Embed Size (px)
Citation preview
Сцепленное наследование. Генетика
полаКафедра
медицинской биологии ХГМУ
2
Вопросы лекции:
1. Хромосомная теория наследственности
2. Генетические и цитологические карты хромосом. Методы исследования генома человека
3. Генетика пола. Сцепленное с полом наследование
Хромосомная теория наследственности
4
• В начале ХХ века исследователи пришли к выводу, что законы Менделя не всегда соблюдаются
• Под вопросом оставалась природа «наследственных факторов» Менделя
• Исследователи искали органеллы, в которых хранятся «наследственные факторы»
5
Хромосомная теория наследственности
• Термин «хромосома» был предложен в 1888 г. немецким морфологом В. Вальдейером для обозначения внутриядерных структур эукариотической клетки, окрашивающихся основными красителями (от греч. хрома — цвет, краска, и сома —тело)
6
Роль хромосом в передаче наследственной информации была
доказана благодаря:
1. Установлению групп сцепления признаков, соответствующих числу хромосом
2. Построению генетических, а затем и цитологических карт хромосом
3. Открытию генетического определения пола
7
Соответствие законов Менделя поведению хромосом• Г. Мендель считал, что признаки передаются
из поколения в поколение как отдельные «факторы», расположенные в половых клетках
• Г. Мендель не знал места расположения этих факторов в клетках, т.к. в то время – не было известно о существовании хромосом– была неизвестной роль ядра в процессе
размножения– не были открыты процессы митоза и мейоза
8
• К началу XX в. углубленное изучение поведения хромосом – в ходе самовоспроизведения клеток, – при созревании половых клеток, – при оплодотворении и – раннем развитии зародыша
обнаружило строго закономерные изменения их организации
9
• Это привело немецкого цитолога и эмбриолога Бовери (1902—1907) и американского цитолога Сэттона (1902—1903) к утверждению тесной связи наследственного материала с хромосомами, что легло в основу хромосомной теории наследственности
Теодор Бовери(1862-1915)
10
• Бовери и Сэттон заметили тесную взаимосвязь между
менделевским наследованием признаков
и поведением хромосом при
образовании гамет и оплодотворении
11
• В частности, они отметили:– хромосомы встречаются как гомологичные
пары (Мендель считал, что наследственные факторы существуют в парах)
– гомологичные хромосомы разделяются при мейозе так, что гаметы получают только одну хромосому из пары (Мендель считал, что при образовании гамет в каждую гамету попадает только один фактор из пары)
12
– хромосомы различных гомологичных пар группируются случайным образом при мейозе и распределяются в гаметы независимо от каждой другой пары (Мендель считал, что факторы каждой пары являются независимыми от каждой другой пары при их распределении в гаметы)
– гомологичные хромосомы от двух родителей встречаются вместе в зиготе в результате слияния мужской и женской гамет, при этом восстанавливается диплоидное число у потомков (Мендель полагал, что отцовские и материнские факторы смешиваются при оплодотворении)
13
– хромосомы сохраняют свою структуру, индивидуальность и генетический состав на протяжении жизненного цикла индивидуума (Мендель полагая, что признаки не теряются, даже если они не проявляются)
• Установление соответствия поведения хромосом и факторов Менделя было предпосылкой формулирования хромосомной теории наследственности
14
• Стало очевидным, что основой Менделевских законов наследования является наличие генов в хромосомах и их поведение при мейозе и оплодотворении
15
• В 1902 г. Бовери и Сэттон сформулировали основные положения хромосомной теории наследственности - учения о локализации наследственных факторов в хромосомах:– Гены расположены в хромосомах– В каждой гомологичной хромосоме
находится по одному аллельному гену– Гомологичные хромосомы и вместе с ними
аллельные гены объединяются в зиготе во время оплодотворения
16
• Детальная разработка этой теории была осуществлена в начале XX в. школой американских генетиков, возглавляемой Томасом Морганом
• Но путь к истине был сложным!
17
• В первые десятилетия ХХ века в генетике основной упор делался на установление статистических закономерностей наследования в ущерб биологической составляющей - искали средние показатели количественных признаков и отклонения от них
• Значительно позже стало ясно, что количественные признаки определяются большим числом генов и их анализ методами классической генетики крайне затруднителен
18
• Но в 1908 году это еще не было известно, и Карл Пирсон, основатель биометрической школы в Англии, заявил, что нет окончательного доказательства применимости законов Менделя к какой либо из существующих форм жизни
• Обнаружились несоответствия и в других областях
• В 1906 г. Бэтсон и его сотрудник Пеннет установили, что распределение парных признаков не согласуется с 3-им законом Менделя – наблюдается «взаимное притяжение генов»
19
Молодая наука генетика попала в кризисную ситуацию !
• Пытаясь объяснить противоречия, Сэттон в 1903 г. предположил, что каждая хромосома содержит более 1 гена и все гены, расположенные в одной хромосоме наследуются вместе. Но он не смог подтвердить это экспериментально!
20
• Все эти противоречия легли в основу нового открытия, сделанного профессором экспериментальной зоологии Колумбийского университета в Нью-Йорке – Томасом Хантом Морганом
• Он сумел объединить данные статистики и результаты исследования процессов, происходящих в клетках
Томас Хант Морган(1866-1945)
21
• Морган приступил к экспериментам в области генетики в 1909 г.
• Объектом исследований была избрана плодовая мушка - Drosophila melanogaster– очень плодовита (за год 25
поколений)– от яйца до взрослой особи 10
дней– мало хромосом (4 пары)– имеет много признаков (цвет
глаз, форма крыльев, окраска тела)
22
• Изучая распределение наследственных признаков, Морган столкнулся с тем же «взаимным притяжением генов», которое было замечено в 1906 г. Бэтсоном и Пеннетом
• Выяснилось, что наследственные признаки дрозофилы можно разделить на три связанные между собой группы, которые наследуются как единое целое
• Морган назвал этот феномен сцеплением генов
23
• Как цитолог он знал, что в клетках дрозофилы имеются три большие хромосомы
• Наряду с ними существует еще четвертая, небольшая хромосома
• Спустя несколько лет, в 1914 г. Герман Джозеф Мёллер, работавший тогда у Моргана, открыл четвертую группу генов, в самом деле очень малочисленную
24
• Таким образом Морган установил, что гены действительно находятся в хромосомах. Это открытие объясняло противоречие, обнаруженное Бэтсоном и Пеннетом
Вскоре, однако, возникли новые проблемы!
• Гены, принадлежащие к одной группе, в следующих поколениях неожиданно оказывались в разных группах
25
• Морган высказал предположение, что происходит обмен генетическим материалом между разными хромосомами. Ему даже удалось наблюдать этот процесс в микроскоп: две хромосомы сближались и скрещивались, обмениваясь фрагментами. Этот процесс получил название кроссинговера
26
Сцепленное наследование. Особенности наследования групп сцепления
• В 1911-12 г.г. Т. Морган и сотр. описали явление сцепления генов - совместную передачу группы генов из поколения в поколение
• Опыты проводились на мухах дрозофилах с учетом двух пар альтернативных признаков:
серый и черный цвет тела, нормальные и короткие (рудиментарные) крылья
27
А - серое тело, нормальные крылья;Б - темное тело, рудиментарные крылья;В - серое тело, рудиментарные крылья; Г - темное тело, нормальные крылья.
28
• При скрещивании гомозиготных особей с серым телом и нормальными крыльями с особями с черным телом и короткими крыльями получено единообразие гибридов первого поколения, особи которого имели доминантные признаки
29
• Для выяснения генотипа гибридов I поколения Морган провел анализирующее скрещивание. Он взял рецессивную гомозиготную самку и скрестил ее с дигетерозиготным самцом, затем провел реципрокное скрещивание:
30
• Если бы гены располагались в разных хромосомах, то при свободном комбинировании генов согласно третьему закону Менделя в поколении должны были появиться мухи четырех разных фенотипов по 25%:
Но гены разных аллельных пар могут находиться в одной паре
гомологичных хромосом !
31
• Одна из пары гомологичных хромосом содержит 2 доминантных гена (BV), а другая — 2 рецессивных (bv) – цис-расположение
• В процессе мейоза одна хромосома с генами BV попадет в одну гамету, а другая (с генами bv) — в другую
• Таким образом, у дигетерозиготного организма образуется не четыре, а только два типа гамет и потомки будут иметь такое же сочетание признаков, как и родители. В данном случае сцепление будет полным
Схема образованиягамет при полном
сцеплении
32
• При изучении результатов второго скрещивания (II) было обнаружено нарушение полного сцепления генов
• При скрещивании дигетерозиготной самки дрозофилы с рецессивным самцом получили 4 разновидности фенотипов потомков: 41,5% с серым телом и длинными крыльями, 41,5% с черным телом и короткими крыльями и по 8,5% гибридных форм — с серым телом и короткими крыльями и с черным телом и длинными крыльями. В этом случае сцепление оказывается неполным, т. е. происходит перекомбинация генов, локализованных в одной хромосоме
Наследование при полномсцеплении генов с н с к ч н ч к
33
• Это объясняется кроссинговером — обменом участками гомологичных хромосом в процессе их конъюгации в профазе мейоза I. Каждая из образовавшихся хроматид попадает в отдельную гамету. Образуется четыре типа гамет, но в отличие от свободного комбинирования их процентное соотношение не будет равным, так как кроссинговер происходит не всегда
• Сила сцепления между генами (частота кроссинговера) зависит от расстояния между ними: чем больше расстояние, тем меньше силы сцепления, тем чаще происходит кроссинговер
• Сила сцепления неодинакова: есть полное и неполное сцепление• В случае полного сцепления гены расположены так близко друг с
другом, что всегда наследуются вместе
Схема кроссинговера
34
Кроссинговер
• Если сцепление неполное, то в профазе мейоза I в стадии пахитены может происходить обмен идентичными участками гомологичных хромосом – кроссинговер (перекрест)
• Это явление изучалось Т. Морганом на дрозофилах
• Кроссинговер – это обмен гомологичными участками гомологичных хромосом, что может сопровождаться обменом аллельных генов
35
• Кроссинговер может происходить в одном или в нескольких участках хромосом
• Кроссинговер – генетически обусловленный процесс. У большинства организмов кроссинговер присущ как самкам, так и самцам, но у некоторых (например, дрозофилы) он происходит только у гомогаметного пола (самок)
36
Профаза IЛептотена (тонкие нити)Гомологичные хромосомы не спарены,состоят из двух тесно прилегающих связанных сестринских хроматид
ЗиготенаМатеринские и отцовские гомологи объединяютсяв пары (синапсис) и образуют биваленты
Пахитена (толстые нити)Хромосомы утолщаются, видны хроматиды (тетрады), начинается кроссинговер
ДиплотенаГомологи разделяются, ноудерживаются вместе в областихиазм (кроссинговер)
ДиакинезХромосомы реконденсируются,хиазмы скользят по длинебивалентов.Разрушение ядерной оболочки,формирование веретена деления
37Разделение хромосом в мейозе
38
Типы кроссинговера
• Различают кроссинговер:– мейотический– митотический (соматический)
• Соматический кроссинговер впервые был обнаружен у дрозофилы Куртом Стерном. Происходит со значительно меньшей частотой, чем при мейозе. Генетического значения не имеет. Индивидуумы с митотическим кроссинговером - мозаики
39
• В зависимости от количества появившихся хиазм: – одиночный кроссинговер - образуется только
одна хиазма, что ведет к обмену только одним участком ДНК гомологичных хромосом. Это наиболее распространенный тип кроссинговера
– двойной кроссинговер - образуются две хиазмы. Они могут появляться как между одними и теми же несестринскими хроматидами, так и между разными несестринскими хроматидами. Этот тип кроссинговера приводит к обмену двумя участками ДНК гомологичных хромосом
– множественный кроссинговер - образуется более двух хиазм между несестринскими хроматидами гомологичных хромосом. Далее они могут быть классифицированы как тройные (3 хиазмы), четвертные (4 хиазмы) и т.д.
40
А a
B b
Гены
Несцепленные Сцепленные(в разных хромосомах) (в одной хромосоме)
Полное (абсолютное) Неполноесцепление сцепление
А a
B b
А a
B b
30 000 генов46 хромосом
41
Наследование несцепленных генов
Р: AaBb x aabb
G:
F1: AaBb, Aabb, aaBb, aabb
А a B ba a b b
Анализирующеескрещивание
A B A b a B a ba b
25% 25% 25% 25% 100%
25% 25% 25% 25%
42
Наследование при полном (абсолютном) сцеплении генов
Р: AaBb x aabb
G:
F1: AaBb, aabb
А a
B b a a b b
Анализирующеескрещивание
a b
50% 50% 100%
50% 50%
B b
А a
43
Наследование при неполном сцеплении генов
Р: AaBb x aabb
G:
А a
B b a a b b
Анализирующеескрещивание
a b
100%
A A a a
B B b b
A
B
a
b
A a
b B
A a
b B некр некр10% кросс 10%
40% 40%
44
F1: AaBb, Aabb, aaBb, aabb
40% 10% 10% 40%
некр. кросс. кросс. некр.
Некроссоверные >>> Кроссоверные гаметы гаметы
45
Определение частоты кроссинговера
• Установлено, что вероятность кроссинговера между определенными сцепленными генами зависит от расстояния между ними в хромосоме
• Т. Морган установил, что чем дальше расположены гены в хромосоме, тем более вероятен кроссинговер между их аллелями другой гомологичной хромосомы
• Для близко расположенных генов кроссинговер менее вероятен
• Частота кроссинговера выражается в процентах кроссоверных (рекомбинантных) генотипов, полученных после анализирующего скрещивания
46
• Частота кроссинговера (расстояние между генами):
число кроссоверных организмов
= * 100%
общее число потомков
47
• Эта частота строго пропорциональна расстоянию между сцепленными генами и измеряется в морганидах
• 1 морганида соответствует 1% рекомбинантных гамет или генотипов, полученных при анализирующем скрещивании
48
F1: AaBb, Aabb, aaBb, aabb
80 20 20 80
некр. кросс. кросс. некр.
Расстояние между генами =
20+20
* 100% = 20% = 20 морганид
80+20+20+80
49
Факторы, влияющие на частоту кроссинговера
• Температура – высокая и низкая температура повышает частоту
• Рентгеновские лучи – повышают• Возраст – снижает• Мутагены – повышают или снижают• Пол – у самцов дрозофилы кроссинговер не
происходит, у самцов млекопитающих интенсивность кроссинговера незначительна
• Расстояние между генами• Пищевые эффекты – Са и Mg могут повышать или
снижать• Центромерные эффекты – гены в области
центромеры менее склонны к кроссинговеру
50
Значение кроссинговера• Кроссинговер — широко распространенное явление• Он происходит практически у всех организмов,
размножающихся половым путем• Этот процесс является молекулярной основой
комбинативной изменчивости• В результате рекомбинации генов могут появляться
новые полезные признаки и их сочетания. Поэтому кроссинговер имеет большое значение для выживания и размножения
• Этот процесс также увеличивает генетическое разнообразие потомства, что очень важно для приспособления и эволюции
• Определение частоты кроссинговера лежит в основе картирования генов хромосом, т.е. определения места расположения различных генов в хромосоме
51
Хромосомная теория сцепления Моргана и Кастла
• Гены, проявляющие сцепление, расположены в одной и той же хромосоме
• Гены расположены в линейной последовательности в хромосоме, т.е. сцепление генов – линейное
• Расстояние между сцепленными генами обратно пропорционально силе сцепления
• Сцепленные гены остаются в своей комбинации во время наследования
52
• Гены, локализованные в одной хромосоме, передаются вместе (сцепленно) и составляют одну группу сцепления
• Количество групп сцепления равно гаплоидному числу хромосом
• Так, у мухи дрозофилы 8 хромосом — 4 группы сцепления, у каждого человека 46 хромосом — 23 группы сцепления (но теоретически 24 группы сцепления)
53
• Работы Т. Моргана и его сотрудников подтвердили – значение хромосом как основных носителей генов– установили линейность расположения их по длине
хромосомы
• В 1933 г. Нобелевскую премию по физиологии и медицине была присуждена Моргану «за открытия, связанные с ролью хромосом в наследственности»
54
• В Нобелевской лекции Морган заявил, что вклад генетики в медицину носит преимущественно чисто образовательный характер. «В прошлом сам предмет наследственности человека был настолько расплывчатым и засоренным всевозможными мифами и предрассудками, что обретение научного понимания сути предмета есть уже достижение первостепенной величины».
• В продолжение речи Морган высказал предположение, что открытие явления сцепления с полом может когда-нибудь оказаться полезным для диагностики генетических заболеваний
Генетические и цитологические карты
хромосом. Методы исследования
генома человека
56
• Морган представлял себе гены упорядоченными по длине хромосом, как бусинки в ожерелье
• Экспериментальные данные привели его к замечательной идее о создании генетических карт хромосом
• Очевидно, что чем дальше находятся два гена друг от друга, тем больше вероятность обрыва их связывающей нити и получения новых сочетаний генов
• Стало возможным определить относительное расстояние между генами в хромосоме путем простого вычисления процента кроссинговера
57
• Карты хромосом – это графическое представление относительного расположения и расстояния между генами в группе сцепления (хромосоме)
58
Генетические и физические карты хромосом
• Генетическое картирование основано на использовании генетических методов для построения карт, показывающих позиции генов и других последовательностей в геноме.
• Генетические методы включают гибридологические эксперименты или, в случае с людьми, генеалогический метод (анализ родословных)
59
• Физическое картирование использует молекулярно-биологические методы для непосредственного исследования молекул ДНК и построения карт, показывающих позиции определенных последовательностей, в том числе генов
60
Опорные точки карт хромосом – гены и ДНК-маркеры
• Гены – очень часто используемые маркеры, но они не идеальны. Одна из проблем (особенно для больших геномов позвоночных) состоит в том, что карты, основанные на генах, не очень детальные
• Поэтому нужны другие типы маркеров• Опорные точки карт, не являющиеся генами,
называются ДНК-маркерами• Основные типы ДНК-маркеров:
– полиморфизм длины рестрикционных фрагментов (RFLPs)
– полиморфизм длины простой последовательности (SSLPs)
– однонуклеотидный полиморфизм (SNPs)
61
• А. Стуртевант в 1913 г. составил первую генетическую карту локализации генов в Х-хромосоме дрозофилы
• Генетические карты уже разработаны для дрозофилы, мыши, нейроспоры; для высших растений: кукурузы, риса, ячменя и др.
62
• Построение генетической карты на основании частот рекомбинации. Пример показывает реальные эксперименты, выполненные Артуром Стуртевантом на плодовой мушке. Все 4 гена находятся в Х-хромосоме плодовой мушки.Показаны частоты рекомбинации между генами и относительное взаиморасположение генов на карте
63
Генеалогический анализ в составлении генетических карт
человека• Для человека невозможно проведение
экспериментальных браков с целью создания генетических карт
• Данные для расчета частот рекомбинации могут быть получены исследованием генотипов членов поколений существующих семей
• Это значит, что доступны только ограниченные данные и их интерпретация часто затруднена, так как браки людей редко приводят к нужным «скрещиваниям», а зачастую генотипы одного или более членов семей недоступны из-за их смерти или отказа от сотрудничества
• Пример анализа родословной людей. (A) Родословная показывает наследование генетической болезни в семье двух живых родителей и 6 детей, а также при наличии информации о родителях матери. Аллель болезни является доминантным по отношению к аллелю здоровья. Реальным является определение степени сцепления между геном заболевания и микросателлитом М типированием аллелей для этого микросателлита (M1, M2, и т.д.) у живых членов семьи. (B) Родословная может быть интерпретирована двумя различными путями: Гипотеза 1 дает низкую частоту рекомбинации и свидетельствует, что ген заболевания сильно сцеплен с микросателлитом М; Гипотеза 2 подтверждает, что ген и микросателлит менее прочно сцеплены (C) Реконструкция генотипа микросателлита бабушки подтверждает верность Гипотезы 1
65
• На генетической карте хромосом указывают: номер группы сцепления, сокращенные названия генов, расстояние между генами
• С помощью генетических карт можно предвидеть характер наследования признаков, определяемых нанесенными генами: теоретически рассчитать вероятность их расщепления у потомков
Физические карты более точны!
66
Методы физического картирования хромосом
• Большое число методов физического картирования хромосом основано на 3 основных подходах:– Рестрикционное картирование, устанавливающее
относительные позиции на молекуле ДНК последовательностей узнавания для рестрикционных эндонуклеаз;
– Флуоресцентная in situ гибридизация (FISH), при которой расположение маркера картируется гибридизацией образца, содержащего маркер с интактными хромосомами;
– Картирование последовательностями ярлычковых сайтов (STS-картирование), при котором позиции коротких последовательностей картируются ПЦР и/или гибридизационным анализом фрагментов генома
67
Методы картирования хромосом человека
• Из-за невозможности картирования хромосом человека традиционными методами анализирующего скрещивания принятыми для других организмов для этой цели применяют другие методы
• Например, метод гибридизации соматических клеток грызунов и человека в культуре ткани
• Если изолировать из тела и смешать клетки мыши и человека в культуре, то в результате их слияния можно получить гибридные клетки, содержащие хромосомы одного и другого вида. Клетки мыши имеют 40 хромосом, а клетки человека - 46. Суммарное число хромосом гибридных клеток должно быть 86, но обычно этого не происходит и чаще всего гибридные клетки содержат обычно от 40 до 50 хромосом.
68
• Пример показывает как стабильные человек-мышь гибридные соматические клетки могут получаться применением ПЭГ
• По непонятным причинам хромосомы человека избирательно утрачиваются первичным продуктом слияния
• Происходящая случайно утрата человеческих хромосом приводит к образованию большого разнообразия гибридных клеток по набору хромосом человека
• Эти клетки могут быть клонированными для получения отдельных клеточных линий со специфическим набором хромосом человека
• Идентификация хромосом человека может проводиться методами, базирующимися на ПЦР с использованием хромосом-специфических маркеров
69
• В гибридных клетках человек-мышь, полученных в результате слияния анеуплоидных клеток мыши и диплоидных эмбриональных фибробластов человека, 75-95% человеческих хромосом утрачиваются в процессе культивирования, причем их утрата носит случайный характер
• Среди множества разнообразных гибридов всегда найдется клетка, сохранившая ту или иную хромосому человека
• В гибридных клетках хромосомы функционируют, регулируя синтез соответствующих белков
70
• После размножения этой клетки можно провести анализ ферментов, активность которых связана с наличием именно данной хромосомы
• Использование методов дифференциального окрашивания хромосом позволяет связать гены с определенными локусами хромосом, так как в гибридных клетках довольно часты хромосомные разрывы, перестройки, присутствие не целых хромосом, а отдельных фрагментов
71
• В настоящее время для картирования генов хромосом человека используются также другие методы:– Биохимические методы — сравнение
аминокислотных последовательностей белков и нуклеотидной последовательности ДНК отдельных хромосом
– Цитологические методы — сопоставление изменения морфологии хромосомного участка с характерным фенотипом, анализ «ломких» участков хромосом
– Молекулярно-генетические методы и др.
72
• Современные методы генетического картирования хромосом развивались на основе новых методов – молекулярной биологии– генной инженерии– гибридизации на препаратах хромосом с ДНК-
зондами
• Данные о сцеплении генов в хромосомах, полученные современными методами картирования, достаточно хорошо согласуются с первоначальными результатами, основанными на методах классической генетики
73
• Благодаря картированию удалось узнать локализацию многих генов в хромосомах человека
• Гены располагаются в хромосомах достаточно скученно, предпочитая собираться в группы, между которыми могут находиться обширные незанятые области (пустыни)
• В разных хромосомах находится различное количество генов
• Наибольшее число генов - более 3 000 удалось установить в наиболее крупной из аутосом - первой.
• В Х-хромосоме их известно более 1400
Хромосома 1 Хромосома 4
Х-хромосома
76
• Аллели– группы крови по системе АВО, находятся в 9
хромосоме– группы крови по системе MN - во 2– системы резус-фактора (Rh) - в 1 хромосоме– главного комплекса гистосовместимости – в 6
хромосоме• Более 200 генов напрямую унаследованы
нами от бактерий.
• Повторяющиеся последовательности ДНК, которые ранее считались бесполезными, могут оказаться «черным ящиком» эволюции и поведать нам о предыдущих 800 млн. лет развития органического мира
77
• Идентифицировано около шести тысяч генов человека
• Процесс идентификации идет довольно быстро. В настоящее время уже установлена нуклеотидная последовательность всех хромосом человека
78
• Цитологические карты представляют собой фотографию или точный рисунок хромосомы, на котором отмечается последовательность расположения генов
• Расположение генов на цитологических картах определяются с помощью транслокации.
• Транслокация – тип хромосомных перестроек.
• Во время транслокации происходит обмен негомологичными участками хромосом.
• С помощью микроскопии потом изучают размеры, локализацию хромосомных перестроек.
Цитологическая карта хромосомы
Генетическая карта хромосомы
Транслокации. Дицентрические и ацентрические хромосомы не стабильны при митозе. Робертсоновские транслокации образуются обменом между проксимальными короткими плечами акроцентрических хромосом 13, 14, 15, 21 и 22. Несмотря на наличие двух центромер, эти хромосомы функционируют как одна и они стабильны. Малый ацентрический фрагмент утрачивается, но это не имеет патологических последствий, так как он содержит только повторяющиеся последовательности ДНК, которые также представлены в других акроцентрических хромосомах
80
• Дальнейшее картирование хромосом человека будет иметь практическое значение: станет возможным с помощью методов генной инженерии проводить профилактику и лечение многих наследственных болезней
Генетика пола. Сцепленное с полом наследование
82
Определение пола
• Биологически, пол – это совокупность морфологических, физиологических и поведенческих характеристик, которые отличают женские организмы (продуцирующие яйцеклетки) от мужских организмов (продуцирующих сперматозоиды)
83
• У раздельнополых животных особи с различным полом рождаются в соотношении 1:1.
• Это картина наследования при анализирующем скрещивании:
Р: Аа х аа F: Аа, аа 1:1• Пол наследуется как менделирующий
признак
84
Механизмы определения и дифференциации пола
1. Хромосомные механизмы
2. Мужская гаплоидия или гапло-диплоидный механизм
3. Механизм генного баланса
4. Эффект одного гена
5. Цитоплазматическое определение пола
85
Хромосомная теория определения пола
• У большинства диплоидных половых животных обнаружена пара половых хромосом, ответственных за определение пола. Они обозначаются как Х и Y
• Х-хромосома была впервые обнаружена немецким биологом Хенкингом в 1891 г. при исследовании сперматогенеза у самца жука
86
• Хромосомная теория определения пола была разработана Вилсоном и Стивенсом (1902-1905)
• Они назвали Х и Y хромосомы – половыми хромосомами или аллосомами, а другие хромосомы – аутосомами
• В соответствии с этой теорией:– половые хромосомы содержат гены пола. Х-
хромосома несет гены, определяющие женский пол, а Y-хромосома– гены, отвечающие за мужской пол
– число Х- и Y-хромосом определяют пол индивидуума
– аутосомы содержат гены соматических признаков. Они не связаны с полом
87
Типы хромосомных механизмов определения пола
• Недифференцированные половые хромосомы У примитивных форм половые хромосомы (Х или Y) не идентифицированы. Гены, определяющие пол, по-видимому, локализованы в аутосомах. Это наиболее примитивный тип половой детерминации
88
ХХ-ХY тип
• Данный тип определения пола был впервые изучен на жуке Lygaeus turcicus Вильсоном и Стивенсом– самки имеют набор половых хромосом ХХ– самцы имеют набор половых хромосом ХY
• Этот тип определения пола обнаружен у человека, дрозофилы, ряда насекомых
• Модификации этого типа определения пола: ХY у самок (куры, птицы, некоторые рыбы, бабочки)
89
• Из 46 хромосом (23 пары) в кариотипе человека:– 22 пары одинаковы у мужчин и женщин
(аутосомы)– а одна пара, называемая половой
(гетерохромосомы, гоносомы), у разных полов отличается: у женщин — XX, у мужчин — XY.
• Половые хромосомы представлены в каждой соматической клетке индивида
90
• При образовании гамет во время мейоза гомологичные половые хромосомы расходятся в разные половые клетки
• Следовательно, каждая яйцеклетка помимо 22 аутосом несет одну половую хромосому X (гаплоидный набор хромосом равен 23)
• Все сперматозоиды также имеют гаплоидный набор хромосом, из которых 22 — аутосомы, а одна — половая. Половина сперматозоидов содержит X, другая половина — Y хромосому
91
• Поскольку женские половые хромосомы одинаковы и все яйцеклетки несут Х-хромосому, то женский пол у человека называют гомогаметным
• Мужской пол у человека из-за различия половых хромосом (X или Y) в сперматозоидах именуют гетерогаметным
92
• Пол человека определяется в момент оплодотворения. Женщина имеет один тип гамет — X, мужчина — два типа гамет: X и Y
• При оплодотворении хромосомные наборы гамет объединяются. Зигота содержит 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом.
• Если яйцеклетку оплодотворил сперматозоид с Х-хромосомой, то в зиготе пара половых хромосом будет XX, из нее разовьется девочка. Если же оплодотворение произвел сперматозоид с Y-хромосомой, то набор половых хромосом в зиготе — XY. Такая зигота даст начало мужскому организму
• Таким образом, пол будущего ребенка определяет гетерогаметный по половым хромосомам мужчина. Соотношение полов при рождении, по данным статистики, соответствует примерно 1:1.
93
• Хромосомное определение пола — не единственный уровень половой дифференцировки
• У эмбрионов высших позвоночных развиваются признаки противоположного пола, наряду с признаками, определяемыми собственными половыми хромосомами
• То есть пол изменяется при определенных условиях! Под действием половых гормонов, синтезируемых половыми железами – половая дифференцировка.
94
Наследование, сцепленное с полом
• Х- и Y-хромосомы гомологичны, поскольку обладают общими гомологичными участками, где локализованы аллельные гены
• Помимо общих участков, они несут большой набор раз личающихся генов. В Х-хромосоме лежат гены, которых нет в Y-хромосоме, а ряд генов Y-хромосомы отсутствуют в Х-хромосоме
Х Y
Общиегомологичныеучастки
Гены, определяющиеХ-сцепленные признаки
Гены, определяющиеголандрическиепризнаки
95
• У мужчин в половых хромосомах некоторые гены не имеют второго аллеля в гомологичной хромосоме
• В таком случае признак определяется не парой аллельных генов, как обычный менделирующий признак, а только одним аллелем
• Подобное состояние гена называется гемизиготным, а признаки, развитие которых обусловлено одиночным аллелем, расположенным в одной из альтернативных половых хромосом получили название сцепленных с полом
• Признаки, сцепленные с полом, преимущественно развиваются у одного из двух полов и по-разному наследуются у мужчин и женщин
96
Наследование
Моногенное Полигенное
Аутосомное Гоносомное
Доминан- Рецессив- Х-сцепленное Y-сцепленноеное ное (голандрическое)
Доминантное Рецессивное
гемофилия, дальтонизм, атрофия зрительного нерва, миопатия Дюшена
витаминорезистентный рахит, темная эмаль зубов
97
Х-сцепленное рецессивное наследование
• Преимущественно поражаются мужчины
• Пораженные мальчики обычно рождаются от непораженных родителей
• Мать обычно является асимптоматичным носителем и может иметь пораженного отца
• Женщины могут быть пораженными, если их отец поражен, а мать является носителем. Или же редко в результате неслучайной X-инактивации
• При наследовании отсутствует передача от мужчины к мужчине
98
Наследование гемофилии
Н — ген нормальной свертываемости крови,h — ген гемофилии
– XhY — мужчина с гемофилией (гемизиготность); – XНY — мужчина здоров.
• У женщин признак определяется парой аллельных генов в половых хромосомах XX, следовательно, гемофилия может проявиться только в гомозиготном состоянии:– XНXН — женщина здорова– XНXh — гетерозиготная женщина, носитель гена
гемофилии, здорова– XhXh — женщина с гемофилией.
99
ХНХh XhY
ХНХh XhY
Крис-кросс наследование при гемофилии
ХhXh
100
Наследование гемофилии А у потомков королевы Виктории. На схеме указаны только те потомки, которые участвовали в передаче гемофилии или были поражены ею. Родословная британского королевского двора продолжена, чтобы показать, почему гемофилия не проявилась здесь ни у одного потомка королевы Виктории на протяжении 7 поколений
101
• Гемофилия – заболевание неоднородное. Различают несколько типов гемофилии
• Гемофилия А – классическая гемофилия, дефицит фактора VIII – антигемофильного глобулина. Х-сцепленное заболевание, 1:10 000 живорожденных мальчиков
• Заболевание наследственное или следствие мутации гена в сперматозоиде или яйцеклетке (при сперматогенезе в 5 раз чаще происходит мутация, чем при овогенезе)
102
• Гемофилия В (болезнь Кристмасса) – Х-сцепленное заболевание, дефицит фактора IX (тромбопластина). Частота 1:30 000 живорожденных мальчиков
• Составляет 15% от всех случаев гемофилии• Гемофилия С – дефицит фактора XI
(предшественника тромбопластина). Часто встречается на Ближнем Востоке (Йемен, Израиль). 1% случаев гемофилии
• Встречается и АУТОСОМНАЯ гемофилия!
103
Х-сцепленное доминантное наследование
• Поражаются лица обоих полов, но чаще женщины• Женщины поражаются более умеренно и разнообразнее, чем
мужчины• Ребенок пораженной женщины, вне зависимости от пола, имеет 50%
вероятность поражения• Если поражен мужчина, то поражаются все его дочери и ни один из
сыновей
Y-сцепленное наследование
• Поражаются только мужчины• Пораженные мужчины всегда имеют пораженного
отца• Все сыновья пораженного мужчины поражены
Голандрические признаки: волосатость ушей (гипертрихоз), перепонки между пальцами ног, ихтиоз (кожа имеет глубокую исчерченностъ и напоминает рыбью чешую)
105
Гены гомологичных участков Х- и Y-хромосом
• Гомологичные районы Х- и Y-хромосом содержат аллельные гены, с равной вероятностью встречающиеся у лиц мужского и женского пола
• К числу определяемых ими признаков относятся общая цветовая слепота (отсутствие цветового зрения) и пигментная ксеродерма — заболевание, при котором под влиянием УФ лучей на открытых частях тела появляются пигментированные пятна, которые постепенно преобразуются в папилломы, а затем и в опухоли
• Оба эти признака являются рецессивными• Признаки, связанные с аллельными генами,
находящимися в X-и Y-хромосомах, наследуются по классическим менделевским законам
106
Признаки, ограниченные полом и зависимые от пола
• Признаки человека, наследование которых каким-то образом связано с полом, подразделяются на несколько категорий
• Признаки, ограниченные полом. Их развитие обусловлено генами, расположенными в аутосомах обоих полов, но проявляющимися только у одного пола
• Например, гены, определяющие ширину таза женщины, локализованы в аутосомах, наследуются и от отца и от матери, но проявляются только у женщин
• То же касается возраста полового созревания девочек• Среди мужских признаков, ограниченных полом -
количество и распределение волосяного покрова на теле.
107
• Признаки, контролируемые полом, или зависимые от пола. Развитие соматических признаков обусловлено генами, расположенными в аутосомах, проявляются они у мужчин и женщин, но по-разному
• Например, у мужчин раннее облысение — признак доминантный, он проявляется как у доминантных гомозигот (АА), так и у гетерозигот (Аа). У женщин этот признак рецессивный, он проявляется только у рецессивных гомозигот (aа). Поэтому лысых мужчин гораздо больше, чем женщин.
• Другим примером может служить подагра, у мужчин ее пенетрантность выше: 80% против 12% у женщин. Значит, чаще подагрой болеют мужчины.
• Экспрессивность признаков, контролируемых полом, обусловлена половыми гормонами. Например, тип певческого голоса (бас, баритон, тенор, сопрано, меццо-сопрано и альт) контролируется половой конституцией. Начиная с периода полового созревания, признак находится под влиянием половых гормонов
