RISIKO EPILEPSI YANG KEMUDIAN DIDAPAT DI
ANTARA PASIEN DENGAN HIPERTENSI
ENSEFALOPATI: SEBUAH STUDI BERBASIS
POPULASI NASIONAL
Abstrak
Latar Belakang: Untuk menentukan apakah diagnosis hipertensi ensefalopati (HE) terkait dengan
peningkatan risiko epilepsi berikutnya dengan menggunakan sebuah penelitian retrospektif
berbasis populasi nasional.
Metode: Penelitian kami menampilkan kohort studi dan kohort perbandingan. Studi kohort terdiri
dari semua pasien yang baru didiagnosis HE antara tahun 1997 dan 2010, yang disusun dari data
klaim asuransi universal pasien dengan hipertensi yang diambil dari Nasional Penelitian
Asuransi Kesehatan. Perbandingan kohort terdiri pasien hipertensi yang tersisa tanpa
ensefalopati. Periode follow-up dihentikan mengikuti perkembangan epilepsi, kematian,
penarikan dari sistem Asuransi Kesehatan Nasional, atau akhir tahun 2010. Kami menentukan
insiden kumulatif dan hazard ratio (HR) terjadinya epilepsi.
Hasil: Insiden didapatnya epilepsi berikutnya adalah 2,25 kali lipat lebih tinggi pada pasien
dengan HE dibandingkan perbandingan (4,17 vs 1,85 per 1.000 orang-tahun), dengan HR yang
disesuaikan 2,06 (95% CI = 1,66-2,56) pada multivariabel Cox proportional-hazards regression
analysis. Insiden epilepsi lebih tinggi pada pria, pasien yang lebih muda dengan HE, dan orang-
orang dengan gangguan otak.
Kesimpulan: Kami menemukan bahwa, di Taiwan, pasien dengan HE berada pada peningkatan
risiko epilepsi berikutnya.Dokter harus menyadari keterkaitan HE terhadap timbulnya epilepsi
ketika menilai pasien dengan HE
1. Pendahuluan
Pada tahun 1928, Oppenheimer dkk pertama kali memperkenalkan istilah "ensefalopati
hipertensi" (HE) untuk menggambarkan beberapa episode akut fenomena otak yang berkorelasi
dengan hipertensi [1]. Hal ini sekarang dikenal sebagai sindrom otak organik akut yang ditandai
dengan gejala gangguan neurologis yang tidak spesifik seperti sakit kepala, gangguan visual,
perubahan status mental, dan kejang [2]. Istilah "reversibel posterior leukoencephalopathy
sindrom" juga telah digunakan karena kelainan yang paling umum yang terkait dengan sindrom
di computed tomography dan magnetic resonansi adalah edema yang melibatkan materi putih di
daerah parietooccipital [2-4]. Disarankan bahwa elevasi ekstrim tekanan darah sistemik
menyebabkan kerusakan kemampuan autoregulatory dari pembuluh darah otak, sehingga
menyebabkan sindrom neurologis terkait [4]. Meskipun HE biasanya reversibel, kegagalan
untuk segera mengobati kenaikan dramatis dalam tekanan darah dapat menyebabkan
konsekuensi yang fatal. Ini adalah sebuah sindrom yang gawat dan membutuhkan identifikasi
dan awal pengelolaan yang tepat. Insiden yang tepat dari HE tidak diketahui. Namun, krisis
hipertensi mewakili lebih dari seperempat dari semua keadaan darurat medis dan dapat
mengakibatkan cedera akhir-organ akut seperti infark serebral, infark miokard akut, gagal
jantung, gagal ginjal akut, dan HE [5].
Epilepsi umumnya bersamaan dengan episode akut HE, kemungkinan besar karena iritasi
yang disebabkan oleh transudat dalam interstitium. Namun, probabilitas dan frekuensi epilepsy
pada follow-up dari pasien dengan riwayat episode akut HE tetap tidak jelas. Pemahaman
masalah ini dapat memberikan informasi yang sangat bernilai mampu menindaklanjuti strategi
untuk pasien dengan HE.
Dalam penelitian ini, kami menyelidiki apakah diagnosis HE terkait dengan peningkatan
risiko terjadinya epilepsi berikutnya dengan menggunakan Taiwan National Health Insurance
Penelitian Database (NHIRD. Database tersedia untuk para peneliti di Taiwan dan telah banyak
digunakan dalam studi epidemiologi [6]. Cakupan luas dan besar dari basis data nasional ini
memungkinkan kita untuk menguji hubungan antara HE dan perkembangan selanjutnya untuk
terjadinya epilepsi.
2. Bahan-bahan dan metode-metode
2.1. Sumber data
Retrospektif studi menggunakan data yang diambil dari beberapa dokumen dari NHIRD,
yang dikelola oleh Asuransi Kesehatan Research Institute National Taiwan (NHRI) di
Departemen Kesehatan. Universal Asuransi Kesehatan Nasional (NHI) melakukan Program yang
dilaksanakan pada Maret 1995 di Taiwan dan tertutup sekitar 99% dari total 23,74 juta penduduk
pada tahun 2009. Penelitian ini menganalisis populasi nasional - database yang dirilis oleh
NHRI 1996-2010 untuk akademik dan penggunaan administrasi. NHI database termasuk
informasi tentang status demografi pasien dasar, lembaga medis, rincian pesanan inap rawat,
rawat jalan, pengeluaran untuk perawatan, dan jasa dokter. Untuk melindungi privasi pasien,
semua informasi dapat diambil hanya melalui identifikasi pasien sendiri. Penelitian ini disetujui
oleh Etika Review Board of China Medical University (CMU-REC-101-012).
2.2. Pasien
Kami mengidentifikasi pasien dengan diagnosis hipertensi (kode ICD-9-CM 401-405)
dari data klaim untuk pasien rawat inap dari 1997-2010. Pasien berusia 20 tahun dan lebih tua
dengan yang baru didiagnosis HE (kode ICD-9-CM 437,2) dipilih untuk studi kohort. Tanggal
diagnosis pasien rawat inap didefinisikan sebagai tanggal indeks. Perbandingan kohort dipilih
secara acak dari sisa pasien hipertensi tanpa riwayat HE. Untuk setiap pasien dalam kelompok
studi, 4 perbandingan dipilih secara acak , frekuensi cocok dengan jenis kelamin, usia (setiap
rentang 5 tahun), dan tahun tanggal indeks. Pasien dengan catatan epilepsi dan / atau stroke
(Kode ICD-9-CM 430-438) sebelum tanggal indeks dikeluarkan. Untuk mengecualikan kejang
yang memprovokasi keadaan akut, kami menetapkan jeda waktu 1 minggu untuk mengecualikan
mereka yang memiliki kejang di pertama minggu setelah diagnosis HE. Jadi, 5 pasien
dikeluarkan: 3 dalam kelompok studi dan 2 dalam kelompok perbandingan.
2.3. Pengukuran Hasil
Kedua kohort diikuti dari tanggal indeks sampai tanggal pasien menerima diagnosis
epilepsi (ICD-9-CM kode 345) atau sampai pasien dikeluarkan karena kurangnya tindak lanjut,
kematian, penarikan dari sistem NHI, atau akhir tahun 2010. Karena epilepsi adalah bersifat
mendadak dan kondisi kritis klinis, kami percaya bahwa dokter membuat diagnosis dengan hati-
hati. Kami menganggap bahwa salah satu coding dari 345 cukup untuk mendefinisikan epilepsi.
Komorbiditas dianggap dalam studi ini termasuk cedera kepala (kode ICD-9-CM 850-854,
959,01), meningitis (kode ICD-9-CM 0130, 0360,0470, 0471, 0478, 0479, 0490, 0491, 0530,
0721, 0942, 1142, 320, 321, 322, 00321, 05472, 09042, 09.181, 09.882, 10.081, 11.283, 11.501,
11.591), ensefalitis (ICD-9-CM Kode 0136, 0361, 0462, 0520, 0550, 0722, 1390, V050, 062,
063, 064, 323, 09041, 09481), multiple sclerosis kode (ICD-9-CM 340), dan alkoholisme (Kode
ICD-9-CM 303, 305.00, 305,01, 305,02, 305,03, V11.3).
2.4. Analisis statistik
Distribusi sosiodemografi dan prevalensi penyakit penyerta dibandingkan antara studi
dan perbandingan kohort dengan menggunakan χtest tersebut. Jenis kelamin, usia, dan
komorbiditas-spesifik insiden kejadian epilepsi diukur dan dibandingkan untuk kedua kelompok.
Regresi Poisson digunakan untuk memperkirakan rasio tingkat kejadian (IRR) dan 95% interval
kepercayaan antara kohort studi dan kelompok perbandingan. Multivariat Cox proportional-
hazards regression analysis digunakan untuk memperkirakan risiko epilepsi dalam hubungan
dengan HE,yang diikuti kontrol terhadap faktor-faktor sosiodemografi dan komorbiditas.
Follow-up dibagi menjadi 4 segmen (≤ 3 tahun, 3-6 tahun, 6-9 tahun, dan 9 tahun) untuk
mengamati perubahan pada bahaya epilepsi. Insiden kumulatif epilepsi untuk kedua studi dan
kohort perbandingan dihitung dengan menggunakan metode Kaplan-Meier, dan perbedaan diuji
menggunakan uji log-rank. Analisa dilakukan dengan menggunakan SAS paket statistik (versi
9,2; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA), dan survival Kaplan-Meier kurva diplot menggunakan
software R (R Yayasan statistik Komputasi, Wina, Austria). Statistik signifikansi diterima pada
α-nilai 0,05.
3. Hasil
Di antara pasien dengan hipertensi tetapi bebas dari stroke, kami mengidentifikasi 5766
pasien dengan HE untuk kohort studi dan dipilih 23.074 pasien untuk kohort perbandingan.
Pasien di kedua kohort yang didominasi perempuan dan lebih dari 65 tahun. Komorbiditas yang
lebih umum dalam kelompok studi daripada di kelompok pembanding, terutama untuk cedera
kepala, meningitis, ensefalitis, dan alkoholisme (Tabel 1). Insiden epilepsi di kohort penelitian
adalah 2,26 kali lipat lebih besar dari itu dalam kelompok perbandingan (4,17 vs 1,85 per 1000
orang per tahun), dengan HR yang disesuaikan 2,06 (95% CI: 1,66-2,56) (Tabel 2) . Pria lebih
berisiko daripada wanita untuk memiliki epilepsi pada kedua kelompok. HE untuk non-HE
disesuaikan HR juga lebih tinggi untuk laki-laki daripada perempuan (2,27 vs 1,84). Usia-data
sepsifik menunjukkan bahwa kejadian epilepsi yang tertinggi pada pasien dengan HE 20-39
tahun, meskipun ada lebih banyak kasus epilepsi pada kelompok yang lebih tua. Studi kohort
untuk perbandingan kohort risiko relatif epilepsi adalah yang tertinggi bagi mereka berusia 40-64
tahun, dengan HR yang disesuaikan 2,59 (p< 0,001). Tabel 2 juga menunjukkan bahwa kejadian
epilepsi meningkat bagi mereka dengan komorbiditas, dengan insiden tertinggi bagi mereka yang
dengan meningitis, diikuti oleh dengan ensefalitis, alkoholisme, dan cedera kepala. Insiden
epilepsi secara konsisten lebih tinggi pada kelompok studi dengan HE daripada di kohort
perbandingan selama periode follow-up (Tabel 3). Insiden epilepsi adalah yang tertinggi selama
awal 3 tahun setelah HE diagnosis dengan HR disesuaikan 3,03 dibandingkan dengan yang
sesuai perbandingan. Kurva insiden kumulatif untuk epilepsi menunjukkan bahwat penelitian
kohort memiliki risiko secara signifikan lebih tinggi epilepsi daripada (uji log-rank <0,0001)
kelompok pembanding(Gambar. 1).
4. Diskusi
Untuk menjadi pengetahuan kita terbaik untuk kita, penelitian ini adalah penelitian yang
pertama berupaya untuk menginvestigasi risiko epilepsi antara pasien dengan HE setelah
disesuaikan untuk gangguan komorbid medis pasien dengan menggunakan satu set data nasional.
Studi kami menunjukkan bahwa kemungkinan berkembangnya epilepsi 2.06 kali lipat lebih besar
di antara pasien dengan HE daripada pasien hipertensi tanpa ensefalopati. Selain itu, kami
menemukan bahwa pasien dengan HE dengan komorbiditas cedera kepala, meningitis, dan
alkoholisme berada di risiko tambahan yang lebih tinggi epilepsi daripada yang tanpa
komorbiditas. Keseluruhan spesifik demografis dari insisden kejadian epilepsi setelah sanalisis
bertingkat dengan jenis kelamin dan usia secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dengan
HE daripada kelompok pembanding. Kami menemukan bahwa risiko relatif epilepsi lebih tinggi
pada pria dibandingkan pada wanita (HR yang disesuaikan = 2,27 vs 1.84), sesuai dengan
database perbandingan seks pada epilepsi [7].
Selain itu, kejadian relatif epilepsi masih lebih tinggi dalam jangka panjang follow-up,
menyatakan bahwa risiko epilepsi pada pasien dengan HE "benar-benar" meningkat.
Selanjutnya, sekitar setengah dari diagnosa epilepsi terjadi dalam 3 tahun awal setelah yang
pertama episode HE, dengan kejadian relatif menurun epilepsi berkepanjangan follow-up. Dalam
meta-analisis ini, kejadian median estimasi epilepsi adalah 0,504 per 1.000 orang-tahun [8].
Namun, kejadian keseluruhan epilepsi dalam penelitian kami tinggi, dengan tingkat 4,17 per
1.000 orang-tahun dalam kelompok dengan HE dan 1,85 per 1.000 orang-tahun dalam kelompok
perbandingan. Ini mungkin karena peserta relatif lebih tua; 62,4% dari kedua kelompok adalah
usia 65 atau lebih tua. Namun, usia-spesifik kejadian epilepsi adalah yang terendah untuk mereka
yang berusia 40-64, menunjukkan asosiasi bentuk U dengan usia. Dengan insiden tertinggi
epilepsy pada, pasien yang lebih muda dengan HE layak mendapat perhatian yang lebih besar
setelah diagnosis HE.
Perubahan tingkat hipertensi dapat menghasilkan disfungsi peraturan auto darah otak
aliran [9]. Laporan terbaru menyatakan bahwa HE terjadi pada 15% -20% dari pasien yang
hipertensi malign [10,11]. Ini adalah sindrom otak organik akut yang dihasilkan dari autoregulasi
aliran darah otak yang terganggu. Kejang akut yang diprovokasi sering bersamaan dengan HE
[2,12]. Mungkin kejang umum, focal, atau focal dengan secondarily tonic clonic. Patogenesis
akut timbulkan kejang yang mengikuti HE tidak sepenuhnya dipahami. Tampaknya efek iritasi
dari cairan di interstitium otak yang berhubungan dengan edema sitotoksik atau edema vasogenik
[1,3,13-15]. Hasil sitotoksik edema dari infark yang disebabkan oleh trombosis dari arteriol dan
nekrosis fibrinoid [13-15]. Sebaliknya, edema vasogenik berhubungan dengan hipertensi
serebrovaskular-disfungsi endotel atau gangguan dari penghalang darah-otak dengan
peningkatan permeabilitas [3,9,15]. Namun, gangguan dasar ini merupakan yang paling banyak
diterima untuk HE [16]. Oleh karena itu, untuk mengurangi kejang akut yang diprovokasi,
neuroprotection berikut diagnosis HE layak diteliti lebih lanjut. Patogenesis kemudian kejang
spontan yang tidak diprovokai, meruoakan titik akhir dari penelitian saat ini, bahkan kurang
dipelajari dan dibahas. Ini mungkin mencerminkan lebih banyak perubahan struktural dan
fisiologis permanen dalam otak. Kami menemukan peningkatan risiko epilepsi kemudian pada
pasien dengan HE. Hal ini dapat memberikan dasar dari penelitian yang sedang berlangsung
pada patogenesis dan pencegahan strategi kemudian kejang spontan yang tidak diprovokasi pada
pasien dengan HE.
Waktu terjadinya kejang spontan tanpa provoaksi setelah HE adalah yang penting. Kami
menemukan bahwa sebagian besar kejang terjadi di 3 tahun pertama meskipun peningkatan
kejadian epilepsy ditemukan dalam waktu 6 tahun setelah kejadian HE. Pola ini mirip dengan
epilepsi setelah cedera otak traumatis. Sekitar 40% dari individu dengan epislepsi setelah trauma
kepala memiliki onset dalam 6 bulan, 50% dalam waktu 1 tahun, dan 80% dalam waktu 2 tahun
[17,18]. Semakin parah cedera kepala, semakin lama pasien berisiko untuk kejang. Informasi ini
memiliki implikasi dalam tindak lanjut strategi dan manajemen pasien dengan HE.
Sebuah kekuatan khusus dari penelitian ini adalah penggunaan sampel yang berdasarkan
populasi kumpulan data nasional yang menyediakan ukuran sampel yang efisien dan memiliki
kekuatan statistik untuk mengeksplorasi hubungan antara HE dan epilepsi. Selain itu, pasien
dalam penelitian kami ditampilkan berbagai karakteristiknya demografi, yang memungkinkan
kita untuk melakukan analisis menurut jenis kelamin, usia, dan komorbiditas. Namun demikian,
beberapa kekurangani dalam penelitian kami harus ditangani. Pertama, tambahan variabel secara
teoritis yang relevan seperti merokok, diabetes, dan riwayat keluarga epilepsi tidak dapat
dimasukkan dalam analisis kami karena mereka tidak dimasukkan dalam set data kami.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas efek faktor ini. Kedua, kita mungkin tidak
dapat sepenuhnya mengesampingkan subjek penelitian "misclassifikasi". Seorang pasien dengan
HE, dengan gejala sakit kepala, gangguan visual, dan perubahan status mental tapi tidak ada
kejang, mungkin tidak mencari saran medis dan dengan demikian mungkin salah
mengelompokkannya sebagai yang memiliki hipertensi saja dan dimasukkan dalam kelompok
perbandingan. Kami percaya bahwa probabilitas ini sangat rendah karena beberapa pasien akan
mentolerir gejala HE akut tanpa intervensi medis. Selain itu, pasien kami bisa dapatkan bantuan
medis dengan mudah karena aksesibilitas tinggi pelayanan medis di Taiwan.
5. Kesimpulan
Kami menemukan bahwa risiko epilepsi di Taiwan adalah sekitar 2.24 kali lipat lebih
besar di antara pasien yang sebelumnya didiagnosis dengan HE dibandingkan dengan mereka
yang tidak dan bahwa hubungan itu sepenuhnya tidak tergantung dari usia, jenis kelamin, cedera
kepala, meningitis, ensefalitis, alkoholisme, dan multiple sclerosis. Dengan demikian, dokter
harus menyadari hubungan HE dan epilepsi ketika menilai pasien dengan HE. Selanjutnya, karen
sekitar setengah dari diagnosa epilepsi terjadi dalam 3 tahun dari awal HE, rutin tindak lanjjut
pemeriksaan dan pengendalian tekanan darah harus dilakukan setidaknya 3 tahun.