Ulipristal acetat 30 mg (UPA)
Inovacija u hitnoj kontracepciji:tableta za svih 5 dana poslije
Doc.dr.sc. Marina Šprem Goldštajn
Klinika za ženske bolesti i porode
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
Sadržaj prezentacije
1. Uvod - ciljevi razvoja ulipristal acetata (UPA)
2. Klinički dokazi: “proširen” period djelotvornosti - djelotvornost trajno održana unutar 5 dana
- djelotvornost u periovulacijskom periodu održana i nakon početka LH vala
3. Klinički dokazi: sigurnost i podnošljivost (140.000 žena) - dobro se podnosi / usporedljivo s LNG
- OHC se ne smije se davati trudnicama / teratogeni potencijal UPA nije opažen
4. Klinički dokazi: značajno smanjenje rizika trudnoće - rizik trudnoće u usporedbi s LNG prepolovljen u ukupnom promatranom razdoblju
- rizik trudnoće u usporedbi s LNG trostruko manji unutar 24h od nezaštićenog snošaja
5. Zaključak
2
Sadržaj prezentacije
1. Uvod - ciljevi razvoja ulipristal acetata (UPA)
2. Klinički dokazi: “proširen” period djelotvornosti - djelotvornost trajno održana unutar 5 dana
- djelotvornost u periovulacijskom periodu održana i nakon početka LH vala
3. Klinički dokazi: sigurnost i podnošljivost (140.000 žena) - dobro se podnosi / usporedljivo s LNG
- OHC se ne smije se davati trudnicama / teratogeni potencijal UPA nije opažen
4. Klinički dokazi: značajno smanjenje rizika trudnoće - rizik trudnoće u usporedbi s LNG prepolovljen u ukupnom promatranom razdoblju
- rizik trudnoće u usporedbi s LNG trostruko manji unutar 24h od nezaštićenog snošaja
5. Zaključak
3
Djelotvornost LNG opada s vremenom
Primjena nakon 72h nije odobrena pa ne pokriva puni
period preživljavanja spermija
NNIJE IJE ODOBRENOODOBRENO
((dani dani 4 4 ii 5) 5)
Randomised controlled trial of levonorgestrel vs Yuzpe regimen: task force on postovulatory methods of fertility regulation, Lancet 1998, 352:428-33
4
Hitna kontracepcija: Lancet 1998Djelotvornost i podnošljivost LNG značajno bolja u usporedbi s Yuzpe metodom
ali...ali...
Piaggio G, et al. Lancet. 1999.Piaggio G, et al. Lancet. 1999.
1.50%1.80%
2.60%
4.10%
0.50%
3.10%
0-12 13-24 25-36 37-48 49-60 61-72
Stopa zanošenja raste s vremenom protekStopa zanošenja raste s vremenom proteklim od nezaštićenog snošaja do primjene hitne kontracepcije
WHO Studije: Yuzpe metoda, hitna kontracepcija čistim gestagenom
p < 0.01
5
NNIJEIJE
ODOBRENOODOBRENO((dan dan 4 4 ii 5) 5)
73-84 97-108
Granica kliničkog
značenja
Granica kliničkog
značenja
85-96 109-120
Hitna kontracepcija: Lancet 1999.Učinak svih metoda hitne kontracepcije opada s vremenom
Problem nije riješen:Problem nije riješen:
Ni jedan kombinirani preparat nema odobrenje za HC
Ni jedan kombinirani preparat nema odobrenje za HC
Inhibicija ovulacije: djelotvornost ovisi o LH valuLNG nije djelotvoran u periovulacijskom periodu / nakon početka LH vala
Croxatto et al, Contraception 2004; Massai et al, Human Reproduction 2007; Croxatto et al. Contraception 2002 Croxatto et al, Contraception 2004; Massai et al, Human Reproduction 2007; Croxatto et al. Contraception 2002
Broj ciklusa bez rupture folikula kroz 5 dana nakon primjene lijeka (kada je promjer folikula ≥ 18mm)Broj ciklusa bez rupture folikula kroz 5 dana nakon primjene lijeka (kada je promjer folikula ≥ 18mm)
Cilj razvoja nove molekule:“Proširiti” period djelotvornosti
• Trajno održana djelotvornost unutar svih 5 dana preživljavanja spermija u reproduktivnom sustavu žene
• Veća djelotvornost u perioovulacijskom periodu – kad su spolni odnosi najčešći i rizik trudnoće najveći
7
1. Wilcox AJ, Baird DD, Dunson, DB, McConnaughey DR, Kessner JS, Weinberg CR. On the frequency of intercourse around
ovulation: evidence for biological infl uences. Hum Reprod 2004; 19(7):1539-1543.
2. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of Sexual Intercourse in Relation to Ovulation. N Engl J Med 1995; 333:1517-1521
FARMAKODINAMIKA- Selektivni modulator progesteronskih receptora: djelotvornost se
temelji na čvrstom i specifičnom vezivanju za progesteronski receptor
- Ciljano razvijen: naglasiti poželjne, ukloniti nepoželjne učinke
- Mehanizam djelovanja: sprječavanje ili odgađanje ovulacije
American Research Institute & Mother & Children FundellaOne 30 mg tableta: ciljano razvijena - karitativno, ne komercijalno
na razini hipofize:
odgađa val LH
na razini jajnika:
sprječava prsnuće folikula, čak i u vrlo kasnoj preovulacijskoj fazi
Hitna kontracepcija: LNG i UPAMehanizam djelovanja: INHIBICIJA OVULACIJE
• FIGO & ICEC, studeni 2008: Stav o mehanizmu djelovanja LNG u hitnoj kontracepciji
- LNG djeluje inhibicijom ovulacije- LNG ne sprječava implantaciju- dokazi o djelovanju na motilitet spermija su neuvjerljivi
• WHO, 2010: Stav o mehanizmu djelovanja LNG u hitnoj kontracepciji- LNG djeluje inhibicijom ovulacije• LNG ne sprječava implantaciju
• Guemzel, Contraception 2010.- UPA inhibira ovulaciju i nakon početka LH vala- UPA može odgoditi ovulaciju za 24-48h ako se primijeni kod vršnih koncentracija LH
• Brache, Human Reproduction 2010.- UPA snažno inhibira ovulaciju neovisno o početku LH vala- UPA inhibira ovulaciju čak i kad je promjer folikula 18mm
• ADIS report on ulipristal acetate, Drugs, 2011.
9
Svega 30% žena ovulira u “fertilnom prozoru”, tj između 10-og i 17-og dana ciklusa čak i kad su im menstruacije redovite
IZVOR: Wilcox et al. BMJ 2000;321:1259–62
10
Hitna kontracepcija: tableteNe djeluju nakon ovulacije. Propisuju se u svim fazama ciklusa.
WHO, FIGO, FDA, EMA, HALMED:
Hitna kontracepcija se propisuje neovisno o fazi ciklusa
WHO, FIGO, FDA, EMA, HALMED:
Hitna kontracepcija se propisuje neovisno o fazi ciklusa
Sadržaj prezentacije
1. Uvod - ciljevi razvoja ulipristal acetata (UPA)
2. Klinički dokazi: “proširen” period djelotvornosti - djelotvornost trajno održana unutar 5 dana
- djelotvornost u periovulacijskom periodu održana i nakon početka LH vala
3. Klinički dokazi: sigurnost i podnošljivost (140.000 žena) - dobro se podnosi / usporedljivo s LNG
- OHC se ne smije se davati trudnicama / teratogeni potencijal UPA nije opažen
4. Klinički dokazi: značajno smanjenje rizika trudnoće - rizik trudnoće u usporedbi s LNG prepolovljen u ukupnom promatranom razdoblju
- rizik trudnoće u usporedbi s LNG trostruko manji unutar 24h od nezaštićenog snošaja
5. Zaključak
11
Inhibicija ovulacije: djelotvornost ovisi o LH valuKakva je djelotvornost UPA nakon početka LH vala?
Croxatto et al, Contraception 2004; Massai et al, Human Reproduction 2007; Croxatto et al. Contraception 2002 Croxatto et al, Contraception 2004; Massai et al, Human Reproduction 2007; Croxatto et al. Contraception 2002
???
Broj ciklusa bez rupture folikula kroz 5 dana nakon primjene lijeka (kada je promjer folikula ≥ 18mm)Broj ciklusa bez rupture folikula kroz 5 dana nakon primjene lijeka (kada je promjer folikula ≥ 18mm)
UPA značajno odgađa prsnuće periovulacijskog folikula, čak i kad se primijeni nakon početka LH vala (dominantni folikul =/>18mm)
20/3459%
0/340%
McNemarov test: p < 0.0001
UPA Placebo
UPA djelotvoran i nakon početka LH vala UPA djelotvoran i nakon početka LH vala
P.Fine: Obstetrics & Gynecology 2010UPA djeluje unutar 120 sato trajno održanom djelotvornošću
14
UPA pokriva puni period preživljavanja spermijaUPA pokriva puni period preživljavanja spermija
Sadržaj prezentacije
1. Uvod - ciljevi razvoja ulipristal acetata (UPA)
2. Klinički dokazi: “proširen” period djelotvornosti - djelotvornost trajno održana unutar 5 dana
- djelotvornost u periovulacijskom periodu održana i nakon početka LH vala
3. Klinički dokazi: sigurnost i podnošljivost (140.000 žena) - dobro se podnosi / usporedljivo s LNG
- OHC se ne smije se davati trudnicama / teratogeni potencijal UPA nije opažen
4. Klinički dokazi: značajno smanjenje rizika trudnoće - rizik trudnoće u usporedbi s LNG prepolovljen u ukupnom promatranom razdoblju
- rizik trudnoće u usporedbi s LNG trostruko manji unutar 24h od nezaštićenog snošaja
5. Zaključak
15
UPA: sigurnost i podnošljivost Izloženost :140.000 žena
• Izostanak ozbiljnih nuspojava • Nuspojave blage do umjerene • Nuspojave spontano prolaze unutar nekoliko dana u 90%
slučajeva
16
Simptom Frekvencija (%)
Glavobolja 17.5
Mučnina 12.2
Bol u trbuhu 11.7
Dismenoreja 6.7
Umor 5.6
Vrtoglavica 5.4
Bol u zdjelici 3.8
Bol u gornjem abdomenu
3.2
UPA: trudnoća i dojenje (140.000 žena)
• Trudnoća:o Kontraindikacija – kao i kod drugih hitnih kontraceptivao Klinički podaci ograničenio Vodi se registar trudnoća / teratogenost nije uočena o Ispitivanja na životinjama nisu ukazali na teratogeni potencijal
• Dojenje:o UPA je lipofilna molekula - može se izlučivati u mlijekuo Specifični pokazatelji nisu dostupnio Ne preporuča se unutar 36 sati nakon uzimanja ellaOne
(preporučiti izdajanje)
17
Sadržaj prezentacije
1. Uvod - ciljevi razvoja ulipristal acetata (UPA)
2. Klinički dokazi: “proširen” period djelotvornosti - djelotvornost trajno održana unutar 5 dana
- djelotvornost u periovulacijskom periodu održana i nakon početka LH vala
3. Klinički dokazi: sigurnost i podnošljivost (140.000 žena) - dobro se podnosi / usporedljivo s LNG
- OHC se ne smije se davati trudnicama / teratogeni potencijal UPA nije opažen
4. Klinički dokazi: značajno smanjenje rizika trudnoće - rizik trudnoće u usporedbi s LNG prepolovljen u ukupnom promatranom razdoblju
- rizik trudnoće u usporedbi s LNG trostruko manji unutar 24h od nezaštićenog snošaja
5. Zaključak
18
UPA:Od kliničkih ispitivanja do kliničke prakse
19
• UPA značajno odgađa rupturu folikula, čak i kad se primijeni nakon početka LH vala (Human Reproduction, 2010)
• Klinička ispitivanja potvrdila trajno održanu djelotvornot UPA unutar 5 dana i manji broj trudnoća u usporedbi s LNG
Kako “prevesti” podatke iz ispitivanja u “stvarnu kliničku praksu”?
(RCT1) Creinin MD et al. Obstet Gynecol 2006 (RCT2) Cameron S et al. Abstract presented at European Society of Gynecology, Roma, Sept 10-13, 2009.
(RCT1) Creinin MD et al. Obstet Gynecol 2006 (RCT2) Cameron S et al. Abstract presented at European Society of Gynecology, Roma, Sept 10-13, 2009.
2.221 uključenih2.221 uključenih
1.104 UPA1.104 UPA 1.117 LNG 1.117 LNG
939
Broj za primarnu djelotvornost
939
Broj za primarnu djelotvornost
945
Broj za primarnu djelotvornost
945
Broj za primarnu djelotvornost
1.038 završilo1.038 završilo1.013 završilo1.013 završilo
Vrlo mali broj izgubljen za follow-up (4%)Vrlo mali broj izgubljen za follow-up (4%)
20
A. Glasier et al, Lancet 2010. UPA vs LNG: a randomized non inferiority trial and meta-analysis.
Djelotvornost prema vremenu proteklom od nezaštićenog snošaja/zatajenja kontracepcijske metode
21
(n=649) (n=648) (n=399) (n=136) (n=67)
Usporedba: stopa spriječenih trudnoća
22
Stopa sprječavanja = (Očekivana stopa trudnoće– Opažena stopa trudnoće / Izloženost)
U usporedbi s očekivanom stopom trudnoće, UPA je spriječio značajno više trudnoća nego LNG
U usporedbi s očekivanom stopom trudnoće, UPA je spriječio značajno više trudnoća nego LNG
Glasier i sur. Lancet, 2010: meta-analizaellaOne značajno smanjuje rizik trudnoće u usporedbi s LNG
23
0,320,32 0,930,930,550,55(0-120h)
n = 3 445
Djelotvornost prema vremenu proteklom od nezaštićenog snošaja
Vjerojatnost trudnoće (ellaOne/LNG) uz 95% CI
0,330,33 0,990,990,580,58(0-72h)
n = 3 242
0,110,11
0,930,930,350,35
(0-24h)
n = 1 184
11
* vrijeme proteklo od nezaštićenog snošaja/zatajenja kontracepcijske metode do primjene hitne kontracepcije* vrijeme proteklo od nezaštićenog snošaja/zatajenja kontracepcijske metode do primjene hitne kontracepcije
3x manji rizik trudnoće
unutar prva 24h
3x manji rizik trudnoće
unutar prva 24h
ukupni rizik
trudnoće
prepolovljen
ukupni rizik
trudnoće
prepolovljen
Glasier i sur.: Lancet, 2010.Smanjenje rizika trudnoće najizrazitije unutar prva 24h
24
Usporedni rizik trudnoće unutar prva 24h od nezaštićenog snošajaUsporedni rizik trudnoće unutar prva 24h od nezaštićenog snošaja
UPA: zaključak (140.000 žena)
25
• selektivni modulator progesteronskih receptora – prva nehormonska molekula u hitnoj kontracepciji
• inhibira ovulaciju neovisno o početku LH vala (HUM REPROD 2010)
• 1 tableta djeluje unutar 5 dana – djelotvornost ne opada s vremenom
(OBSTETRICS & GYNECOLOGY 2010)
• značajno manji rizik trudnoće u usporedbi s LNG
o ~ trostruko manji ako se uzme unutar 24h* o ~ prepolovljen ako se uzme unutar 72h*
(LANCET 2010)
• dobra podnošljivost – usporedljiva s LNG
• vodi se registar trudnoća - teratogeni potencijal nije uočen
• interakcije i posebne preporuke: uobičajene
•od nezaštićenog snošaja ili zatajenja kontracepcijske
metode, usporedba s levonorgestrelom
•od nezaštićenog snošaja ili zatajenja kontracepcijske
metode, usporedba s levonorgestrelom