2.1. injuria glomerular

INJURIA INJURIA GLOMERULARGLOMERULAR

Dra. Sandra Moraga N.Dra. Sandra Moraga N.

Nefróloga InfantilNefróloga Infantil

Injuria glomerular: Injuria glomerular: EpidemiologíaEpidemiología

Las enfermedades que involucran Las enfermedades que involucran al glomérulo renal son la principal al glomérulo renal son la principal causa de enfermedad renal causa de enfermedad renal terminal en el adulto (DM, HTA).terminal en el adulto (DM, HTA).

GloméruloGlomérulo

El glomérulo es responsable de la producción de la orina a El glomérulo es responsable de la producción de la orina a partir de la elaboración del ultrafiltrado plasmático. partir de la elaboración del ultrafiltrado plasmático.

La capacidad de filtración de la barrera glomerular tiene una La capacidad de filtración de la barrera glomerular tiene una doble naturaleza: mecánica y eléctrica doble naturaleza: mecánica y eléctrica

La presencia de proteínas en la orina es el resultado neto de La presencia de proteínas en la orina es el resultado neto de tres funciones: tres funciones: filtración glomerularfiltración glomerular, reabsorción tubular y , reabsorción tubular y adición o secreción tubular o de vía genitourinaria.adición o secreción tubular o de vía genitourinaria.

Una pequeña cantidad de proteínas se encuentra presente Una pequeña cantidad de proteínas se encuentra presente normalmente en la orina (secreción tubular).normalmente en la orina (secreción tubular).

Proteinuria patológica suele reflejar presencia de una Proteinuria patológica suele reflejar presencia de una alteración de la filtración glomerular.alteración de la filtración glomerular.

Barrera de filtración glomerularBarrera de filtración glomerular

Entre la sangre y el Entre la sangre y el espacio urinario, una espacio urinario, una sustancia, debe sustancia, debe atravesar la barrera de atravesar la barrera de filtración glomerular filtración glomerular compuesta por: el compuesta por: el endotelio fenestrado, endotelio fenestrado, la membrana basal la membrana basal glomerular y la glomerular y la hendidura del poro y la hendidura del poro y la zona que queda entre zona que queda entre los procesos los procesos pedicelares de los pedicelares de los podocitos.podocitos.

Barrera de filtración: el Barrera de filtración: el endotelio…endotelio…

Tiene fenestraciones de Tiene fenestraciones de 70 - 100 nm de diámetro.70 - 100 nm de diámetro.

Está cargado Está cargado negativamente por la negativamente por la presencia de una presencia de una glucoproteína, la glucoproteína, la podocalixinapodocalixina

No es muy resistente al No es muy resistente al paso de macromoléculas.paso de macromoléculas.

Barrera de filtración : …Barrera de filtración : …membrana basal glomerular ..membrana basal glomerular ..

La MBG se compone de dos La MBG se compone de dos capas finas, lámina rara interna capas finas, lámina rara interna y externa, y lámina densa. y externa, y lámina densa.

Colágeno tipo IV, laminina, Colágeno tipo IV, laminina, fibronectina, enactina y fibronectina, enactina y proteoglicanos de heparán proteoglicanos de heparán sulfato. Estructura tipo sulfato. Estructura tipo enrejado. Iimpide paso de enrejado. Iimpide paso de macromoléculas en forma macromoléculas en forma mecánica (poros de 4 a 6 nm mecánica (poros de 4 a 6 nm de diámetro) y eléctrica de diámetro) y eléctrica ( presencia de carga negativa, ( presencia de carga negativa, proteoglicanos ricos en proteoglicanos ricos en heparán sulfato). heparán sulfato).

La integridad estructural de la La integridad estructural de la MBG es clave para regular la MBG es clave para regular la permeabilidad de la barrera de permeabilidad de la barrera de filtración. filtración.

Colágeno de MBG:Colágeno de MBG:

Colágeno tipo IV. Colágeno tipo IV.

Protomeros de Protomeros de cadenas cadenas αα 3, 4 y 5 3, 4 y 5 unidas por dominio unidas por dominio carboxiterminal (NC1) carboxiterminal (NC1) formando dímeros y formando dímeros y por dominio amino por dominio amino formando tetrámeros.formando tetrámeros.

Barrera de filtración : … Barrera de filtración : … PodocitoPodocito

Células epiteliales viscerales, encargados de sintetizar Células epiteliales viscerales, encargados de sintetizar la MBG y formar los poros de filtración. la MBG y formar los poros de filtración.

Son células muy diferenciadas que no se dividen. Son células muy diferenciadas que no se dividen.

Expresan una serie de proteínas específicas que son Expresan una serie de proteínas específicas que son indispensables para el mantener la barrera de indispensables para el mantener la barrera de filtración.filtración.

En dominio apical: podocalixina, ezrina, complejo NHERF-En dominio apical: podocalixina, ezrina, complejo NHERF-2.2.

En el diafragma de filtración o de hendidura: nefrina, P-En el diafragma de filtración o de hendidura: nefrina, P-cadherina, neph-1, podocina, CD2AP, ZO-1, filtrina.cadherina, neph-1, podocina, CD2AP, ZO-1, filtrina.

En dominio basal o de anclaje a MBG: complejo En dominio basal o de anclaje a MBG: complejo distroglicano, integrina y megalina.distroglicano, integrina y megalina.

Dominio apical de podocitoDominio apical de podocito Superficie cubierta por cargas eléctricas negativa

(podocalixina) importante en mantener arquitectura celular y distancia intercelular. ↓en GESF, no así en SNCM.

Podocalixina a través de NHERF2 contacta con ezrina y actina del citoesqueleto. Si estas se rompen aparecen cambios en los pedicelos del podocito y aumenta la permeabilidad glomerular.

Dominio del diafragma de filtraciónDominio del diafragma de filtración Hendiduras de 25-60 nm que cubren superficie externa de MBG

entre los pedicelos; impiden el paso de macromoléculas como albúmina.

El mayor componente del diafragma de filtración es la nefrina (glucoproteína transmembrana, NPHS1) que interactúa a través de P-cadherina, con cateninas, y actina del citoesqueleto. Así nefrina, regula el tamaño y permeabilidad del diafragma.

La podocina junto con CD2AP también contacta nefrina al citoesqueleto..

Dominio basal o de anclajeDominio basal o de anclaje

Proteínas de adhesión unen podocitos a matriz extracelular.

Este complejo de adhesión esta formado por integrina, distroglicano y megalina. Y conecta por medio proteínas intracelulares (paxillina, talina y vinculina) a la actina.

Complejo distroglicano se une a laminina, agrina y utrofina (proteína ligadora de actina). Está disminuído en SNCM y normal en GEFS.

Disfunción de la barrera de Disfunción de la barrera de filtraciónfiltración

La restricción al paso de proteínas se basa en el tamaño, la carga eléctrica y la configuración estérica de la partícula. En condiciones fisiológicas, las inmunoglobulinas (carga neutras y radio molecular de 55 Ä) no se filtran son más grandes que los poros de filtración. La albúmina (anión y 36 A radio molecula) tiene baja permeabilidad al ser repelida por la carga eléctrica negativa de la podocalixina del endotelio y del podocito, y por el heparán sulfato de la MBG.

El desarrollo de proteinuria es la manifestación

cardinal de la injuria glomerular y un factor patogénico de progresión de la disfunción renal.

Injuria glomerular: Injuria glomerular:

FisiopatogeniaFisiopatogenia Activación de diversas vías proinflamatorias, del Activación de diversas vías proinflamatorias, del

complemento y cascada de coagulación, influjo de complemento y cascada de coagulación, influjo de leucocitos circulantes, síntesis de citoquinas y liberación leucocitos circulantes, síntesis de citoquinas y liberación de enzimas proteolíticas. de enzimas proteolíticas.

Células residentes dentro del riñón se activan luego de Células residentes dentro del riñón se activan luego de la lesión y participan en subsiguientes procesos la lesión y participan en subsiguientes procesos destructivos o restaurativos. La apoptosis o muerte destructivos o restaurativos. La apoptosis o muerte celular programada pueden jugar un rol tanto en la celular programada pueden jugar un rol tanto en la resolución de la enfermedad como en su profundización. resolución de la enfermedad como en su profundización.

Alteraciones adaptativas hemodinámicas en los Alteraciones adaptativas hemodinámicas en los glomérulos que quedan funcionales causan glomérulos que quedan funcionales causan hiperfiltracion, hipertensión intraglomerular y estrés hiperfiltracion, hipertensión intraglomerular y estrés intravascular anormal que exacerban la lesión intravascular anormal que exacerban la lesión glomerular. glomerular.

Depósito de anticuerposActivación del complementoMecanismos de

inmunidad celular

GlomerulonefritisActivación de células residentes

Cambios en la matriz

Alt. hemodinámicas

Síntesis de citoquinasy factor de crecimiento

Radicales de oxígeno yóxido nítrico

Leucocitos T circulantes

Leucotrienos

Cascada de lacoagulación

Factores genéticos

Persiste la inflamación

Cicatriz

Eliminación de moléculas antiinflamatorias

Resolución

Fisiopatología

Injuria glomerular: FisiopatogeniaInjuria glomerular: Fisiopatogenia

TGF TGF ββ detiene a las células en la fase G1 del detiene a las células en la fase G1 del ciclo celular , determinando la hipertrofia de las ciclo celular , determinando la hipertrofia de las mismas, ya que es en esta etapa cuando mismas, ya que es en esta etapa cuando incrementan su tamaño y se estimula la síntesis incrementan su tamaño y se estimula la síntesis proteíca. proteíca.

Además TGF Además TGF ββ induce fibrosis glomerular, induce fibrosis glomerular, aumentando la producción de matriz extracelular aumentando la producción de matriz extracelular (colágeno, fibronectina, laminina, y (colágeno, fibronectina, laminina, y proteoglicanos) e inhibiendo la actividad de proteoglicanos) e inhibiendo la actividad de enzimas que degradan las proteínas de matriz a enzimas que degradan las proteínas de matriz a través de la vía del inhibidor 1 de activación del través de la vía del inhibidor 1 de activación del plasminógeno (PAI-1).plasminógeno (PAI-1).


Distintas noxas hacen que los podocitos se desdiferencien, aumenten su tasa de proliferación y/o vayan a apoptosis.

Las células apoptóticas pierden el contacto con células adyacentes y con la matriz extracelular y son arrastrados por el flujo urinario produciéndose pérdida podocitaria. Se ha identificado la apoptosis de podocitos como un hecho característico en modelos animales de síndrome nefrótico.

Factores que incrementan la apoptosis en podocitos y generan proteinuria son angiotensina II, hiperglicemia, factor transformante de crecimiento 1 (TGF 1) y radicales libres de oxígeno.


La expresión de nefrina está reducida en los glomérulos de pacientes con nefropatía diabética. IECA incrementan expresión de nefrina y reducen proteinuria. El efecto antiproteinúrico de IECA y bloqueadores AT1 son factor muy importante de protección renal en pacientes con nefropatía diabética y no diabética. Existen receptores para angiotensina II en el podocito.

IECA atenúa la proteinuria a través factores hemodinámicos y también por al reducir el radio de los poros del diafragma de hendidura

En la mayoría de las nefropatías proteinúricas del adulto, la pérdida de pedicelos es considerada una manifestación temprana de un espectro continuo de lesión del podocito que incluye vacuolización, formación de pseudoquistes, desprendimiento y pérdida podocitaria.


Son necesarios diferentes componentes estructurales del podocito para mantener la integridad de la barrera glomerular, hallándose distintas anormalidades en sujetos con SN.

Nefrina y varias proteínas intracel y de memb, están asociadas a estados proteinúricos.

La podocina se encuentra mutada en varios pacientes con SNCR.

Ratones que carecen de CD2AP desarrollan proteinuria 2 s y mueren de falla renal 4-5 s.

α actinina se encuentra mutada en pacientes con GEFS autosómico dominante.

Mutación de nefrina en SN Fines, proteinuria masiva intrauterina.

La angiotensina II regula la función glomerular modulando el tono arteriolar y el coeficiente de filtración Kf, a través de receptores presentes en el músculo liso vascular, células mesangiales , endoteliales y podocito.

SRASRA

Base morfológica en el complejo yuxtaglomerular, células epiteliales granulares de arteriola aferente, arteriola eferente, mácula densa y células “lacis”.

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Angiotensina II

Aldosterona

renina

ACE

SRASRA

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA (SRA)(SRA)

Reconocido rol crítico en:1. Regulación Presión arterial (Pa)2. Autoregulación del flujo sanguíneo renal3. Homeostasis de fluidos y electrolitos4. Desarrollo renal5. Ciclo celular

Hallándose rol también en: Regulación ácido-base Gametogenesis Desarrollo cognitivo

SRASRA

A nivel renal, la administración de AII, produce vasoconstricción, reduciéndose el flujo cortical y el filtrado glomerular, el efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente, es más intenso que sobre arteriola aferente y se produce un incremento relativo de la fracción filtrada.

Efectos de AII a nivel renalEfectos de AII a nivel renal

Existe activación local SRA… rol patogénico en Existe activación local SRA… rol patogénico en enf. renales. enf. renales.

AII produce vasocontricción de arteriola aferente AII produce vasocontricción de arteriola aferente →↓↓FSR, ↓VFG, pero tiene >efecto vasocontrictor →↓↓FSR, ↓VFG, pero tiene >efecto vasocontrictor en art. eferente, así ↑FFG y evita ↓ VFG. en art. eferente, así ↑FFG y evita ↓ VFG.

Aumenta reabsorción de NaCl, HCO3 y Aumenta reabsorción de NaCl, HCO3 y amoniogenesis (AT1).amoniogenesis (AT1).

Juega rol en Feedback tubuloglomerular (solutos Juega rol en Feedback tubuloglomerular (solutos en lumen de mácula densa influye en tono art. en lumen de mácula densa influye en tono art. aferente).aferente).

Hipertrofia mesanguial.Hipertrofia mesanguial.

Receptores para AIIReceptores para AII

Los más conocidos son AT1 y AT2, cuyos efectos son antagónicos. AT1 efecto vasocontrictor, proliferativo e inflamatorio y AT2 inverso (protector cardiovascular y renal). Pero existen varios otros: AT4 (rol en patología renal y SNC), AT3…

AT1 tiene 359 aa (41kd) y es codificado por gen en cromosoma 3. AII produce su internalización. Activa fosforilasa y canales de Ca, inhibe adenilatociclasa y ↓AMPc.

AT2 tiene 363 aa (41kd) y es codificado por gen en cromosoma X. Predomina en vida intrauterina; su activación genera NO, bradicinina y GMPc produciendo vasodilatación.

AT1AT1 AT2AT2

Vasoconticción y proliferación de músculo liso vasc.

Estimula síntesis de aldosterona y reabsorción renal de sodio.

Quimiotaxis de monocitos, activa moléculas de adhesión y citoquinas inflamatorias. Estress oxidativo

Antagnista: Losartan

Vasodilatación y dism. hipertrofia de miocitos.

Dism. reabsorción renal Na.

Disminuye fibrosis cardíaca.

Apoptosis.

Antagonista: PD123319

Efecto de iACe y losartan en pacientes normotensos y Efecto de iACe y losartan en pacientes normotensos y

NpNp

Urinary Protein Excretion

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Baseline CEI CEI+LOS LOS LOS+CEI

Pro

tein

uria

(g/

day)

Russo D, Russo D, J Kid Disease J Kid Disease 33 (5): 851-856, 199933 (5): 851-856, 1999

Inhibidores de ACE y bloqueadores AT1.Inhibidores de ACE y bloqueadores AT1.

MBE ha revelado en pacientes con Np MBE ha revelado en pacientes con Np proteinurica un efecto renoprotector proteinurica un efecto renoprotector más halla del efecto antihipertensivo, más halla del efecto antihipertensivo, siendo una recomendación cuando siendo una recomendación cuando existe proteinuria persistente. existe proteinuria persistente.

Barratt. JASN 16:2088-2097, 2005Barratt. JASN 16:2088-2097, 2005

Injuria glomerular: FisiopatogeniaInjuria glomerular: FisiopatogeniaInjuria inicial (inmune o inmune).Injuria inicial (inmune o inmune).

Mediadores inflamatorios (complemento, eicosanoides y Mediadores inflamatorios (complemento, eicosanoides y citoquinas quemotácticas ) generan sustancias citoquinas quemotácticas ) generan sustancias

citotóxicas, enzimas proteolíticas, citoquinas (TNF e citotóxicas, enzimas proteolíticas, citoquinas (TNF e IL1) y quemoquinas. IL1) y quemoquinas.

Desdiferenciación o apoptosis de células residentes.Desdiferenciación o apoptosis de células residentes.

SRASRA

Hiperfiltración glomerularHiperfiltración glomerular

Proteinuria.Proteinuria.

Perpetuación de injuria.Perpetuación de injuria.


Papel fundamental del podocito y SRA en la proteinuria. Aproximaciones preventivas y terapéuticas destinadas a influir sobre la resistencia de esta célula a la lesión y sobre su capacidad de regeneración.

La descripción de proteínas específicas de podocitos y la comprobación de que defectos de estas causan SN abren la puerta para explorar el posible papel de polimorfismos de estas proteínas en la predisposición al desarrollo o a la progresión de nefropatías proteinúricas.

FIN

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