МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

Х И Р К О В С Т Е Ф А Н В А Н Е В

УДК: 615.012.1 : 547.789] : 615.359

СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ

15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертаціяна здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наукНауковий керівник

ЛЕСИК РОМАН БОГДАНОВИЧдоктор фармацевтичних наук,

професор

Львів – 2014

4-ТІАЗОЛІДИНОНИ ТА ПОХІДНІ ІЗАТИНУ ЯК ПОТЕНЦІЙНІ ПРОТИПУХЛИННІ АГЕНТИ

2

S

NH

O

OH

O

Me

NN

S

OHO

NS

O

SBr

NH

S

N

O

SR

SN

N

Me

CF3

S

NO

NH

SN

NNH

F

NH

NH

Me

Me

ONH

N NH

O

Ar

NH

N

SS NH

NH

O

N

NHO

N+

O O

Інгібітор немембранноїпротеїнтирозинфосфатазиІнгібітор звя зуванняя антиапоптичних

білків Bcl-XL та BH3

TNFa-TNFRc-1 інгібітори

Інгібітор некроптозу

Інгібіторциклінзалежної кінази

Інгібітор тирозинкінази Інгібітор ізоензиму карбонангідрази

NH

S

N

O Cl

O

Ph

NHO

S

N

OEtOOC

OMeMeO

MeO

F

NH

N

O

NN

SO

OH

Br

S

NO

NN

NH O

Br

MeO

N

Br

O

O

N

ON

Cl

MeO

Цитостатична дія в концентрації ІC50 = 0,016 мкМ (HT-29) та 0,0037 мкМ (H460)

Потенційний інгібітор TAK1 з показниками ефективноїконцентрації ІС50 = 8,9*10-9 М

Селективний вплив на лінії лейкемії із діапазоном ефективної концентрації GI50 = 0,69 - 3,35 мкM

Сполука-лідер із середніми показникамиефективності GI50 та TGI 0,071 мкM та 0,76 мкM

Виражений цитостатичнийефект на лінії лейкемії(діапазон значень pGI50 = 5,64 -5,90)

4-ТІАЗОЛІДИНОНИ З ІНДОЛІНОВИМ ФРАГМЕНТОМ ЯК ПОТЕНЦІЙНІ ПРОТИПУХЛИННІ АГЕНТИ

3

ОБҐРУНТУВАННЯ СИНТЕЗУ N-ЗАМІЩЕНИХ ІЗАТИНІВ ТА 4-ТІАЗОЛІДИНОН-ІНДОЛІНІВ ЯК ПОТЕНЦІЙНИХ БІОЛОГІЧНО

АКТИВНИХ СПОЛУК

NN

Ar1

Ar2

O

S

NH

O

X

X

S

NH

O

N

OR

1

R2

N

OR1

NH

O

Ar

NH

O

Het

NH

O

R1

SNH

O

O

O

O

R2

H, Cl, Br

O, S, NH

лінкерна група

напря мки хімічноїмодиф ікації

4

Фармакологічний скринінг протипухлинної, противірусної та антиоксидантної активностей

SAR-аналіз, COMPARE-аналіз та докінгові дослідження високоактивних сполук

Cl

NHO

R2

N

O

ONH

OR

2

R1

Cl

NH

OX

YN

NH

O

O

R

N

O

O

NHO

X

YN

RN

N

MeMe

O

NH

OCl

NN Me

Me

O NH

O

N

O

O

2.1 R1 = H, R2 = 3-Me-C6H4,2.2 R1 = H, R2 = 4-Cl-C6H4,2.3 R1 = H, R2 = 4-COOEt-C6H4,2.4 R1 = H, R2 = 2-CF3-C6H4,2.5 R1 = H, R2 = 3-CF3-C6H4,2.6 R1 = Cl, R2 = 2-CF3-C6H4,2.7 R1 = Cl, R2 = 3-CF3-C6H4K2CO3, DMF

2.8 R = H, X = S, Y = CH,2.9 R = Br, X = S, Y = CH,2.10 R = Cl, X = S, Y = CH,2.11 R = H, X = Y = N

K2CO3, DMF

2.12

K2CO3, DMF

СИНТЕЗ N-ЗАМІЩЕНИХ ІЗАТИНІВ З АРИЛЬНИМИ ТА ГЕТЕРИЛЬНИМИ ФРАГМЕНТАМИ

5

NH

O

O

R1

NN

NO

O

O

R1

Ar

NN

Ar

Cl

O

N

N

N

O

O

O

R1

R2

R3

N NCl

O

R2

R3

K2CO3, DMF2.13 R1 = H, Ar = 4-Cl-C6H4

2.14 R1 = Br, Ar = 4-Cl-C6H4

2.15 R1 = Cl, Ar = 4-OMe-C6H4

2.16 R1 = Cl, Ar = 4-Cl-C6H4

2.17 R1 = H, R2 = OMe, R3 = H,

2.18 R1 = H, R2 = Cl, R3 = H,

2.19 R1 = H, R2 = Cl, R3 = OMe,

2.20 R1 = Br, R2 = Cl, R3 = OMe

K2CO3, DMF

СИНТЕЗ ПОХІДНИХ ІЗАТИНУ З 3,5-ДІАРИЛПІРАЗОЛІНОВИМИ ФРАГМЕНТАМИ

6

СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 4-ТІАЗОЛІДИНОНУ З ФРАГМЕНТАМИ N-ЗАМІЩЕНИХ ІЗАТИНІВ В 5 ПОЛОЖЕННІ ТІАЗОЛІДИНОВОГО ЦИКЛУ

N

O

O

NH

O

R

S

NHO

XS

NO

NH2

N

NHO

R

S

NH

O

X

ON

NH

O

R

S

NO

NH2

O

2.21 X = O, R = 3-Me-C6H4,2.22 X = S, R = 3-Me-C6H4,2.23 X = O, R = 2-CF3-C6H4,2.24 X = S, R = 2-CF3-C6H4,2.25 X = S, R = 4-Cl-C6H4,2.26 X = O, R = тіазол-2-іл,2.27 X = S, R = тіазол-2-іл,2.28 X = S, R = тріазол-2-іл

2.29 R= 2-CF3-C6H4,2.30 R = 4-Cl-C6H4,2.31 R = тіазол-2-іл

AcONa, AcOH AcONa, AcOH

NN

NO O

R3

R1

R2

S

NH

X

O

NN

N

O

O

O

R3

R1

R2

S

NH

X

O

S

NO

NH2

NN

N

O

OR3

R1

R2

S

NO

NH2

2.32 R1 = OMe, R2 = R3 = H, X = S

2.33 R1 = Cl, R2 = R3 = H, X = O

2.34 R1 = Cl, R2 = R3 = H, X =S2.35 R1 = Cl, R2

= OMe, R3 = H, X = O2.36 R1 = Cl, R2 = OMe, R3 = H, X = S2.37 R1 = Cl, R2 = OMe, R3 = Br, X = O2.38 R1 = Cl, R2 = OMe, R3 = Br, X = S

AcONa,AcOH

AcONa,AcOH

2.39 R1 = OMe, R2 = R3 = H2.40 R1 = Cl, R2 = R3 = H2.41 R1 = Cl, R2 = OMe, R3 = H2.42 R1 = Cl, R2 = OMe, R3 = Br 7

СИНТЕЗ 2-[3-(3-АЛІЛ-4-ОКСО-2-АРИЛІМІНОТІАЗОЛІДИН-5-ІЛІДЕН)-2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛ-1-ІЛ]-N-АРИЛАЦЕТАМІДІВ

N

O

O

NH

O

R2

R1

NH

NHS

CH2

R3

S

NO

NO

O

NH

R2

R1

CH2

N

R3

S

NO

CH2

N

R3

AcONa, AcOH

2.43 R1 = H, R2 = 4-Cl-C6H4, R3 = Cl,

2.44 R1 = H, R2 = 4-Cl-C6H4, R3 = F,

2.45 R1 = H, R2 = 4-COOEt-C6H4, R3 = Cl,

2.46 R1 = H, R2 = 4-COOEt-C6H4, R3 = F,

2.47 R1 = H, R2 = 3-CF3-C6H4, R3 = F

ClCH2COOH

8

СИНТЕЗ 4-(2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛ-3-ІЛІДЕНМЕТИЛ)-АРИЛ-(2,4-ДІОКСОТІАЗОЛІДИН-5-ІЛ)-АЦЕТАТІВ

NH

O

OR

1

NH

O

R1

S

NHO

O

Cl O

O H

R2

OH

SNH

O

O

O

O

O

H

R2

NH

O

R1

SNH

O

O

O

O

R2

S

NHO

O

OH O

NH2 NH2

S

OO O

2.48 R1 = H, R2 = H,2.49 R1 = Cl, R2 = H,2.50 R1 = Br, R2 = H,2.51 R1 = H, R2 = OMe,2.52 R1 = Cl, R2 = OMe

NH2NH2*H2O

AcONaAcOH

SOCl2

HCl

pyridine

9

ІНТЕРПРЕТАЦІЯ СПЕКТРІВ ПМР N-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)ЗАМІЩЕНИХ ІЗАТИНІВ

N

O

ONH

OAr(Het)

9,48-12,48c

4,52-5,02c

6,91-7,12д

7,14-7,29т

7,38-7,49т

7,58-7,63д

Спектр ПМР сполуки 2.2.

10

ІНТЕРПРЕТАЦІЯ ПМР ТА ІЧ СПЕКТРІВ ТІАЗОЛІДИНОН-ІНДОЛІНІВ

Спектр ПМР сполуки 2.25.

S

N

O

N

OR

3

R1

X

R2

H

S

N

O

X

R2

N

OR

3

R2Z-ізомер E-ізомер

8.86-9.93 м.ч.

Обґрунтування Z-конфігурації 5-ізатиніліден-4-тіазолідинонів на основі даних спектроскопії ПМР.

11

В ІЧ-спектрах ключових сполук характерними є смуги поглинання груп νC=O 1590-1690 см-1, νC=C 1530-1540 см-1 та νC=S 1170-1190 см-1.

ОБҐРУНТУВАННЯ ТА ДИЗАЙН НОВИХ ПОХІДНИХ 1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛУ

N

N

N

NN

N

CH3

CH3

N

N

N

NN

N

CH3

CH3

CH3

NN

NN

CH3

NH

OH

NH

N

NN

NR

2

R1

S

N

MeS N

NN

NH

O

R2

NH

N

NNR1

NH

O

O

R1 N

H

N

NN

RNH

N

S

O

S

S

NH

SO

Протигрибкові агенти

Противірусний агент

Антигіпертензивна дія Протипухлинний агент Inauhzin

Хімічна модиф ікація

Гібридизація

12

СИНТЕЗ 3-МЕРКАПТОПОХІДНИХ 5H-1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛУ

NH

N

NNR1

SH

NH

R1

O

O

NH2

NH

NH2

S

R1 = H (3.1), Br (3.2), Cl (3.3)

K2CO3

NH

NN

N

R1

SH

NH

NN

N

R1

SK

NH

N

NNS

OO

Et

ClNH

O

R2

NH

N

NN

R1

S

NHO

R2

ClO

O

Et

3.1-3.3

3.4

KOH

EtOH

R1 = H, R2 = Ph (3.5), 2-CF3-C6H4 (3.6), 4-MeC(O)-C6H4 (3.7), 4-SO2NH2-C6H4 (3.8),R1 = Br, R2 = H (3.9), 2-OMe-C6H4 (3.10), 3-Me-C6H4 (3.11), 4-Cl-C6H4 (3.12), 2-Cl-5-CF3-C6H3 (3.13),R1 = Cl, R2 = 2-OMe-C6H4 (3.14), 3-Me-C6H4 (3.15), 4-Cl-C6H4 (3.16), 4-SO2NH2-C6H4 (3.17)

13

СИНТЕЗ 3-МЕРКАПТОПОХІДНИХ 5H-1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛУ З ПІРАЗОЛІНОВИМ

ФРАГМЕНТОМ

NH

NN

N

R

SH

NH

NN

N

R

SK

NH

N

NN

R

SN

O

NAr

2

Ar1

N

O

NAr

2

Ar1

Cl

3.1-3.3

KOH

EtOH

3.18 R = H, Ar1 = 4-Cl-C6H4, Ar2 = Ph3.19 R = Br, Ar1 = 4-Cl-C6H4, Ar2 = Ph3.20 R = H, Ar1 = 4-F-C6H4, Ar2 = нафтален-2-іл3.21 R = Br, Ar1 = 4-F-C6H4, Ar2 = нафтален-2-іл3.22 R = Cl, Ar1 = 4-F-C6H4, Ar2 = нафтален-2-іл

EtOH

14

СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 4-ТІАЗОЛІДИНОНУ З 1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ В ПОЛОЖЕННІ 3

ТІАЗОЛІДИНОВОГО ЦИКЛУ

NH

N

NNR

SHNH

N

NNR

NH

NH2

S

SCH2COONa

SCH2COONa

S

SCH2COOH

SCH2COOH

R = H (3.23), Cl (3.24)

NH2NH2

3.1, 3.3

CS2 + Na2S Na2CS3

ClCH2COONa HCl

NH

NN

N

R

NHNH2

NH

NN

N

R

NHN S

O

S

S

S

S

OH

O

OH

O

R = H (3.23), Cl (3.24)

EtOH

R = H (3.25), Cl (3.26)

+ HSCH2COOH + H2O+

15

СИНТЕЗ 5-АРИЛІДЕНПОХІДНИХ 3-(1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛ-3-ІЛАМІНО-2-ТІОКСОТІАЗОЛІДИН-4-ОНІВ

NH

NN

N

R

NHN S

O

S

NH

NN

N

R

NHN S

O

S

Ar

ArCHO

AcONa,AcOH

R = H, Ar = 3-Br-C6H4 (3.27), 4-Br-C6H4 (3.28), 4-Cl-C6H4 (3.29), 4-F-C6H4 (3.30), 4-OMe-C6H4 (3.31), 4-NMe2-C6H4 (3.32), 2,6-Cl2-C6H3 (3.33),R = Cl, Ar = 4-Br-C6H4 (3.34), 4-Cl-C6H4 (3.35), 4-NO2-C6H4 (3.36)3.25, 3.26

NH

N

N NNH

N

S

O

S NH

N

N NNH

N

S

O

S

NH O

R1

O

NH

O

R1

AcONa,AcOH

3.25R1 = H (3.37), Br (3.38), Cl (3.39), Me (3.40)

16

СИНТЕЗ ТА ПЕРЕТВОРЕННЯ ПОХІДНИХ 4-ТІАЗОЛІДИНОНУ З 1,3,4-ТІАДІАЗИНОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ В 2 ПОЛОЖЕННІ

ТІАЗОЛІДИНОВОГО ЦИКЛУ

NH

O

O

R1

N

R1

S

NN

NH2

NH2

NH

NH2

S

N

R1

S

NNNH

O ClEtOH,H2SO4

ClCH2COCl

R1 = H, ClEt3N,діоксан

N

R1

SN

N

NH O

Cl

N

R1

SN

N

NH O

SN

N

R1

SN

N

S

NNH

O

N

R1

S

N

N

SNH

N

O

N

R1

SN

N

S

NH N

O

R2

NH4SCN

ацетон

3.41 R1 = H,3.42 R1 = Cl

ArCHO

3.43 R1 = H, R2 = OMe3.44 R1 = H, R2 = Cl3.45 R1 = H, R2 = NO2

3.46 R1 = Cl, R2 = Cl3.47 R1 = Cl, R2 = NO2

AcONa, AcOH

17

ІНТЕРПРЕТАЦІЯ КЛЮЧОВИХ СИГНАЛІВ В СПЕКТРАХ ПМР 3-МЕРКАПТОЗАМІЩЕНИХ 5H-1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛІВ

NH

NN

N

R

S

NO

N

Ar2H

HH

Ar1

H

H

NH

NN

N

R1

SNH

O

R2

4,57-4,63 д

4,85-4,91 д

3,23-3,38 дд 3,93-4,04 дд

5,63-5,70 дд

12,64-12,78шс

12,48-12,85 с

9,66-10,77 c

4,10-4,34 c

7,53-7,58 д

7,71-7,82 д

8,33-8,45 с

Спектр ПМР сполуки 3.11

18

ІНТЕРПРЕТАЦІЯ КЛЮЧОВИХ СИГНАЛІВ В СПЕКТРАХ ПМР ПОХІДНИХ 4-ТІАЗОЛІДИНОНУ З 1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛЬНИМ

ФРАГМЕНТОМ 3.28-3.36

NH

NN

N

NHN

S

O

S

Ar

12,25-12,53 с

11,16-12,24 с

8,21-8,43 с

Спектр ПМР сполуки 3.30.

19

В ІЧ-спектрах ключових сполук характерними є смуги поглинання груп νC=O 1650-1710 см-1, νC=S 1080-1180 см-1 та νC=N 1570-1630 см-1.

ІНТЕРПРЕТАЦІЯ КЛЮЧОВИХ СИГНАЛІВ В СПЕКТРАХ ПМР СПОЛУКИ 3.41

N

SN

N

N S

NH

O

N

SN

N

NH S

N

O

10,74 с

12,45 с

6,87 д

7,01 т

8,23 д

7,35 т

4,02 с

іміно-форма

аміно-форма

20

СИСТЕМАТИЗОВАНІ РЕЗУЛЬТАТИ ФАРМАКОЛОГІЧНОГО СКРИНІНГУ

Протипухлинна та противірусна активності синтезованих сполук вивчались методом високоефективного біологічного скринінгу згідно міжнародних наукових програм Національного інституту здоров’я США - DTP (Developmental Therapeutic Program) Національного інституту раку та AACF (Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility) Національного інституту алергічних та інфекційних хвороб.Антиоксидантну активність in vitro синтезованих сполук досліджено на кафедрі загальної, біонеорганічної та фізколоїдної хімії під керівництвом доцента В.В. Огурцова.

21

Протипухлинна Антиоксидантна Противірусна 02468

101214161820

20

1315

4 3

6

Сполуки-кандидати

Сполуки з високим рівнем активності

ЦИТОТОКСИЧНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК В КОНЦЕНТРАЦІЇ 10-5 М НА 60 ЛІНІЯХ РАКОВИХ КЛІТИН

Середня мітотична активність 60 ліній, % росту

2.2 2.4 2.8 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 2.24 2.28 2.29 2.3 3.5 3.7 3.8 3.9 3.1 3.11 3.120

20

40

60

80

100

120

48.7

70.09

58.6355.41

N

O

O

NH

O

N

S

N

O

O

N

O

N

OCH3

Cl

NO

NH

O

S

NO

NH2

FF

F NH

NN

N

S

NH

O

CH3

2.8 2.15 2.29 3.11

22

ЗахворюванняЛейкеміяРак легеньЕпітеліальний рак Рак ЦНС Меланома Рак яєчників Рак нирок Рак простатиРак молочної залози

ВСТАНОВЛЕННЯ ВЗАЄМОЗВ’ЯЗКУ “СТРУКТУРА – ПРОТИПУХЛИННА АКТИВНІСТЬ” ДЛЯ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ ПОХІДНИХ З ІНДОЛІНОВИМ

ТА ТРІАЗИНОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТАМИ

N

OO

NH

O Ar(Het)R

NN

NH

N

S

N

OO

NO

RN

Ar1

Ar2

NNH

O

S

N

O

NH2OF FF

NH

N

NN

R

SN

O

N

Ar2

Ar1

Ar < <

Поя ва антилейкемічної активності

Введення атома галогену має вирішальний вплив на реалізацію активності:Cl > Br > H

Потенціювання дії на прикладі:Ar = 2-CF3-C6H4

Заміна групи NH2 на тіоксо-групу зумовлює втрату активності

Втрата активності

2.1 - 2.11

2.9

2.13 - 2.20

3.18 - 3.22

23

ПОКАЗНИКИ СЕРЕДНІХ ЗНАЧЕНЬ РЕЗУЛЬТАТІВ ҐРУНТОВНОГО IN VITRO СКРИНІНГУ СПОЛУК В

ПОРІВНЯННІ З ТАМОКСIФЕНОМ

N

O

O

NH

O

N

S

NO

NH

O

S

NO

NH2

FF

F NH

NN

N

S

NH

O

CH3

N

O

O

N

O

N

OCH3

Cl

2.8 2.15 2.29 3.11

24

Результати протипухлинного ефекту високоактивної сполуки 2.15 на лініях лейкемії (SI = 13,83) (залежність відсотків росту клітин від концентрації діючої речовини в діапазоні 10-4 ÷ 10-8 М).

Результати ґрунтовного in vitro скринінгу сполуки-лідера 2.29Cелективний вплив на лінії простати SI = 8,7

N O

O

N

O

N

O

CH3

Cl

2.15

N

ONH

O

S

N

O

NH2

FF F

2.29

25

PCCa Стандартний агент NSC Механізм дії стандартного агентуb

TGI 0,790 Майтазин S153858 Інгібітор полімеризації мікротубуліну0,576 L-цистеїну аналог S303861 Інгібітор Eg5 кінази0,565 Естер флавонацетатної кислоти S293015 Судинноспрямований агент шляхом

впливу на судинний ентотеліальний фактор росту

0,541 6-Діазо-5-оксо-L-норлейцин S7365 Інігібітор глутамінутилізуючих ферментів0,535 Даунорубіцин (дауноміцин) S82151 Інгібітор топоізомерази II 0,534 Фазарабін (ARA AC) S281272 Інгібітор деоксицитидинкінази

РЕЗУЛЬТАТИ COMPARE АНАЛІЗУ ТА ДОКІНГОВИХ ДОСЛІДЖЕНЬ СПОЛУКИ 2.15

Найвигідніша докована позиція сполуки 2.15 у гідрофобній щілині, сформованій LEU:245,252, ALA:69, VAL:135 та TYR:133 фрагменту тубуліну.

N O

O

N

O

N

O

CH3

Cl

2.15

26

Сполука РПА, %

2.2 5,4

2.3 15,9

2.9 6,1

2.10 5,4

2.23 4,4

2.25 5,4

2.29 25,7

2.43 7,1

2.45 26.4

2.46 5,4

2.47 5,4

2.51 9,5

2.52 6,0

АНТИОКСИДАНТНА АКТИВНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК

N

O

NH

O

S

N

O

FF F NH2

2.29

N

ONH

O

S

N

O

N

C2H5OOC

Cl

CH2

2.45

N

O

ONH

OC2H5OOC

2.3

27

N

N

N

O

O

O

Cl

N

N

N

O

O

O

Cl

MeO

2.18 2.19

ПРОТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК

ДО ВІРУСІВ ГРИПУ, БІОЛОГІЧНОЇ ЗБРОЇ ТА SARS

28

NN N

O

O

Cl

S

NH

O

OMeO

NN N

O

O

Cl

S

NH

O

OMeO

Br

2.372.35

N

NN

O

O

Cl

S

N

O

NH2

N

NN

O

O

Cl

S

N

O

NH2

MeO

N

NN

O

O S

N

O

NH2

OMe2.39

2.40 2.41

Вірус грипу A H3N2 EC50 / SI = 5,3 µM / 19

Вірус грипу A H5N1 EC50 / SI = 3,2 / 31Respiratory Syncytial Virus EC50 / SI = 3,5 µM / 18

Вірус грипу В EC50 / SI = 10 µM / 10 Вірус грипу В EC50 / SI = 3,2 µM / 10

Вірус грипу A H5N1 EC50 / SI = 2,8 / 17

Вірус грипу A H5N1 EC50 / SI = 2,8 / 36Вірус грипу A H3N2 EC50 / SI = 6,8 / 15

Вірус грипу A H5N1 EC50 / SI = 3,7 / 27 Вірус грипу A H5N1 EC50 / SI = 3,2 / 31

Вірус грипу В EC50 / SI = 6,1 µM / 16

Сполука 2.18 в області зв’язування нейрамінідази N2 (кристалографічна модель 1INH)

За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт, з яких6 статтей у наукових фахових виданнях:

Pharmacia. – 2013. – Vol. 1. – P. 8-18.Chemistry & Сhemical Technology. – 2013. – Vol. 7, № 4. – Р. 381-389.Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та

практики. – 2012. – № 2(9). – С. 74-78 та № 3(10). – С. 32-41.Фармацевтичний часопис. – 2013. – № 2. – С. 7-11.Клінічна фармація, фармакотерапія та медична стандартизація.

– 2012. – №. 3-4. –С. 98-112.10 тез доповідей на вітчизняних та закордонних наукових форумах різного

рівня та 1 патент на корисну модель (Пат. 69856, заявл. 01.12.2011; опубл. 10.05.2012, Бюл. №19. )

ПУБЛІКАЦІЇ ЗА МАТЕРІАЛАМИ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ