Krystyna Zawilska
Zasady postępowania w nabytych osoczowych skazach
krwotocznych
„Praktyka hematologiczna”
Warszawa, 11-12 kwietnia 2014 r.
Uniwersytet Medyczny
im. Karola Marcinkowskiego;
Centrum Diagnostyczno-Lecznicze
INTERLAB w Poznaniu
Nabyte skazy osoczowe – plan wykładu
• Polekowe
- po antagonistach witaminy K
- po nowych doustnych lekach przeciwkrzepliwych
• W chorobach wątroby i w niedoborze witaminy K
• W rozsianym krzepnięciu wewnątrznaczyniowym
(DIC)
• Z autoimmunizacji
- nabyta hemofilia
- nabyty zespół von Willebranda
Wskazania do stosowania antagonistw witaminy K
- skala problemu
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Choroba niedokrwienna serca
Udar niedokrwienny mózgu
Protezy zastawkowe serca
Migotanie przedsionków - wskazanie do DAK u 70 – 80%
chorych (w USA ~ 2,3 mln osób)
W Polsce na migotanie przedsionków choruje ~500 000 osób
Wpływ antagonistów witaminy K na syntezę czynników
zespołu protrombiny
Układ wewnątrzpochodny Układ zewnątrzpochodny
Wspólna droga
Czynnik tkankowy (TF)
VII
VWF
XII
XI
IX
VIII
PK
WK
PL
XIII
FIBRYNA
PL V X
PROTROMBINA (II)
FIBRYNOGEN (I)
Wit.K
Acenokumarol Warfaryna
Na podstawie slajdu: Prof. J. Windyga, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa.
Powikłania krwotoczne
leczenia antagonistami witaminy K
• Częstość „dużych” powikłań krwotocznych
(0,3 – 0,5%/rok) zależy od INR (zawartość witaminy K
w diecie, interakcje z innymi lekami), skojarzenie
z innymi lekami przeciwzakrzepowymi,
wiek, choroby współistniejące (choroba nowotworowa,
niewydolność nerek, niedokrwistość), uwarunkowanie
genetyczne
• ~ ⅓ pacjentów wymaga małej dawki warfaryny
≤ 21 mg/tydz., ~ 12 % pacjentów wymaga dużej dawki
warfaryny ≥ 49 mg/tydz.
Leczenie powikłań krwotocznych związanych
ze stosowaniem antagonistów witaminy K
Powrót INR do wartości prawidłowych
- działanie witaminy K (5 – 10 mg) podanej i.v. ujawnia
się po 2 h, a powrót INR do normy - po 24 h
Leczenie substytucyjne:
• Koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC)
dawka 25 – 50 j./kg (w zależności od INR), dawka
maks. 3000 j.
- zawartość czynników II, VII, IX, X ~25 razy
większa niż w FFP
• - maksymalne działanie po 10 min.
Grupa ds. Hemostazy PTHiT. J Transf Med. 2013; 6: 41-47.
Leczenie powikłań krwotocznych związanych
ze stosowaniem antagonistów witaminy K (2)
Leczenie substytucyjne d.c.
• Osocze świeżo mrożone (FFP) 10-30 ml/kg m.c.
- wymóg znajomości grupy krwi chorego
- konieczność rozmrożenia (30 - 45 min.)
- powolne działanie, długi czas przetaczania
- duża objętość - niebezpieczeństwo przeciążenia
krążenia i wystąpienia zespołu TRALI
- trudność w wyliczeniu dawki
(zwykle niedoszacowanie objętości)
• rVIIa - zastosowanie off-label
Grupa ds. Hemostazy PTHiT. J Transf Med. 2013; 6: 41-47.
Właściwości nowych doustnych leków
przeciwkrzepliwych
Cecha Rywaroksaban Apiksaban Dabigatran
Punkt uchwytu Czynnik Xa Czynnik Xa Trombina
Prolek Nie Nie Tak
Czas do C max. 2 – 4 h 3 – 4 h 0,5 – 2 h
Sposób
podawania
1 x dz. 2 x dz. 2 x dz.
Czas półtrwania 7 – 11 h 12 h 12 – 17 h
Wydalanie
nerkowe
33% 25% 80%
Konieczność
monitorowania
Nie Nie Nie
Interakcje CYP3A4, P-gp CYP3A4, P-gp
P-gp
P-gp -P-glikoproteina
Odwracanie antykoagulacyjnego działania NDA
- brak swoistego antidotum!
• Krótki okres półtrwania (5-13 h) - czas najlepszym antidotum
w krwawieniach niezagrażających życiu
- desmopresyna (?)
- kwas traneksamowy
- toczenie KKCz, KKP (jeśli liczba płytek < 60 G/l
lub trombocytopatia)
• Eteksylan dabigatranu (cząstka lipofilna)
- węgiel aktywowany (najpóźniej w ciągu 1-2 h od
zażycia leku)
- hemodializa - usunięcie 49% - 68% dabigatranu/4 h
- w trakcie badań humanizowane monoklonalne przeciwciało
(aDabi-Fab)
Siegal DM, et al. Blood 2014; 123: 1152-1158.
Odwracanie antykoagulacyjnego działania NDA (2)
• PCC - koncentrat czynników rodziny protrombiny
25 j./kg , dawka może być powtórzona
1-2.krotnie (wskazanie pozarejestracyjne)
• aPCC 50 j.m./kg, maksymalnie 200 j.m./kg/d
(wskazanie pozarejestracyjne)
• Rekombinowany czynnik VIIa (rVIIa) 90 μg/kg
(wskazanie pozarejestracyjne)
• W trakcie badań Andeksanet alfa (Portola
Pharmaceuticals) - niemal całkowicie odwraca
działanie wszystkich leków hamujących czynnik Xa
*Heidbuchel H, et al. Eur Heart J 2013;doi: 10.1093/eurheart/eht 134.
Witamina K jest niezbędna do potranslacyjnej modyfikacji
czynników zespołu protrombiny
Wspólna droga
Czynnik tkankowy (TF)
VII
VWF
XII
XI
IX
VIII
PK
WK
PL
XIII
FIBRYNA
PL V X
PROTROMBINA (II)
FIBRYNOGEN (I)
Wit.K
Na podstawie slajdu: Prof. J. Windyga, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa.
Następstwem niedoboru witaminy K jest zmniejszenie aktywności czynników II, VII, IX, X
Układ wewnątrzpochodny Układ zewnątrzpochodny
Skaza krwotoczna z niedoboru witaminy K
Dzienne zapotrzebowanie: 100-200 μg
Przyczyny:
a) Upośledzone wytwarzanie witaminy K i niedostateczna
podaż w pożywieniu
- brak flory bakteryjnej jelit (choroba krwotoczna noworodków)
- wyjałowienie jelita poprzez stosowanie antybiotyków
b) Upośledzone wchłanianie witaminy K
- zahamowanie wydzielania żołci do światła jelita
- zespół upośledzonego wchłaniania
- wpływ leków (np. cholestyramina)
Skaza krwotoczna z niedoboru witaminy K
• Diagnostyka: PT APTT
czynniki II, VII, IX, X
czynnik V, VIII n
• Leczenie
- witamina K 5-20 mg/d
- FFP 15 ml/kg
- PCC 25 – 50 j./kg
- rVIIa 50-100 μg/kg
Laboratoryjna diagnostyka zaburzeń hemostazy
w chorobach wątroby
• APTT PT (czynniki I, II, V, VII, IX, X,
XI, XIII)
• Małopłytkowość
• Aktywator fibrynolizy
• Czynnik von Willebranda, czynnik VIII
• Aktywność naturalnych antykoagulantów
(antytrombina, białko C, białko S, TFPI)
• Inhibitory plazminy
APTT i PT pomijają wpływ inhibitorów krzepnięcia (AT, PC, PS i TFPI są obniżone w chorobach wątroby)
Generacja trombiny i całkowita aktywność
fibrynolityczna w marskości wątroby
Tripodi, et al. Hepatology 2005; 41: 553-558.
Tripodi, et al. Hepatology 2006; 44: 1039 – 1040.
Lisman T, et al. Gastroenterology
2001; 121: 131-139.
Dlaczego pacjenci z przewlekłymi chorobami
wątroby krwawią?
• Zaburzenia hemostazy
• Nadciśnienie wrotne
• Dysfunkcja śródbłonka
• Współistniejąca niewydolność nerek
Leczenie krwawień w przewlekłych chorobach
wątroby
• Osocze świeżo mrożone – FFP 15 – 30 ml/kg
• Koncentrat płytek krwi – KKP (jeśli l. płytek <60 G/l)
• Koncentrat czynników zespołu protrombiny – PCC
20 – 25 j./kg
• Rekombinowany czynnik VIIa (rVIIa) 100 μg/kg
• Leki antyfibrynolityczne
DIC – zaburzenie zakrzepowo-krwotoczne
Objaw kliniczny Częstość
występowania (%)
Krwawienia 64
Niewydolność nerek 25
Niewydolność wątroby 19
Niewydolność oddechowa 16
Wstrząs 14
Levi M, et al. Haemostasis and Thrombosis 2013: 962-972.
Kryteria diagnostyczne ostrego DIC (Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761–767)
Badanie Wynik Liczba punktów
Liczba płytek krwi G/L >100
50 - 100
<50
0
1
2 Markery fibrynowe (FDP,
rozpuszczalne monomery
fibryny, dimer D)
w normie
mierny wzrost
znaczny wzrost
0
2
3
Przedłużenie czasu
protrombinowego o <3 sek
4 - 6 sek
>6 sek
0
1
2 Stężenie fibrynogenu g/L >1,0
<1,0 0
1
Wynik ≥5 punktów uzasadnia rozpoznanie ostrego DIC.
Wskazane codzienne powtarzanie obliczenia punktów
Leczenie DIC
• Szybkie i efektywne leczenie choroby
podstawowej
• FFP (15 – 30 ml/kg co 12 – 24h) u pacjentów
objawami skazy krwotocznej, jeśli APPT i/lub PT ≥1,5
razy norma, albo jeśli stężenie fibrynogenu <1,5 g/dL
• KKP u pacjentów z objawami skazy krwotocznej, jeśli
liczba płytek krwi <50 G/L, u pacjentów z dużym
ryzykiem krwawień - <20 G/L
Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761–767.
Leczenie DIC (2)
• Krioprecypitat (1-2 opakowania/10 kg co 24h)
u pacjentów krwawiących, gdy stężenie fibrynogenu
<1,5 g/dL, pomimo toczenia FFP
• Koncentrat fibrynogenu (20 – 40 mg/kg)
• PCC (20 – 40 ml), jeśli toczenie FFP nie jest możliwe
(np. z powodu przeciążenia objętościowego)
Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761–767.
Leczenie DIC – leki przeciwkrzepliwe
• Heparyna w terapeutycznej dawce - w przypadkach
z przeważającymi objawami zakrzepowymi (brak
randomizowanych prób klinicznych). Poleca się HDCz
• U chorych w ciężkim stanie, bez objawów krwawienia –
HDCz albo HNF w dawce profilaktycznej w celu
zapobiegania ŻChZZ (wpływ na przebieg kliniczny
DIC nie został zbadany)
• Koncentraty antytrombiny, rekombinowanej ludzkiej
trombomoduliny, aktywowanego białka C - brak
danych na temat wpływu na przebieg kliniczny DIC.
U niektórych pacjentów można rozważyć ich toczenie
Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761–767.
Leczenie DIC – leczenie antyfibrynolityczne
• W znacznej większości przypadków DIC leki antyfibrynolityczne
nie powinny być stosowane.
Bezwzględnie przeciwwskazane :
- w przypadkach DIC z niedokrwiennym uszkodzeniem
narządów
- u chorych z krwiomoczem
- u chorych z niewydolnością nerek
- w przewlekłym DIC
• Leki antyfibrynolityczne są przydatne w leczeniu postaci DIC
z nadmierną fibrynolizą – np. we wczesnym okresie leczenia ostrej
białaczki promielocytowej lub w raku prostaty, gdy stężenie
alfa-2 antyplazminy we krwi jest zmniejszone.
Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761–767.
Leczenie krwawień w nabytej hemofilii
Pierwsza linia Druga linia
Preparaty omijające etap
czynnika VIII
- aPCC 50 – 100 j.m.
co 8-12 h (maks. 200 j.m./d)
- rVIIa 90 -120 μg/kg
co 2-3 h
Uwaga: brak możliwości
monitorowania
Koncentrat czynnika VIII
Desmopresyna
Immunoadsorpcja i/lub
plazmafereza + czynnik VIII
Wytyczne UKHCDO - Collins PE, et al. Br J Haematol 2013; doi: 10.1111/bjh.12463
Leczenie krwawień w nabytej hemofilii
w przypadkach opornych na 1.liniowe leczenie
• Leczenie sekwencyjne
aPCC 30-100 j.m./kg co 6 – 12 h na przemian z 1-3 dawkami
rVIIa po 90-270 μg/kg
• Leczenie skojarzone
aPCC 20 – 30 j.m./kg + rVIIa 30 – 70 μg/kg co 6 – 12 h
(możliwe powikłania zakrzepowe)
• W trakcie badań rekombinowany świński czynnik VIII
pozbawiony domeny B
Nabyty zespół von Willebranda
Wiązanie
z komórkami
nowotworowymi
Wiązanie
z przeciwciałami Zwiększona proteoliza
Zespoły limfoproliferacyjne 50% Nowotwory mieloproliferacyjne 15%
Inne nowotwory 5%
Choroby
autoimmunologiczne
10%
Stenoza aortalna
Wady wrodzone
serca 20%
LVAD ?
Diagnostyka nabytego zespołu von Willebranda
• APTT, czas okluzji w PFA+100
• Antygen vWF (vWF: Ag)
• Aktywność vWF (vWF:RCo)
• Aktywność czynnika VIII (FVIII:C)
• Propeptyd vWF (vWFpp)
• Przeciwciało przeciwko vWF (anti-vWF Ab)
• Analiza multimerów vWF
Leczenie nabytego zespołu von Willebranda
• Leczenie choroby podstawowej
• Leczenie krwawień
- desmopresyna 0,3 μg/kg
- koncentraty czynnika VIII/vWF 30 – 100 j./kg
(wg monitorowanej aktywności)
- r-czynnik VIIa 90 μg/kg co 2-4 h
- immunoglobuliny dożylne 1,0/kg/24 h przez 2 dni
- kwas traneksamowy 20 - 25 mg/kg co 8 – 12 h
- plazmafereza z wymiennym podawaniem FFP
• Leki immunosupresyjne