidence). For patients who require long-term PPI therapy, it should be administered in the lowest effective dose, including on demand or intermittent therapy. (Conditional recommendation, low level of evidence)
Am J Gastroenterol 2013; 108:308–328
Management of Patients With GERD
KHÓ TIÊU CHỨC NĂNG
PPIs• Liệu pháp điều trị chính, hiệu quả hơn ở nhóm HC đau TV (EPS)
• Meta analysis: giảm triệu chứng với NNT=15, RRR 10,3% *
H2 receptor antagonists• Meta analysis: NNT=7, RRR 23% **, hầu hết NC thiết kế kém và xếp nhầm GERD vào khó tiêu chức năng.
Camilleri, M. Stanghellini, V. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013 Jun;10(6):320
Current management of uninvestigated dyspepsia
ROME IV- 2016
Bước 1
Bước 2
Bước 3
Stanghellini et al, Gastroenterology 2016; 150: 1380-1392
TƯƠNG TÁC THUỐC
PPI
Rabeprazole
Omeprazole
Lansoprazole
Pantoprazole
TƯƠNG TÁC QUA HỆ THỐNG CYP450
Diazepam
––
++
––
__
Warfarin
–
++
––
__
Phenytoin
––
++
––
__
Theophylline
––
––
++
__
* Không ức chế, có thể giảmKhông ức chế, có thể giảm
Humphries TJ, et al. Gastroenterology. 1996;110(Suppl):A138. Abstract.Humphries TJ, et al. Gut. 1996;39(Suppl 3):A47. Abstract.
Ishizaki T, et al. Clin Pharmacol Ther. 1995;58:155-164.Andersson T. Clin Pharmacokinet. 1996;31:9-28.
*
PPI VÀ CLOPIDOGREL
2-oxo-clopidogrel
Clopidogrel
ADP
P2Y
Clopidogrel và Aspirin giảm đáng kể nguy cơ stroke, MI, chết do ACS và/hoặc PCI, tăng nguy cơ XHTH (OR= 2.3, 95%CI =1.2-3.9)
Kết hợp PPI : giảm nguy cơ XHTH tương tác thuốc (cùng chuyển hóa qua CYP2C19) giảm chuyển hóa Clopidogrel
Omeprazole ảnh hưởng nhiều nhất
Rabeprazole, Pantoprazole ít ảnh hưởng hơn
Xem xét kháng tiểu cầu khác (ví dụ: Prasugrel, Ticagrelor) và / hoặc PPI khác (ví dụ: Pantoprazole, Rabeprazole) đối với BN có nguy cơ TM cao khi sử dụng đồng thời PPI.
Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2014) 10(2)
PPI VÀ THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU
Incidence of cardiovascular events and gastrointestinal bleeding in patients receiving clopidogrel with and without proton pump inhibitors: an updated meta-analysis
Results: We included 39 studies with a total of 214,851 patients, of whom 73,731 (34.3%) received the combination of clopidogrel and a PPI. In pooled analysis, all-cause mortality, myocardial infarction, stent thrombosis and cerebrovascular accidents were more common in patients receiving both drugs. However, among 23,552 patients from eight RCTs and propensity-matched studies, there were no significant differences in mortality or ischaemic events between groups. The use of PPIs in patients taking clopidogrel was associated with a significant reduction in the risk of gastrointestinal bleeding.
Conclusions: PPIs are a marker of increased cardiovascular risk in patients taking clopidogrel, rather than a direct cause of worse outcomes. The pharmacodynamic interaction between PPIs and clopidogrel most likely has no clinical significance. Furthermore, PPIs have the potential to decrease gastrointestinal bleeding in clopidogrel users
Cardoso RN, Benjo AM, DiNicolantonio JJ,et al. Open Heart 2015;2:e000248.
TƯƠNG TÁC LIÊN QUAN ĐẾN pH DẠ DÀY
TÍNH AN TOÀN VÀ VẤN ĐỀ NGƯNG SỬ DỤNG PPI
1. Laurent AL, et al. Clin Geriatr. 1999;7:27-33.2. Keane W, et al. J Clin Pharmacol. 1999;39:927-933.
3. Hoyumpa AM, et al. Clin Ther. 1999;21:691-701.
Effects
Healthy elderly1
Renal impairment2
Hepatic impairment3 (mild-to-moderate)
AUC doubled, Cmax60% *
Similar to controls
AUC and Cmax
20%
Population Dosing
No adjustment
No adjustment
No adjustment†
* No evidence of drug accumulation† No data available with severe hepatic dysfunction, caution is advised in such patients
PPIs Pharmacokinetics Special Populations
FDA Classification of PPI for Pregnancy
PPI FDA class CommentsOmeprazole C Embryotoxic and fetotoxic in animals. Case reports in human
suggest similar concerns. Acceptable for use for aspiration prophylaxis in labour
Lansoprazole B No fetal teratogenicity or harm. Limited human pregnancy date Use is acceptable for aspiration prophylaxis during pregnancy
Rabeprazole B No fetal teratogenicity or harm. Limited human pregnancy date Use is acceptable for aspiration prophylaxis during pregnancy
Pantoprazole B No fetal teratogenicity or harm. Limited human pregnancy date Use is acceptable for aspiration prophylaxis during pregnancy
Esomeprazole B No fetal teratogenicity or harm. Limited human pregnancy date Use is acceptable for aspiration prophylaxis during pregnancy
NGUY CƠ KHI SỬ DỤNG PPI KÉO DÀI
Giảm HCl Nhiễm trùng • Đường ruột : Clostridium difficile, SIBO
• Viêm phổi : CAP, HCAP, HAP
• SBP/ Xơ gan Giảm hấp thu: • Ca, UC hoạt động tạo cốt bào loãng xương, gãy xương
• Mg, B12, Fe
Tăng gastrin: gastric carcinoid tumors, u đại tràng
Viêm teo DD mạn tăng nguy cơ K DD
CÁC NGUY CƠ KHI SỬ DỤNG PPI KÉO DÀI
Gãy xương [1] FDA khuyến cáo… - Hông - Cột sống - Các vị trí
RR 1.30; (95% CI 1.19-1.43) RR 1.56; (95% CI 1.31-1.85) RR 1.16; (95% CI 1.02-1.32)
VPM tự phát/ XG [3] OR 2.77 (95% Cl 1.82–4.23)
Nhiễm Clostridium difficile [4]Tái nhiễm FDA khuyến cáo…
OR 1.7 (95% CI 1.5-2.9)OR 2.5 (95% CI 1.2-5.4)
Viêm phổi (CAP/HCAP) [2] OR 1.27 (95% CI 1.11-1.46) (H2RA: OR 1.22)
Viêm thận mô kẻ cấp [5] Hiếm
Thiếu Fe, vit B12, Mg Dữ liệu hạn chế
Viêm teo DD, K DD Dữ liệu hạn chế
1.Yu EW, Bauer SR, Bain PA, Bauer DC. Am J Med 2011; 124:519.2. Eom CS, Jeon CY, Lim JW, et al. CMAJ 2011; 183:310.
3. rikudanathan G, Israel J, Cappa J, et al.. Int J Clin Pract 2011;65:674–678. 4.Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, et al. Am J Gastroenterol 2012; 107:1011
5. Sampathkumar K, Ramalingam R, Prabakar A, Abraham A. Indian J Nephrol. 2013 Jul;23(4):304-7..
Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis
Fourteen trials enrolling a total of 1,720 patients were included.
PPI were more effective than H2RA at reducing clinically important upper gastrointestinal bleeding (RR 0.36; 95% CI 0.19-0.68; p = 0.002; I = 0%) and overt upper gastrointestinal bleeding (RR 0.35; 95% CI 0.21-0.59; p < 0.0001; I = 15%).
There were no differences between PPI and H2RA in the risk of nosocomial pneumonia (RR1.06; 95% CI 0.73-1.52; p = 0.76; I = 0%), ICU mortality (RR 1.01; 95% CI 0.83-1.24; p = 0.91; I = 0%), or ICU length of stay (mean difference -0.54 days; 95% confidence interval -2.20 to 1.13; p = 0.53; I = 39%).
Alhazzani W, et al. Crit Care Med. 2013 Mar;41(3):693-705
Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia: replicated cohort studies with meta-analysis.
Of the 4 238 504 new users of NSAIDs, 2.3% also started a PPI. The cumulative 6-month incidence of HCAP was 0.17% among patients prescribed PPIs and 0.12% in unexposed patients. After adjustment, PPIs were not associated with an increased risk of HCAP (aOR=1.05; 95% CI 0.89 to 1.25). Histamine-2 receptor antagonists yielded similar results (aOR=0.95, 95% CI 0.75 to 1.21).CONCLUSIONS: Our study does not support the proposition of a pharmacological effect of gastric acid suppressors on the risk of HCAP.
Filion KB, Chateau D, Targownik LE, et al. Gut. 2014 Apr;63(4):552-8
Tăng tiết acid bùng phát có thể xảy ra sau khi ngưng sử dụngPPI kéo dài (> 6 tháng) sau 14 ngày
Bệnh nhân GERD hoặc khó tiêu giảm liều dần sau khi hết triệu chứng tối thiểu là ba tháng. BN điều trị loét tá tràng và dạ dày cấp 4-8 tuần không cần giảm liềuBệnh nhân điều trị H.Pylori không cần giảm liều PPIĐối với bệnh nhân dùng PPI liều trung bình đến cao (ví dụ omeprazole 40 mg/ngày hoặc 2 lần/ngày), giảm liều 50 % mỗi tuần liều thấp nhất liều thấp nhất trong một tuần ngưng thuốc.
NGƯNG SỬ DỤNG PPI
Inadomi JM, Jamal R, Murata GH, et al. Gastroenterology 2001; 121:1095.
KẾT LUẬN
PPI là một thuốc điều trị rất hiệu quả trong nhiều bệnh lý liên quan đến tiết acid dạ dày
Cần nắm vững các nguyên tắc sử dụng hợp lý để đạt hiệu quả điều trị tối ưu
Các PPI tương đối an toàn, các nguy cơ không nhiều và chỉ gặp khi điều trị kéo dài
Khi sử dụng PPI kéo dài cần giảm liều trước khi ngưng thuốc.
Recommended
