GEN WT1GEN WT1

• En el gen esta compuestos de En el gen esta compuestos de sustancias que transmiten los sustancias que transmiten los caracteres hereditarios.caracteres hereditarios.

• El gen WT1 fue localizado en el curso El gen WT1 fue localizado en el curso de unas investigaciones que trataban de unas investigaciones que trataban de poner de manifiesto las bases de poner de manifiesto las bases genéticas del tumor de Wilms.genéticas del tumor de Wilms.

• El tumor de Wilms es un cáncer de El tumor de Wilms es un cáncer de riñón que generalmente afecta a niños riñón que generalmente afecta a niños de alrededor de 5 años, pero también de alrededor de 5 años, pero también puede producirse en el feto.puede producirse en el feto.

• Esta forma de cáncer renal es una Esta forma de cáncer renal es una de las más frecuentes en pediatría; de las más frecuentes en pediatría; afecta a un niño de cada 10,000; es afecta a un niño de cada 10,000; es el tumor sólido intraabdominal más el tumor sólido intraabdominal más común en la infancia.común en la infancia.

• Este tumor se debe a mutaciones en Este tumor se debe a mutaciones en el gen WT1 sobre el cromosoma el gen WT1 sobre el cromosoma 11p13, y esto puede estar asociado 11p13, y esto puede estar asociado con otras anomalías y síndromes.con otras anomalías y síndromes.

• El síndrome WAGR es una alteración El síndrome WAGR es una alteración genética rara en la que existe una genética rara en la que existe una predisposición a distintas malformaciones. predisposición a distintas malformaciones.

• W : “Wilms Tumor” : Tumor de Wilms W : “Wilms Tumor” : Tumor de Wilms (renal infantil) (renal infantil)

• A: “Aniridia”: Falta parcial o total del iris A: “Aniridia”: Falta parcial o total del iris del ojo. del ojo.

• G: “Genito-urinary alterations”: G: “Genito-urinary alterations”: Alteraciones génito urinarias o Alteraciones génito urinarias o gonadoblastoma. gonadoblastoma.

• R: “Retardation”: Retraso psicológico y R: “Retardation”: Retraso psicológico y madurativo. madurativo.

• Por ejemplo, el síndrome WAGR se Por ejemplo, el síndrome WAGR se caracteriza por aniridia, caracteriza por aniridia, hemihipertrofia y tumor de Wilms.hemihipertrofia y tumor de Wilms.

• La falta (deleción) de una parte del La falta (deleción) de una parte del brazo corto del cromosoma 11 brazo corto del cromosoma 11 ocasiona esta enfermedad. ocasiona esta enfermedad.

• Del mismo modo, el síndrome de Denys Del mismo modo, el síndrome de Denys – Drash consiste en falla renal, tumor – Drash consiste en falla renal, tumor de Wilms y seudohermafroditismo. de Wilms y seudohermafroditismo.

• Ambas se caracterizan Ambas se caracterizan por un alelo por un alelo normal, pero sólo las primeras normal, pero sólo las primeras causan insuficiencia renal. causan insuficiencia renal.

• Más tarde se localizó un segundo Más tarde se localizó un segundo gen supresor del tumor de Wilms gen supresor del tumor de Wilms (WT2) en posición 11p15, asociado (WT2) en posición 11p15, asociado al síndrome Beckwith- Wiedemann. al síndrome Beckwith- Wiedemann. No ha sido posible la identificación, No ha sido posible la identificación, caracterización y secuenciación del caracterización y secuenciación del gen.gen.

• Se comprobó que alrededor de 10 a Se comprobó que alrededor de 10 a 15% de los tumores de Wilms 15% de los tumores de Wilms presentaban mutaciones en WT1 con presentaban mutaciones en WT1 con pérdida de función en ambos alelos, pérdida de función en ambos alelos, por lo que se consideró a este gen por lo que se consideró a este gen como un ejemplo de supresor como un ejemplo de supresor tumoral. tumoral.

• El gen WT1 El gen WT1 juega un doble papel como juega un doble papel como supresor tumoral (probablemente por supresor tumoral (probablemente por su implicación en el control del ciclo y su implicación en el control del ciclo y de la supervivencia celular) y como gen de la supervivencia celular) y como gen esencial en el desarrollo de esencial en el desarrollo de determinados órganos (riñón, gónadas, determinados órganos (riñón, gónadas, adrenales, bazo y corazón). adrenales, bazo y corazón).

• Los diferentes productos polipeptídicos Los diferentes productos polipeptídicos codificados por el gen parecen codificados por el gen parecen generarse en proporciones reguladas generarse en proporciones reguladas que desempeñan funciones especificas. que desempeñan funciones especificas.

• Estas características del WT1 tienen Estas características del WT1 tienen su reflejo en las múltiples su reflejo en las múltiples propuestas acerca de sus funciones propuestas acerca de sus funciones fisiológicas, funciones que afectan fisiológicas, funciones que afectan aspectos variados y esenciales de la aspectos variados y esenciales de la biología celular como crecimiento, biología celular como crecimiento, diferenciación o apoptosis.diferenciación o apoptosis.

• Por otro lado la proteína WT1 es Por otro lado la proteína WT1 es capaz de funcionar como activador capaz de funcionar como activador transcripcional uniéndose a DNA, transcripcional uniéndose a DNA, como regulador del procesamiento como regulador del procesamiento del RNA, como modulador de la del RNA, como modulador de la función de otras proteínas, a las función de otras proteínas, a las cuales se une directamente. cuales se une directamente.

• Esto quiere decir que la actuación Esto quiere decir que la actuación reguladora de un mismo factor se reguladora de un mismo factor se puede producir a tres niveles de la puede producir a tres niveles de la expresión génica, la transcripción expresión génica, la transcripción del DNA, el procesamiento del RNA del DNA, el procesamiento del RNA mensajero y el producto de la mensajero y el producto de la traducción de dicho mensajero. traducción de dicho mensajero.

• La combinación de los distintos niveles La combinación de los distintos niveles de regulación con las funciones de las de regulación con las funciones de las diferentes isoformas configura un diferentes isoformas configura un panorama único de diversidad funcional, panorama único de diversidad funcional, que probablemente explica cómo están que probablemente explica cómo están implicadas en patologías tan diversas implicadas en patologías tan diversas las anomalías de expresión de WT1.las anomalías de expresión de WT1.

• Los dedos de zinc son estructuras de Los dedos de zinc son estructuras de la unión al DNA, que contienen un la unión al DNA, que contienen un átomo de Zn coordinado con 4 átomo de Zn coordinado con 4 aminoácidos de la proteína. aminoácidos de la proteína.

• Su nombre radica al representarse Su nombre radica al representarse en diagramas muy esquemáticos, el en diagramas muy esquemáticos, el Zn se localiza en la base de lo que Zn se localiza en la base de lo que podría imaginarse como un dedo de podría imaginarse como un dedo de la mano.la mano.

+ DATOS+ DATOS

• El lugar del WT1 se localizó en El lugar del WT1 se localizó en posición 11p13 y su secuenciación posición 11p13 y su secuenciación mostró que el producto era una mostró que el producto era una proteína dotada, en su extremo C- proteína dotada, en su extremo C- terminal, de cuatro regiones del tipo terminal, de cuatro regiones del tipo “dedos de zinc”, dominios con “dedos de zinc”, dominios con capacidad para interaccionar con capacidad para interaccionar con secuencias ricas en GC del DNA.secuencias ricas en GC del DNA.

• Es por ello que al WT1 se atribuyó a la Es por ello que al WT1 se atribuyó a la función de un factor de transcripción. función de un factor de transcripción.

• El gen WT1 codifica un factor de El gen WT1 codifica un factor de transcripción del tipo “dedos de transcripción del tipo “dedos de zinc” implicado en el desarrollo de zinc” implicado en el desarrollo de diferentes órganos diferentes órganos (fundamentalmente riñón y gónadas) (fundamentalmente riñón y gónadas) y en tumorogénesis. Se ha y en tumorogénesis. Se ha comprobado experimentalmente que comprobado experimentalmente que la proteína WT1 en unos casos la proteína WT1 en unos casos reprime y en otros activa la reprime y en otros activa la transcripción de numerosos genes.transcripción de numerosos genes.

• La proteína WT1 es capaz de unirse La proteína WT1 es capaz de unirse a RNA con alta afinidad, e incluso se a RNA con alta afinidad, e incluso se han identificado secuencias han identificado secuencias específicas reconocidas por este específicas reconocidas por este factor. Esta unión puede producirse factor. Esta unión puede producirse a través de los mismos dedos de zinc a través de los mismos dedos de zinc de la región carboxi -terminal que de la región carboxi -terminal que median en la unión a DNA.median en la unión a DNA.

• Además de las interacciones de WT1 Además de las interacciones de WT1 con DNA y mRNA, se han reunido con DNA y mRNA, se han reunido numerosas evidencias de que WT1 numerosas evidencias de que WT1 se une en algunas proteínas, se une en algunas proteínas, modulando su actividad. modulando su actividad.

• Existen dos tipos fundamentales de Existen dos tipos fundamentales de isoformas de la proteína que se isoformas de la proteína que se caracterizan, respectivamente por la caracterizan, respectivamente por la presencia y ausencia de la inserción presencia y ausencia de la inserción KTS (lisina-treonina -serina) entre el KTS (lisina-treonina -serina) entre el tercero y cuarto dedos de zinc. tercero y cuarto dedos de zinc.

• Estos dos tipos de isoformas parecen Estos dos tipos de isoformas parecen desempeñar funciones diferentes, ya desempeñar funciones diferentes, ya que las isoformas QT1-(-KTS) que las isoformas QT1-(-KTS) muestran mayor afinidad por muestran mayor afinidad por secuencias promotoras en el DNA.secuencias promotoras en el DNA.

• Mientras que las isoformas QT1 Mientras que las isoformas QT1 (+KTS) probablemente estén (+KTS) probablemente estén implicadas en el procesamiento del implicadas en el procesamiento del RNA mensajero. RNA mensajero.

• La capacidad de la proteína WT1 La capacidad de la proteína WT1 para unirse a otras proteínas para unirse a otras proteínas modulando su actividad configura un modulando su actividad configura un tercer nivel de actuación. tercer nivel de actuación.