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El encéfalo cambianteEmbriogénesis

Carmen Cristina Sobalvarro, MSc.Escuela de Ciencias Psicológicas

Escuela de Vacaciones Interciclos 2010

CUM

Gastrulación

• Invaginación una sola lámina origen 3 capas

germinativas ectodermo mesodermo

endodermoMesodermoEndodermo Línea media

Ejes: anteroposteriordorsoventral

Gastrulación

• Clave formación NOTOCORDA agregación que invagina y se extiende

hacia adentro

Fosita primitiva alarga

Línea Primitiva

Movimientos celulares

Define la línea media

Eje mayor de simetría del cuerpo

Origen sistema nervioso

neuroectodermo

diferenciación neural ulterior = Neuronas y glía

envía señales inductivas neuroectodermo

suprayacente

Subgrupo cel. Neuroectodérmicas engrosan línea media

Epitelio cilíndrico

Células precursoras nerviosas Placa neural

Márgenes laterales se

pliegan

Tubo neural

Encéfalo y M. E.

Noto

cor

da


Células precursoras nerviosas = Células Madre

Origen: a. Neuronas b. Astrocitos c. Oligodendrocitos

Línea media ventral: Placa del piso (notocorda) Señales que especifican los neuroblastos

Placa del piso + Línea media ventral + Notocorda:a. Polaridad dorsoventralb. Influye en la diferenciación cel. Precursoras

Porción ventral Origen a neuronas motoras M.E.

Encéfalo posterior Células más alejadas Neuronas de relevo

internas M.E. Encéfalo posterior


Límite dorsal Bordes plegados

Cresta Neural Reciben señales inductivas que diferencian

NeuronasGlía ganglios sensitivos y motores

visceralesCel. NeurosecretorasSistema nervioso entérico

Población no neuronal: Células pigmentarias Hueso Rostro y cráneo


Poblaciones Notocorda Placa del piso

Cresta Neural

Células Madre– Son autorrenovables– Pueden dividirse

• Otra célula madre• Célula progenitora: muere al terminar su

capacidad mitótica

Patologías de implante• Diabetes• Parkinson• Oligodendroglía


Ácido retinoico Afecta el desarrollo del encéfalo

Produce teratogénesis

Abortos Medicamentos: isoretoína

Defectos 13-cis-retinoico

– Ligan con la hormona tiroidea– Producen patrones inapropiados de genes

• Polidactília

Identidad celular

Mecanismo: inducción neural Resultado de:

Control espacial dif. Genes Fosita primaria Control temporal dif. Genes Notocorda

Modulan la expresión genéticaTipos de señales inductivas:1. Retinoica: activa factores de transcripción modula la expresión de

genes diana

Identidad celular

2. Hormonas peptídicas I. Factor de crecimiento fibroblástico (FGF)II. Factor de crecimiento transformador

(TGF) Proteínas morfogenéticas óseas (BMP)

III. Sonic Hedgehog (shh)– Diferenciación neuronas en la porción ventral

del tubo

IV. Familia Wnt: – Diferencia la cresta neural

Resultados señalización inductiva - Implican cambios

• Forma• Motilidad• Expresión genética de las células diana

Identidad celular

De vital importancia Los receptoresLa localizaciónModo de acción

Elementos esenciales para las consecuencias

FGF y BMP = Proteincinasas (Hormonas peptídicas)

FGF Tirocinasas + matriz extracelular Proteolucano heparansulfato

- Fijan y activan dominios de cinasas intracelulares- Señalización que puede modificar componentes- Citoesqueleto- Citoplasmáticos

Alteran la motilidadRegulan la expresión genética - proliferación

Identidad Celular• Receptores BMP

– Serina treonina cinasaso Fosforilan proteínas citoplasmáticas SMADo Interactúan proteínas fijadoras ADN – modulano Producen ontogénesis de cel. mesodérmicaso Miembros de la Fam. TGF-β – osteogénesis – mesodermo

Destino mesodérmico PIEL

Establecimiento

de cel. dorsales M. E.

Rescata al ectodermo

Se unen al BMP

Impiden fijarse al

TGF- β

Neutralizarse

- Nogina- Cordina

Regulación negativa

Identidad celular

• Señales Wnt: – Diferencian la cresta neural– Las células granulares del cerebelo– Las neuronas del encéfalo anterior

• Movimientos celulares: – Espina bífida (falta de cierre neural posterior)– Anencefalia (falta absoluta del cierre completo

del tubo neural anterior)– Holoprosencefalia (interrupción de la

diferenciación regional del encéfalo anterior)

A MENUDO DE ACOMPAÑAN DE RETARDO MENTAL

Regiones encefálicas

• Resultado de los movimientos morfogénicos– Doblan– Pliegan Tubo neural– Contraen

Regiones encefálicas primitivas

Extremo anterior – tubo neural

Acodadura cefálica: encéfalo anterior (prosencéfalo)

Mesencéfalo

Acodadura cefálica + Acordadura cervical

Encéfalo posterior (rombencéfalo)

Acordadura cervical = M. E. Ventrículos cerebrales

Regiones encefálicas

Dos series de divisiones Caras laterales del prosencéfalo rostral =

Telencéfalo

Telencéfalo

Mesencéfalo

Rombencéfalo

Vesícula óptica

Diencéfalo

Tercer ventrículo

Ventrículo lateral

Futuro acueducto

Metencéfalo

Mielencéfalo

Médula espinal Cuarto ventrículo

1.Prosencéfalo 2.Mesencéfalo 3.Romboencéfalo 4.Futura médula

espinal 5.Diencéfalo 6.Telencéfalo 7.Mielencéfalo, futuro

bulbo Médula espinal 8.Hemisferio cerebral 9.Lóbulo olfatorio 10.Nervio óptico 11.Cerebelo 12.Metencéfalo


Neuronas y Glía

Salvo algunas neuronas, todo el complemento neuronal del encéfalo adulto se produce durante una ventana temporal que se cierra antes del nacimiento

Zona ventricular : capa más interna que rodea la luz del tubo neural

Migración: se generan en la luz del tubo y se trasladan

hasta su posición final, el movimiento es

radial, al desplazarse se van colocando

sobre las que ya se habían colocado con

anterioridad.

Maduración:

Las células neurales que nace, se considera inmadura, llega a su etapa morfofuncional hasta que ha llegado a su lugar de destino final en el sistema nervioso.

Neurogénesis

• Migración Celular-Las células Piramidales (del cortex) y los Astrocitos migran verticalmente desde la zona ventricular moviéndose a lo largo de las células radiales Glía.

Migración Celular

- Las células se dividen para migrar a la placa cortical- Las primeras en arribar son la capa VI, seguida de V, IV, III, II y finalmente I.

Neurogénesis

• Áreas por capas:– Hipocampo– Cerebelo– Colículo superior

Relación entre capa y momento del nacimiento

Nace célula madre: al dividirse no se conoce el mecanismo por el que se produce, pero luego de la división postmitótica, la célula madre sigue como célula madre y la segunda hija es un neuroblasto, del cual, como célula precursora, puede engendrar diversos tipos de neuronas.

Neurogénesis

Se ha logrado determinar que algunas formas de:

-Retardo mental- Epilepsia- Otros problemas neurológicos

Resultado migración neuronal anormalen corteza cerebral.

Holoprosencefalia

Efectos teratógenos por Talidomida

Dipygus 5 miembros por debajo de la línea media

Trisomía del cromosoma 13 o Síndrome de Patau:

Este síndrome se caracteriza por: Retraso mental, disminución de distancia interorbital (hipotelorismo) que puede llegar a la presencia de un solo ojo (aspecto de cíclope) y coloboma, labio leporino, ausencia de paladar, trastornos en la lengua, aparición de más de dos narinas

Trisomía del cromosoma 18 o Síndrome de Edwards: las características observadas en recién nacidos son: crecimiento lento, presentan retaso mental, puños cerrados, el 80% de los nacidos son mujeres, tienen el segundo y quinto dedo superpuestos al tercero y cuarto, pies con arco plantar escaso

La Acondroplasia:Es un trastorno óseo genético (hereditario) que se presenta en uno de cada 25.000 niños que nacen vivos. Es el tipo más frecuente de enanismo, en la cual los brazos y las piernas del niño son cortas en proporción a la longitud corporal. Además, con frecuencia, la cabeza es de un tamaño mayor y el tronco, de tamaño normal. La estatura promedio de los adultos hombres con acondroplasia es de 1,32 m (52 pulgadas ó 4 pies, 4 pulgadas). La estatura promedio de las mujeres adultas con acondroplasia es de 1,25 m (49 pulgadas ó 4 pies, 1 pulgada).Procede de una mutación con cambio de G por A en el nucleótido 1138 del ADNc del gen del receptor del factor de crecimiento fibroblástico 3 (FGFR3) situado en el cromosoma 4p.

Síndrome de Waardenburg

Anomalías craneofaciales espina bífica e hipoacusia, por alteración en el gen Pax6, Pax3.

Se calcula una incidencia de 142 000, afectando por igual a hombres que mujeres, se a descrito en una tercera parte de los niños con sordera congénita.

Construcción circuitos neurales

1. Proliferación Celular, migración y diferenciación.

2. Moléculas de guía axonal.

3. Quimio-atracción y Quimio-repulsión.

4. Sinaptogénesis.

5. Eliminación Sináptica.

6. Factores Neurotrópicos.

GÉNESIS DE LAS NEURONAS Proliferación Celular- Las células madres originan neuronas y glías

- La migración celular parte de la zona ventricular y formarán parte del cortex y nunca se dividen.- Las neuronas del Neocortex nacen entre la 5ª Semana y el 5º Mes de gestación.- Recientes investigaciones muestran que la zona ventricular tiene cierta capacidad de generar neuronas en adultos.

GÉNESIS DE LAS CONEXIONES

Las tres fases de la formación de vías:- (1) Vía, (2) Objetivo, (3) Dirección

Decisiones:1.Selección de Vías:

Los axones deben elegir la ruta correcta.

2.Objetivo: La correcta estructura a inervar.

3. Dirección: Las células correctas de sinapsis.

Esta comunicación ocurre vía:• Contacto célula a célula• Células y proteínas secretadas.• Células y químicos difusibles.

Crecimiento y Reconocimiento

• El crecimiento dirigido• Reconocimiento área diana

• Detectan• Responden• Identifican• Prohíben

Mediado por elCono del axón

Rutas inapropiadas


• Cono del axón: – Contiene la energía– Móviles, exploran– Determinan la dirección

del crecimiento– Guían la extensión del

axón en esa dirección– La lámina crece el

lamelapodio donde crecen filopodios



• Mueve el citoesqueleto de actina por medio de los filopodios

• Sufre cambios constantes que le permiten establecer los “puntos de decisión”

• Los axones en la retina en formación:– Se entrecruzan parcialmente (decusan) y – Con ello se establece la visión binocular– Ejemplo de punto de decisión, se vuelven

lentos al ir alcanzando su diana. (Quiasma óptico, cel. Ganglionar, posición retinal).

CONO DE CRECIMIENTO DEL AXÓN

Dirección de Crecimiento

Cono de Crecimiento

Neurita Creciendo

Cuerpo celular de neurona inmadura

Proteínas y vesículas de la membrana fabricadas en el cuerpo son exportadas hacia abajo de la neurita.

Cono de Crecimiento:-Tipo de crecimiento del axón, “ameba en una cuerda”

Funciones de:-Microtúbulos- Actina - Miosina- Vesículas de membrana- Filopodia


• Los conos necesitan:– Lamininas– Colágenos– Fibronectina

– Moléculas CAM– Cadherinas– Ca+

Matriz extracelularSe unen a las integrinas

Luego continúan como sistema de ligandos neurotransmisores


Si falla el proceso de las interacciones adhesivas, se produce:

- Hidrocefalia ligada al cromosoma X- MASA (retardo mental, afasia,

marcha festinante - aparentando la marcha de un payaso o de un mandarín-, pulgares abducidos)

- Síndrome de Kalman (altera la función reproductiva y quimiosensitiva)


Si falla el proceso de las interacciones adhesivas, se produce:

- Falta de cuerpo calloso: no comunica interhemisféricamente.

- Falta de comunicación tracto corticospinal, se incomunica la M. E.


Quimioatracción

Quimiorepulsión

- Moléculas trópicas: guían al axón

- Moléculas tróficas: permiten la supervivencia de la neurona

Necesarios para el establecimiento de los circuitos

• Quimioatrayentes: – Netrinas:

• Pueden actuar con las lamininas del medio extracelular

• Se encuentran en la línea media del SN en desarrollo

• Si muta el gen, interrumpe el desarrollo de la comisura anterior de la M.E. y los axones que cruzan la línea media en el encéfalo anterior, cuerpo calloso, la comisura anterior y comisura del hipocampo

• El cruce en la línea media, proceso esencial para la construcción de vías sensitivas, motoras y asociativas en el encéfalo


Quimiorrepelentes:• Moléculas NoGo

– Pueden producir epilepsia por falta de mielina en la migración anormal

– Pérdida de tejido hemisférico y con ello hay fallo motor

– Hipomielinización, cuerpo calloso y otras estructuras


Quimiorrepelentes:• Semaforinas:

– Colapso del cono del axón y cese del crecimiento

– Pueden producir alteración en la dirección del axón


1. ¿ Cómo se movilizan los axones para encontrar sus células objetivo?

Cuerpo Celular

Filo

podia

Axón Cono de Crecimiento

Dickson. (2002). Molecular mechanisms of axon guidance. Science 298:1959

Dickson. (2002). Molecular mechanisms of axon guidance. Science 298:1959

Una migración fibroblastos embrionarios (Xenopus) fue manchada por sus microtúbulos y microfilamentos de actina, dos grandes estructuras citoesqueleto. El panel de colores es la combinación de dos canales. La dirección de migración se indica mediante las flechas.

Yanjie Fan @ James Zheng lab (Emory Neuroscience Program).

Cuatro clases de guías de estímulos• Los estímulos pueden actuar: - A distancia. - Localmente por contacto.

• Los estímulos pueden actuar: - Positivamente - Negativamente

A distancia Por contacto

Repelente

Atractor Promueve Crecimient

o

Inhibe Crecimient

o

Mapas Topográficos

• Es la capacidad del sistema nervioso para formar patrones de conexión neural que le permitirá reconocer un estímulo específico.

• Se convierte en el establecimiento de rutas neuronales específicas que interconectan diversas zonas cerebrales para funciones específicas, tanto somatosensitivas como motoras.

Mapas Topográficos

• Corresponde a la Teoría de la Afinidad Qímica de Roger Sperry (1960)

• Elecciones disponibles para un axón:– Establecer contactos sinápticos– Retraerse – No volver a establecer otro contacto

sináptico– No pueden inervar células gliales o tejido

conectivo– Las moléculas de adhesión les brindan

apoyo para la estabilización– Los elementos pre y postsinápticos con

específicos

Mapas Topográficos

• Interacción trófica: dependencia prolongada entre las neuronas y sus blancos.

• Trófico: significa nutrición

• Factores neutróficos: es el intercambio molecular que se establece entre neuronas para la sobrevivencia

Mapas Topográficos

• Neutrofinas: –Moléculas de señalización

intercelular, –Se originan en tejidos diana, –Regulan

»La diferenciación»El crecimiento»La sobrevivencia

Mapas Topográficos

Inervación polineural: cuando un órgano diana se encuentra inervado por varios axones, luego del nacimiento se pierden.

Eliminación de sinapsis: unido a la inervación polineural

Cantidad global de sinapsis: se especializa en grupos neuronales tanto en M.E. como en el encéfalo.

Mapas Topográficos

La dependencia indica claramente que:- Las sinapsis requieren de un nivel mínimo seguro de sostén trófico para persistir

- Los factores relevantes se secretan en cantidades limitadas por las células postsinápticas (diana) en respuesta a la activación sináptica, y

- Las sinapsis sólo pueden disponer de sostén trófico si coincide su actividad y la de la célula diana (fluorescencia).

Mapas Topográficos

Convergencia: número de aferencias hacia célula diana

Divergencia: número de conexiones que hace una neurona

En un cerebro en desarrollo es clave para las interacciones tróficas de las neuronas y sus blancos diana.

• Interacciones tróficas:– Regulan los pasos esenciales para

la formación de circuitos nerviosos maduros

• Compatibilizan la cantidad de aferencias en el espacio diana disponible

• Regulan en grado de inervación de los aferentes individuales y sus parejas postsinápticas

• Modulan el crecimiento y la forma de las ramas axónicas y dendríticas

Mapas Topográficos

• Neurotrofinas (factores neurotróficos):

• NGF (Factor de crecimiento nervioso)– Factor que permite el crecimiento

del axón– Necesaria para la supervivencia y

desarrollo de las neuronas en el período embrionario

– Dirige el crecimiento de las vías nerviosas hacía sus órganos efectores

Mapas Topográficos

• Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)– Es una de las sustancias más activas

para estimular la neurogénesis– Se sufre defectos en el desarrollo del

cerebro y del sistema nervioso sensorial por su carencia

– Es una proteína que tiene la actividad en ciertas neuronas del SNC y el SNP,

– Ayuda a la supervivencia de las neuronas existentes, y potenciar el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y la sinapsis en la neurogénesis.

Mapas Topográficos

• Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

Mapas Topográficos

1. El hipocampo, 2. La corteza, 3. El cerebelo, 4. El área ventral

tegmental, y 5. El cerebro anterior

basal,

Áreas vitales para 1. El aprendizaje, 2. La memoria, 3. La motivación y 4. El pensamiento

superior.

Education

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