Upload
pantelis-sopasakis
View
92
Download
4
Embed Size (px)
Citation preview
Υ π . Γ ι δ . Π α ν η ε λ ή ρ Σ υ π α ζ ά κ ε ρ , Φ ε μ . Μ ε σ . Δ . Μ . Π .
Δ π η β ι έ π σ λ θ α ζ ε γ ε η ή ο : Υ α ξ ά ι α κ π ν ο α ξ ί κ β ε ε ο
Μ ν λ ά δ α Α π η ό κ α η ε ο Ρ ύ ζ κ η ζ ε ο θ α η Π ι ε ξ ν θ ν ξ η θ ή ο
Γ η ε κ ε ξ ί δ α Σ ν κ έ α Ι Ι ,
ρ ν ι ή Υ ε κ η θ ώ λ Μ ε ρ α λ η θ ώ λ
Δ ζ λ η θ ό Μ ε η ζ ό β η ν Π ν ι π η ε ρ λ ε ί ν
2 3 - 2 4 Φ ι ε β ά ξ ε 2 0 1 2
Μονηελοποίεζε και Έλεγσορ Φςζιολογικών
και Βιολογικών Σςζηεμάηυν & Υπολογιζηικόρ Σσεδιαζμόρ Φαπμάκυν
Υνξήγεζε Φαξκάθνπ
Σρεδηαζκόο δνζνινγίαο ρξεζηκνπνηώληαο ην
εθηηκώκελν κέζν θ/θ πξνθίι ηνπ πιεζπζκνύ.
Σσόλια: • Απνπζία αλάδξαζεο • Η ζεξαπεία είλαη ππνβέιηηζηε θαη • Με εμαηνκηθεπκέλε • πρλή Δκθάληζε Παξελεξγεηώλ!
Κίνδσνος Παρενεργειών
W. E. Stumpf, 2006, The dose makes the medicine, Drug Disc. Today, 11 (11,12), 550-555
Υνξήγεζε Φαξκάθνπ
Ιδιαιηεπόηεηερ ηος Πποβλήμαηορ: Όηαλ ε ρνξήγεζε γίλεηαη από ηνπ ζηόκαηνο:
• Πεξηνξηζκέλε δηαζεζηκόηεηα δηζθίσλ. • Απαίηεζε γηα κηθξή ζπρλόηεηα
ρνξήγεζεο.
W. E. Stumpf, 2006, The dose makes the medicine, Drug Disc. Today, 11 (11,12), 550-555
...ρκ... Λνηπόλ, κε βάζε ην θνκπηνύηεξ, ζα παίξλεηε 145 ράπηα θάζε 5 ιεπηά!
Η λύζε ππέπει να είναι πεαλιζηική!
Μνληεινπνίεζε
Δπγαλεία πος σπεζιμοποιούμε ζηε διαηπιβή: • Μνληέια FIR (Finite Impulse Response). • Μνληέια PBPK (Physiologically Based Pharmacokinetic Models). • Κξνπζηηθέο Γηαθνξηθέο Δμηζώζεηο (Impulsive DEs). • Γηαθνξηθέο Δμηζώζεηο κε θιαζκαηηθέο παξαγώγνπο (Fractional DEs).
Άλλερ πποζεγγίζειρ: • Μεξηθέο Γηαθνξηθέο Δμηζώζεηο
Μνληέια FIR
Φαπακηεπιζηικά: • Πεξηγξάθνπλ πεξίπινθεο δπλακηθέο ζην δηαθξηηό ρξόλν. • Γνκνύληαη εκπεηξηθά από πεηξακαηηθέο κεηξήζεηο. • Γελ απαηηνύλ γλώζε ηεο δνκήο ηνπ ππνθείκελνπ ζπζηήκαηνο • ηνραζηηθά κνληέια δεκηνπξγνύληαη εύθνια από ηα ζθάικαηα ησλ κεηξήζεσλ
θαη ηε κεηαβιεηόηεηα ζηνλ πιεζπζκό.
,
0
( ) ( )jN
j j i
i
C k a dose k i
Υνξήγεζε L-ληνπακίλεο
Γιαηύπυζε ηος πποβλήμαηορ: • Υξεζηκνπνηήζεθαλ κνληέια ηύπνπ FIR γηα ηελ πεξηγξαθή ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο
ζπκπεξηθνξάο ηεο L-ληνπακίλεο ζε πνληίθηα. • Γηακνξθώζεθε θαη επηιύζεθε ππόβλεμα ηεηπαγυνικού ακέπαιος ππογπα-
μμαηιζμού κε ζθνπό ηε δηαηήξεζε ηεο ζπγθέληξσζεο ηεο L-ληνπακίλεο ζε επηζπκεηά επίπεδα ζηνλ εγθέθαιν ππό ηνπο αθόινπζνπο πεξηνξηζκνύο:
1. Η κέζε ηηκή ηεο ζπγθέληξσζεο ηεο ληνπακίλεο ζην πιάζκα λα είλαη ην πνιύ 12500 nmol/L.
2. Η κέζε ζπγθέληξσζε ζηνλ εγθέθαιν λα είλαη ην πνιύ 350 nmol/L. 3. Γηαδνρηθέο δόζεηο λα απέρνπλ ρξνληθά ηνπιάρηζηνλ 1,5ώπα. 4. Η πηζαλόηεηα παξαβίαζεο ηνπ πεξηνξηζκνύ ζηνλ εγθέθαιν (ζηνλ
πιεζπζκό) λα κελ μεπεξλά ην 2,0%. 5. Σα δηαζέζηκα δηζθία αληηζηνηρνύλ ζε 5, 8 θαη 12mg/kg.
Υνξήγεζε L-ληνπακίλεο
min ,
kJ J k k
z
C z★ E
2
0 1
, ( )T M
SPj j j
k j
J k k dose k C k C k
C zE E
Γιαηύπυζε ηος πποβλήμαηορ:
Πεπιοπιζμοί: ,
0
N
j j i j j j
i
C k a dose k i C k mtc P
, P
Υνξήγεζε L-ληνπακίλεο
min ,
kJ J k k
z
C z★ EΓιαηύπυζε ηος πποβλήμαηορ:
,
0
N
j j i j j j
i
C k a dose k i C k mtc P
, PΠεπιοπιζμοί:
Απαίηεζε γηα κηθξέο δόζεηο
Πνηληθνπνίεζε ηεο απόθιηζεο από ηελ
επηζπκεηή ηηκή
2
0 1
, ( )T M
SPj j j
k j
J k k dose k C k C k
C zE E
Μνληέια PBPK
Βαζικά Φαπακηεπιζηικά: • Σπλερνύο Χξόλνπ: Γηαθνξηθέο εμηζώζεηο πνπ πεξη-
γξάθνπλ ηελ θαηαλνκή νπζηώλ ζηνλ νξγαληζκό, ηελ κεηαβνιηθή ηνπο ηύρε θαη ηελ απνβνιή ηνπο.
• Μεραληζηηθά: Παξέρνπλ πιεξνθνξίεο πνπ βνεζνύλ
ζηελ θαηαλόεζε ηνπ ηη γίλεηαη κέζα ζηνλ νξγαληζκό. Δμάγνληαη ρξεζηκνπνηώληαο ιζοδύγια μάδαρ ζηα δηάθνξα δηακεξίζκαηα ηνπ νξγαληζκνύ.
• Ρεαιηζηηθά: Μπνξνύλ λα ιάβνπλ ππόςε ηνπο ηε
διάσςζε μέζυ μεμβπανών νδεγώληαο ζε αξθεηά ξεαιηζηηθή πεξηγξαθή ηεο θ/θ ζπκπεξηθνξάο.
, , ,
, , ( )
plasma
plasma skin v skin lung v lung kidney v kidney
blood v blood residual v residual RBC RBC plasma plasma C plasma
dCV Q C Q C Q C
dt
Q C Q C u C C Q C
Ιζνδύγην Μάδαο γηα ην πιάζκα:
RBCplasma plasma plasma RBC RBC
dCV C C
dt
Ιζνδύγην Μάδαο γηα ηα εξπζξνθύηηαξα:
Καη γηα ηνπο λεθξνύο (2 δηακεξίζκαηα):
M. V. Evans et al, 2008, A physiologically based pharmacokin. model for i.v. and ingested DMA in mice, Toxicol. sci., Oxford University Press, 1 – 4 .
, ,
kidney kidney
kidney kidney Arterial v kidney kidney v kidney kidney kidney
kidney
dC CV Q C C C k A
dt P
,
,
v kidney kidney
kidney kidney v kidney
kidney
dC CV C
dt P
Μνληέια PBPK
Έιεγρνο κε MPC
J.M. Maciejowski, 2002 , Predictive Control with Constraints, Pearson Education Limited, 25-28.
Σσεηικά: • Ο έιεγρνο πξνβιεπηηθνύ κνληέινπ (MPC) είλαη δηαδεδνκέλε πξαθηηθή ζηε
ρεκηθή βηνκεραλία γηα ηνλ έιεγρν δηεξγαζηώλ. • Δγγπάηαη εύξσζηε επζηάζεηα. • Οη πεξηνξηζκνί ηνπ ζπζηήκαηνο ιακβάλνληαη ππόςε κε ζπζηεκαηηθό ηξόπν. • Βέιηηζηνο Έιεγρνο.
Πυρ λειηοςπγεί...
Υνξήγεζε DMA
Ππόβεμα: Έιεγρνο ηεο ζπγθέληξσζεο DMA ζηνπο λεθξνύο πνληηθηώλ (set point: 0.5κg/lt) ελώ ε ελδνθιέβηα νγθνκεηξηθή παξνρή δελ μεπεξλά ηα 0.2κg/hr θαη ε ζπγθέληξσζε ζην ήπαξ δελ μεπεξλά ηα 1.4κg/lt.
( 1) ( ( ), ( ))
( ) ( ( ))
( ) ( )
m m
m m
m
t f t t
t g t
t t
x x u
y x
z Hy
Γηαθξηηνπνηεκέλν Μνληέιν PBPK:
Τπνθείκελν ζηνπο πεξηνξηζκνύο : ( 1) ( ) ( )
( ) ( )
t t t
t t
x Ax Bu
y Cx m t t Ex Lu M
Γξακκηθνπνίεζε
Γηακόξθσζε ηνπ Μνληέινπ
Υνξήγεζε DMA ρεδηαζκόο Παξαηεξεηή
( 1) ( ) ( ) ( )
( 1) ( )
( ) ( ) ( )
d
d
t t t t
t t
t t t
x Ax Bu B d
d d
y Cx C d ( 1) ( ) ( )
( ) ( )
t t t
t t
x Ax Bu
y Cx
( 1) ( ( ), ( ))
( ) ( ( ))
( ) ( )
m m
m m
m
t f t t
t g t
t t
x x u
y x
z Hy
ˆ ˆ( 1) ( )
ˆ ˆ( 1) (ˆˆ( ) ( ( )
)) ( )
xd
m d
d
t t t tt t
t t
LA B Bu y Cx C d
L0 I
x
d d 0
x
Γξακκηθόο Παξαηεξεηήο γηα ην επαπμεκέλν ζύζηεκα:
Δπαπμεκέλν ύζηεκα:
K. Muske & T.A. Badgwell, 2002, Disturbance models for offset-free linear model predictive control, Journal of Process Control, 617-632.
U. Maeder, F. Borrelli & M. Morari, 2009, Linear Offset-free Model Predictive Control, Automatica, Elsevier Scientific Publishers , 2214-2217.
ˆˆ
ˆ
d
d
B dxA - I B
uHC 0 r HC d
Οη Maeder et al. έρνπλ δείμεη όηη:
12 2 2
(0),..., ( 1)0
min ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) , 0...,
( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,
( 1) ( ), 0,...,
ˆ(0) ( )
ˆ(0) ( )
N
Nk
d
N t k t k t
k k k N
k k k k k N
k k k N
t
t
P Q Ru ux x x x u u
Ex Lu M
x Ax Bu B d
d d
x x
d d
Σν πξόβιεκα MPC δηακνξθώλεηαη σο αθνινύζσο:
Υνξήγεζε DMA Γηακόξθσζε Πξνβιήκαηνο MPC
U. Maeder, F. Borrelli & M. Morari, 2009, Linear Offset-free Model Predictive Control, Automatica, Elsevier Scientific Publishers , 2214-2217.
ˆˆ
ˆ
d
d
B dxA - I B
uHC 0 r HC d
Απόκλιζε από ηο set-point
Τεπμαηικό Κόζηορ
(Δπαςξεμένο) Μονηέλο
12 2 2
(0),..., ( 1)0
min ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) , 0...,
( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,
( 1) ( ), 0,...,
ˆ(0) ( )
ˆ(0) ( )
N
Nk
d
N t k t k t
k k k N
k k k k k N
k k k N
t
t
P Q Ru ux x x x u u
Ex Lu M
x Ax Bu B d
d d
x x
d d
Πεπιοπιζμοί
Υνξήγεζε DMA Γηακόξθσζε Πξνβιήκαηνο MPC
Σν πξόβιεκα MPC δηακνξθώλεηαη σο αθνινύζσο:
Οη Maeder et al. έρνπλ δείμεη όηη:
U. Maeder, F. Borrelli & M. Morari, 2009, Linear Offset-free Model Predictive Control, Automatica, Elsevier Scientific Publishers , 2214-2217.
ˆˆ
ˆ
d
d
B dxA - I B
uHC 0 r HC d
12 2 2
(0),..., ( 1)0
min ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) , 0...,
( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,
( 1) ( ), 0,...,
(
ˆ(0) ( )
)
(0 ( )
)
ˆ)
(N
Nk
d
t tN t k k
k k k N
k k k k k N
k k k N
t
t
P Q Ru ux x x u
Ex Lu M
x Ax Bu B d
d
d
x u
d
x x
d
ˆ ( )
ˆ(( ) ) (
( )
)
d
d
tt
t t t
B dA - I B
HC 0 HC du
x
r
Υνξήγεζε DMA Γηακόξθσζε Πξνβιήκαηνο MPC
Οη Maeder et al. έρνπλ δείμεη όηη:
Σν πξόβιεκα MPC δηακνξθώλεηαη σο αθνινύζσο:
Όπνπ :
U. Maeder, F. Borrelli & M. Morari, 2009, Linear Offset-free Model Predictive Control, Automatica, Elsevier Scientific Publishers , 2214-2217.
Όπνπ :
1( )( ) ( )T T T T P A PA A PB B PB R B PA Q
ˆ ( )
ˆ(( ) ) (
( )
)
d
d
tt
t t t
B dA - I B
HC 0 HC du
x
r
Ο πίλαθαο P is δίδεηαη από ηελ εμίζσζε ηύπνπ Riccati:
12 2 2
(0),..., ( 1)0
min ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) , 0...,
( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,
( 1) ( ), 0,...,
(
ˆ(0) ( )
)
(0 ( )
)
ˆ)
(N
Nk
d
t tN t k k
k k k N
k k k k k N
k k k N
t
t
P Q Ru ux x x u
Ex Lu M
x Ax Bu B d
d
d
x u
d
x x
d
Υνξήγεζε DMA Γηακόξθσζε Πξνβιήκαηνο MPC
Παξαηεξεηήο plC
Διεγθηήο MPC
Δθηηκώκελε Καηάζηαζε
Μεηξνύκελε πγθέληξσζε ζην Πιάζκα
Θεξαπεία
( )
( )
tt
t
xr
u
trΑλαθνξά
Υνξήγεζε DMA Γνκή ηνπ πζηήκαηνο Κιεηζηνύ Βξόγρνπ
Ο πεξηνξηζκόο είλαη ενεπγόρ!
Οη πεξηνξηζκνί ηθαλνπνηνύληαη
Ο θιεηζηόο βξόγρνο είλαη αζ. επζηαζήο
Υνξήγεζε DMA Απνηειέζκαηα Πξνζνκνίσζεο
Κξνπζηηθά πζηήκαηα
Υβπιδικά Σςζηήμαηα: Σπλύπαξμε ζπλερνύο θαη δηαθξηηήο δπλακηθήο
Αζςνεσή Σςζηήμαηα: Η δηαθξηηή δπλακηθή επηβάιεη αζπλέρεηεο ζηηο ηξνρηέο ηνπ ζπζηήκαηνο.
Κξνπζηηθά πζηήκαηα
Υβπιδικά Σςζηήμαηα: Σπλύπαξμε ζπλερνύο θαη δηαθξηηήο δπλακηθήο
Αζςνεσή Σςζηήμαηα: Η δηαθξηηή δπλακηθή επηβάιεη αζπλέρεηεο ζηηο ηξνρηέο ηνπ ζπζηήκαηνο.
Κποςζηικά Σςζηήμαηα: Η αζπλέρεηα πξαγκαηνπνηείηαη κε «θξνπζηηθό ηξόπν». Η είζνδνο νξίδεηαη ζε ζπγθεθξηκέλεο ρξνληθέο ζηηγκέο
Κξνπζηηθά πζηήκαηα
Υβπιδικά Σςζηήμαηα: Σπλύπαξμε ζπλερνύο θαη δηαθξηηήο δπλακηθήο
Αζςνεσή Σςζηήμαηα: Η δηαθξηηή δπλακηθή επηβάιεη αζπλέρεηεο ζηηο ηξνρηέο ηνπ ζπζηήκαηνο.
Κποςζηικά Σςζηήμαηα: Η αζπλέρεηα πξαγκαηνπνηείηαη κε «θξνπζηηθό ηξόπν». Η είζνδνο νξίδεηαη ζε ζπγθεθξηκέλεο ρξνληθέο ζηηγκέο
Κ.Σ. με κπούζειρ ζε ιζαπέσοςζερ σπονικέρ ζηιγμέρ: Οη ρξνληθέο ζηηγκέο ζηηο νπνίεο ε είζνδνο επηδξά ζηελ θαηάζηαζε ηνπ ζπζηήκαηνο πξνθαιώληαο αλαπεδήζεηο (αζπλέρεηεο), είλαη πξνδηαγεγξακέλεο θαη ηζαπέρνπζεο
Κξνπζηηθά πζηήκαηα
Κποςζηικά Σςζηήμαηα: Η αζπλέρεηα πξαγκαηνπνηείηαη κε «θξνπζηηθό ηξόπν». Η είζνδνο νξίδεηαη ζε ζπγθεθξηκέλεο ρξνληθέο ζηηγκέο
Κ.Σ. με κπούζειρ ζε ιζαπέσοςζερ σπονικέρ ζηιγμέρ: Οη ρξνληθέο ζηηγκέο ζηηο νπνίεο ε είζνδνο επηδξά ζηελ θαηάζηαζε ηνπ ζπζηήκαηνο πξνθαιώληαο αλαπεδήζεηο (αζπλέρεηεο), είλαη πξνδηαγεγξακέλεο θαη ηζαπέρνπζεο
Σςζηήμαηα με δειγμαηολετία: Η κέηξεζε ηεο θαηάζηαζεο ηνπ ζπζηήκαηνο πξαγκαηνπνηείηαη πεξηνδηθά. Η είζνδνο πξνϋπνινγίδεηαη θαη επηβέιεηαη κεηαμύ δπν δηαδνρηθώλ ζηηγκώλ δεηγκαηνιεςίαο. Γικηςυμένα Σςζηήμαηα:
Ο έιεγρνο ηνπ ζπζηήκαηνο γίλεηαη κέζσ ελόο δηθηύνπ πζηεξήζεσλ.
Κξνπζηηθά πζηήκαηα
limt
x t x x t
πκπεξηθνξά ζην ζπλερέο
Αζπλέρεηεο ζην δηαθξηηό ρξόλν
Όπνπ:
, , \
, ,k k
dxf t x t t T
dt
x kT I x u k
Κξνπζηηθά πζηήκαηα
limt
x t x x t
πκπεξηθνξά ζην ζπλερέο
Αζπλέρεηεο ζην δηαθξηηό ρξόλν
Όπνπ:
Σσεηικά: • Μνληεινπνίεζε ζπζηεκάησλ ζηα νπνία ε
θαηάζηαζε κεηαβάιιεηαη ζρεδόλ «αθαξηαία». • Γηακόξθσζε θξνπζηηθώλ θαξκαθνθηλεηηθώλ
κνληέισλ από ςπάπσονηα κνληέια PBPK.
, , \
, ,k k
dxf t x t t T
dt
x kT I x u k
Γξακκηθά Κξνπζηηθά πζηήκαηα
, \
,k
dx tAx t t T
dt
x kT Bu k
Ιδιαιηεπόηεηερ: • Μόλν ηα ζεκεία ηνπ kerA είλαη ζεκεία
ηζνξξνπίαο ηνπ ζπζηήκαηνο. • Σν ζύζηεκα δελ κπνξεί λα ζηαζεξνπνηεζεί
ζε απζαίξεην επηζπκεηό ζεκείν! Καηά Σςνέπεια: • Γελ έρεη λόεκα λα κηιάκε γηα
ζηαζεξνπνίεζε ηνπ ζπζηήκαηνο εθηόο ηζνξξνπίαο.
• Γελ είλαη δπλαηόλ λα ειέγμνπκε ηέηνηνπ είδνπο ζπζηήκαηα.
Γξακκηθά Κξνπζηηθά πζηήκαηα
, \
,k
dx tAx t t T
dt
x kT Bu k
Ιδιαιηεπόηεηερ: • Μόλν ηα ζεκεία ηνπ kerA είλαη ζεκεία
ηζνξξνπίαο ηνπ ζπζηήκαηνο. • Σν ζύζηεκα δελ κπνξεί λα ζηαζεξνπνηεζεί
ζε απζαίξεην επηζπκεηό ζεκείν! Καηά Σςνέπεια: • Γελ έρεη λόεκα λα κηιάκε γηα
ζηαζεξνπνίεζε ηνπ ζπζηήκαηνο εθηόο ηζνξξνπίαο.
• Γελ είλαη δπλαηόλ λα ειέγμνπκε ηέηνηνπ είδνπο ζπζηήκαηα.
Νέα Πποζέγγιζε: Η έλλνηα ηνπ ζεκείνπ ηζνξξνπίαο γεληθεύεηαη από ηελ έλλνηα ηνπ ζπλόινπ ζηόρνπ θαη ηνπ (ζρεηηθά) αλαιινίσηνπ ζπλόινπ.
Γξακκηθά Κξνπζηηθά πζηήκαηα
Σςμβολή ηερ Γιαηπιβήρ: • Αλάπηπμε λέαο ζεσξίαο γηα γξακκηθά θξνπζηηθά ζπζηήκαηα πνπ ππόθεηληαη ζε
πεξηνξηζκνύο • Γελίθεπζε ηεο έλλνηαο ηεο ηζνξξνπίαο • Δηζαγσγή ησλ ελλνηώλ ηνπ ζπλόινπ ζηόρνπ, ηνπ ζρεηηθά αλαιινίσηνπ
ζπλόινπ θαη ηεο ζρεηηθήο επζηάζεηαο σο πξνο ζύλνιν.
Πάξαγσγνη Κιαζκαηηθήο Σάμεο
Μπνξνύκε λα κηιήζνπκε γηα παξαγώγνπο ηάμεο ½?
Θα ήηαλ θαλεξά έλα παξάδνμν λα επηρεηξήζνπκε
θάηη ηέηνην... απ’ ην νπνίν κηα κέξα ζα πξνθύςνπλ ρξήζηκα απνηειέζκαηα!
L’ Hospital Leibniz