Производство воды для фармацевтических целей (Петр Шотурма)

«Фармацевтическая отрасль», июнь № 3 (44) 2014

Водоподготовка

78

обзор основных нормативных документов обзор основных нормативных документов и рекомендаций для соответствия требованиям GMPи рекомендаций для соответствия требованиям GMP

Производство воды Производство воды для фармацевтических целей для фармацевтических целей ––

Допустим, что предприятие, находящееся в России, планирует заменить систему получения, хранения и распределения воды для фармацевтических целей. Готовую продукцию (таблетки и глазные капли) оно поставляет на рынки России, Казахстана, Украины и Беларуси, а в будущем также предполагается выход на рынки некоторых стран ЕС. Какими нормативными документами в такой ситуации следует руководствоваться предприятию, чтобы проектируемая новая система водоподготовки соответствовала требованиям GMP, существующими в каждой из стран? Попробуем разобраться в этом сложном вопросе.

Петр Шотурма,

инженер-технолог

фармацевтической промышленности,

эксперт по вопросам GMP

Определяющим фактором вы-бора нормативной базы для проектирования и строи-

тельства новой системы водопод-готовки являются нормы и прави-ла страны, в которой находится производственное предприятие, наравне с нормами и правилами стран, куда поставляются лекар-ственные препараты. Данный по-стулат может быть дополнен нор-мой из Правил GMP ВОЗ: «Компа-нии, стремящиеся продавать про-дукцию на нескольких рынках, должны установить спецификации качества воды, выбрав наиболее жесткие требования каждой из со-ответствующих Фармакопей». Для экспорта лекарственных препара-тов из нашего условного предпри-

ятия все страны принимают за ос-нову правила Надлежащей Произ-водственной Практики (НПП), дей-ствующие в странах ЕС [1], и соот-ветственно гармонизированные в России, Казахстане, Украине и Бе-ларуси варианты гармонизиро-ванных правил.

Таким образом, спецификация качества воды должна быть со-

ставлена на основе действующей Европейской Фармакопеи [2].

Важным этапом будет опреде-ление качества воды, входящей в состав готовых лекарственных средств, и качество воды для про-цессов очистки. Для этих целей не-обходимо использовать руководя-щие указания Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use [3] Европейского Агентства по лекарственным препаратам (EMA). В России и Украине изданы адапти-рованные версии данного доку-мента (табл. 1).

В рамках законодательства РФ в сфере фармацевтического про-изводства данное руководство не имеет силы закона; его следует рассматривать как гармонизиро-ванную позицию европейского фармацевтического сектора; со-

Таблица 1. Адаптированные версии Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use

Оригинальное название документа

Название документа, действующего в РФ

Название документа, действующего в Украине

CPMP/QWP/158/01 Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use, EMEA, 2002 [3]

«Руководство по качеству воды для применения в фар-мации. Методические реко-мендации», Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социаль-ного развития РФ, 2009 [4]

СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 «Лекарственные средства. Качество воды, применяемое в фармации», МЗ Украины, 2013 [5]



79

блюдение положений данного до-кумента заинтересованными сто-ронами будет способствовать об-легчению проведения экспертизы, а также повышению качества ле-карственных препаратов в РФ. Тем не менее могут быть использо-ваны альтернативные подходы при условии их соответствующего научного обоснования.

Для нашего предприятия будут применимы следующие рекомен-дации из руководства EMA [3]:

«Качество воды, применяемой в качестве вспомогательного ве-щества при гранулировании и по-крытии таблеток оболочкой, т.е. вода, используемая в процессе производства таблетированных препаратов, но отсутствующая в окончательной рецептуре, должно соответствовать как минимум тре-бованиям EP к воде очищенной».

Вода очищенная – это вода для приготовления лекарственных препаратов, при производстве ко-торых к воде не предъявляется требований в отношении стериль-ности и/или апирогенности. Вода очищенная, удовлетворительно прошедшая испытание на эндоток-сины, может быть использована при производстве растворов для диализа.

«Качество воды, применяемой в качестве вспомогательного ве-щества в окончательной рецепту-ре глазных капель, должно соот-ветствовать как минимум воде высокоочищенной, но зачастую в фармацевтической промышленно-сти для приготовления офтальмо-логических препаратов использу-ется вода для инъекций».

Вода для инъекций – это вода для приготовления лекарствен-ных препаратов для парентераль-ного введения, если вода исполь-зуется в качестве носителя (вода для инъекций ангро или вода для инъекций нерасфасованная) и для растворения или разведения субстанций перед применением препаратов для парентерального введения (вода для инъекций сте-рилизованная).

Для системы распределения важно определить количество то-чек потребления воды, включая воду для очистки оборудования и мытья первичной упаковки. Для определения качества воды, тре-буемого для очистки и мытья кон-

тейнеров, вновь обратимся к до-кументу Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use (табл. 2) [3].

Далее необходимо проверить, есть ли ограничения в технологии получения воды очищенной и воды для инъекций. Снова обра-тимся к Фармакопеям и прове-рим, какие ограничения суще-ствуют (табл. 3). В части возмож-ности применения обратного ос-моса как метода получения воды для инъекций в ГФ РФ [6] содер-жится аналогичный USP [9] до-

пуск, но Европейская Фармако-пея запрещает такой способ.

Следующим блоком идут вопро-сы о том, как должна быть спроек-тирована, построена, введена в эксплуатацию и поддерживаться система хранения и распределе-ния воды для фармацевтических целей. Эти вопросы регулируются правилами надлежащего произ-водства лекарственных средств. Приведем некоторые выдержки из правил НПП ЕС (табл. 4) [1].

Как видно из табл. 4, важным вопросом является предотвраще-

Таблица 3. Ограничения в технологии получения воды очищенной и воды для инъекций

Качество воды ГФ РФ [6]EP [2], ГФ Украины [7],

ГФ РК [8]

Вода очищенная Дистилляция, ионный обмен, обратный осмос,

комбинация этих методов или другим способом

Дистилляция, ионный обмен, обратный осмос или другие

подходящие методы

Вода для инъекций Дистилляция, обратный осмос

Дистилляция

Таблица 2. Вода, используемая для очистки / промывки

Очистка / промывка оборудования, контейнеров,

укупорочных элементовТип продукции

Минимально приемлемое качество воды

Первоначальная промывка Промежуточная продукция

Вода питьевая

Первоначальная промывка, включая «Clean in Place» (очистка на месте) оборудования, контейнеров и укупо-рочных элементов, если необходимо

Нестерильные лекарственные препараты

Вода питьевая

Заключительная промывка, включая «Clean in Place» оборудования, контей-неров и укупорочных элементов, если необходимо

Нестерильные лекарственные препараты

Вода очищенная или вода такого же качества, как используемая при производстве лекарственных препаратов, или вода более высокого качества, чем вода очи-щенная

Первоначальная промывка*, включая «Clean in Place» оборудования, контей-неров и укупорочных элементов, если необходимо

Стерильная про-дукция

Вода очищенная

* Для некоторых контейнеров (например, пластиковых контейнеров для глазных капель) не

нужна первоначальная промывка, так как это может привести к обратным результатам,

поскольку вследствие промывки может увеличиться количество механических включений

Заключительная промывка**, включая «Clean in Place» оборудования, контей-неров и укупорочных элементов, если необходимо

Стерильная про-дукция, не пред-назначенная для парентерального введения

Вода очищенная или вода такого же качества, как используемая при производстве лекарственных препаратов, или вода более высокого качества, чем вода очи-щенная

** Если оборудование после промывки сушат 70 % спиртом, то его следует разводить водой

того же качества, что и вода, используемая для заключительной промывки



80

ние роста микроорганизмов в воде. Вновь обратимся к Фарма-копеям и проверим, какие ограни-чения существуют (табл. 5).

Таким образом, спецификация качества воды по микробиологиче-ским характеристикам должна быть составлена на основе норм действу-ющей Европейской Фармакопеи [2]. Аналогичный показатель по ФС 42-2620-97 [6] в тысячу раз выше и не может быть взят за основу.

Рассмотрим некоторые реко-мендации, приведенные в прави-лах НПП Всемирной организации здравоохранения. Системы воды очищенной, в которых поддержива-ется температура воды, равная температуре окружающей среды, наиболее восприимчивы к микро-биологической контаминации, осо-бенно если оборудование находит-ся в статичном режиме, в периоды, когда потребление воды отсутству-ет либо снижено. Чрезвычайно важным является определение ме-ханизмов управления микробиоло-гической чистотой воды очищенной и периодичности санитизации си-стем хранения и распределения.

Для обеспечения микробиоло-гической чистоты в системе хране-ния и распределения важно учиты-вать целый ряд факторов:• поддержание постоянного про-

тока воды через оборудование для очистки;

• управление температурой в си-стеме путем применения тепло-обменника в трубопроводах; либо

• охлаждение помещения, в кото-ром находится оборудование, для снижения риска микробио-логического роста (руководя-щий норматив составляет <25 °C);

• снижение микробиологической нагрузки с помощью УФ- излуче-ния;

• выбор на этапе проектирования компонентов систем водопод-готовки, которые могут быть термически санитизированы; и / или применение химической санитизации (например, с ис-пользованием озона).

Перечисленные далее методы управления биоконтаминацией можно использовать как изолиро-ванно, так и в комбинации, что встречается гораздо чаще [10]:

• Поддержание непрерывной циркуляции с обеспечением турбулентности в системе рас-

пределения воды снижает пред-расположенность системы к формированию биопленок.

Таблица 4. Некоторые выдержки из правил НПП ЕС

Описание требования

Применимо к производству

практически всех лек.

форм

стерильных лек. форм

3.39 «Части производственного оборудования, контактиру-ющие с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и созда-вать, таким образом, какую-либо опасность»

Да Да

3.43 «Трубопроводы для воды очищенной, воды для инъек-ций и, при необходимости, другой воды следует подвер-гать санитарной обработке в соответствии с письменными инструкциями, в которых указаны пределы микробной кон-таминации и принимаемые меры в случае их превышения»

Да Да

Приложение 1, п. 59 «Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, кон-струировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное снабжение водой соответствующего качества»

Возможно Да

Приложение 1, п. 59 «Установки для подготовки воды и системы ее распределения нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности»


Приложение 1, п. 59 «Воду для инъекций необходимо про-изводить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 °С»


Приложение 1, п. 60 «Системы обработки, получения, хра-нения и распределения воды должны подлежать валида-ции и плановому техническому обслуживанию; на их повторное введение в эксплуатацию должно быть выдано разрешение»


Приложение 1, п. 72 «Источники водоснабжения, оборудо-вание подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному мониторингу на наличие химических и биоло-гических контаминантов и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система доку-ментального оформления результатов мониторинга и любых предпринимаемых действий»


Таблица 5. Ограничения в отнощении предотвращения роста микроорганизмов в воде

Показатель качества воды для

инъекций

ГФ РФ или ФС 42-2620-97 [6]

EP [2] ГФ Украины [7]

ГФ РК [8]USP [9]

Микробиологическая чистота

10 000 КОЕ / 100 мл 10 КОЕ / 100 мл 10 КОЕ / 100 мл

Примечания При отсутствии микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae,

Staphylococcus

aureus, Pseudomonas

aeruginosa

В разделе «Получение» частных фармакопейных статей «Вода очищен-ная» и «Вода для инъек-ций», как уровень кор-ректирующих действий

В статье <1231> «Вода для фарма-цевтических целей», как уровень корректирующих действий



81

• Поддержание проектного значе-ния скорости в каждой системе должно быть доказано во время квалификации и поддержание удовлетворительного функцио-нирования необходимо монито-рировать. Во время функциони-рования системы распределе-ния кратковременные флуктуа-ции скорости практически не приводят к нарушениям конта-минации при условии отсутствия проблем с прекращением пото-ка, возникновением обратного потока либо потери давления.

• Проект системы должен обеспе-чить максимально короткую протяженность трубопроводов.

• В системах, в которых поддержи-вается температура воды, рав-ная температуре окружающей среды, трубопроводы должны быть термоизолированы от рас-положенных рядом горячих труб.

• Мертвые зоны в трубопроводах не должны значительно превы-шать трех диаметров трубопро-вода ответвления.

• Манометры должны быть отде-лены от системы мембранами.

• Следует использовать мембран-ные клапаны гигиенического образца.

• Трубопроводы должны быть проложены так, чтобы обеспе-чивать слив воды из них.

• Рост микроорганизмов может быть ингибирован с помощью: источников УФ-излучения в тру-бопроводах; поддержания си-стемы в нагретом состоянии (ру-ководящий норматив составля-ет 70–80 °C); периодической санитизации системы с исполь-зованием горячей воды (руко-водящий норматив составляет >70 °C); периодической стери-лизации либо санитизации си-стемы с использованием пере-гретой воды или чистого пара; рутинной химической санитиза-ции системы с применением озона либо других подходящих химических агентов. При ис-пользовании химического мето-да санитизации важно дока-зать, что агент был полностью удален из системы до начала применения воды. Озон может быть эффективно удален с по-мощью УФ-излучения.Полировка внутренних поверх-

ностей помогает избежать шерохо-

ватостей и каверн внутри системы водоподготовки. Часто каверны яв-ляются тем местом, где может на-чинаться коррозия. Средняя ариф-метическая шероховатость (Ra) внутренних поверхностей д. б. не более чем 0,8 мкм [10].

При использовании нержавею-щей стали можно применять техни-ку механической и электрополи-ровки, что позволит улучшить со-противляемость нержавеющей стали к коррозии поверхностей.

Фильтрацию не следует приме-нять в петлях распределения либо в точках потребления в целях управления биоконтаминацией. Та-кие фильтры будут скрывать конта-минацию системы, накапливая на себе микрофлору.

Для предотвращения роста ми-кроорганизмов в воде при хране-нии важно установить и поддержи-вать условия хранения, неблаго-приятные для микроорганизмов. Обратимся к Фармакопеям и дру-

гим документам рекомендательно-го характера и проверим, какие требования существуют (табл. 6, 7).

Как видим, методические указа-ния МУ-78-113 [14] и ФС 42-2620-97 [6] не совсем обоснованно уста-навливают более жесткие рамки в сравнении с правилами НПП ЕС [1], в которых для хранения воды для инъекций отмечено: «Воду для инъ-екций необходимо производить, хранить и распределять таким об-разом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 °C», а также требования НПП провести квали-фикацию системы водоподготовки.

Какими еще документами из имеющегося арсенала следует ру-ководствоваться предприятию? Многие документы, в которых со-держатся практические рекомен-дации в отношении систем водо-подготовки, не имеют юридической силы, но применяются предприяти-

Таблица 6. Требования к условиям хранения, неблагоприятным для роста микроорганизмов

ТребованиеГФ РФ или

ФС 42-2620-97

EP, ГФ Украины,

ГФ РКUSP

Температура хранения воды

Используют свежеприготовленную или хранят при температуре от 5 до 10 °С или от 80 до 95 °С в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, которые не изменяют свойства воды и защища-ют ее от попадания механических вклю-чений и микробиологических загрязне-ний, но не более 24 ч

Хранится и распределяется в условиях, предотвращаю-щих рост микроорганизмов

и попадание других видов загрязнений

и образова-ние бактери-альных эндо-токсинов

Примечание Еще один документ МУ-78-113 [14]

вводит ограничение температуры

«от 80 до 95 °С» хранения и противоре-

чит правилам НПП ЕС

Согласно общим требовани-

ям условия хранения воды

в индивидуальной системе

подлежат валидации

Таблица 7. Требования к условиям хранения, неблагоприятным для микроорганизмов

Требование GMP WHO [10]ISPE Baseline

Water and steam systems [11]

US FDA Guide to Inspections of High

Purity Water System [13]

Температура хранения воды

Выше 65 °С Выше 65 °С 65 – 80 °С(системы, которые самосто-

ятельно санитизируются)

Примечание Данная температура

в системе приведена

с указанием, что

такие системы менее

подвержены микроб-

ному загрязнению

Данная температу-

ра в системе явля-

ется рекомендаци-

ей исходя из прак-

тического опыта

ведущих компаний

Данный диапазон темпера-

тур приведен только для

обучения инспекторов, но

может быть использован

предприятиями как реко-

мендация



82

ями как часть негласных «стандар-тов» по водоподготовке. Произво-дители фармацевтической продук-ции и поставщики инженерных си-стем используют таких два доку-мента, как базовое руководство ISPE, Том 4 Water and steam systems (Системы воды и пара) [11] и Руко-водство по надлежащей практике ISPE Good Practice Guide Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and steam systems [15]. Представляют инте-рес и руководящие документы для инспекторов, в первую очередь ре-комендации PIC/S по инспектиро-ванию инженерных вспомогатель-ных систем [12] и американские рекомендации для инспектирова-ния систем подготовки воды высо-кого качества [13].

Для обеспечения надлежащего качества воды следует проводить валидированные процедуры, а так-же мониторинг удельной электро-проводности в процессе производ-ства и осуществлять регулярный контроль микробиологической чи-стоты. Необходимо учесть, что при начальных валидационных измере-ниях удельной электропроводности одновременно регистрируют тем-пературу и снимают показатель (без автоматической температур-ной компенсации с использовани-ем фармакопейной корреляцион-ной таблицы зависимости электро-проводности от температуры). Из-мерение с температурной компен-сацией может быть проведено только после соответствующей ва-лидации [3].

Система хранения и распреде-ления должна быть сконфигуриро-

вана таким образом, чтобы пред-отвратить повторную контамина-цию воды после ее очистки. Это будет являться предметом комби-нированного он-лайн и оф-лайн мониторинга для гарантии того, что качество воды поддерживает-ся на уровне соответствующей спецификации качества. Другими словами, для системы хранения и распределения важно определить набор средств измерительной тех-ники (СИТ) для эффективного мо-ниторинга работы системы и каче-ства воды. В фармакопейных спецификациях воды очищенной и воды для инъекций содержится не-сколько показателей, частое опре-деление которых можно организо-вать в месте установки СИТ. Это в первую очередь электропровод-ность, общий органический угле-род, температура воды, расход воды в петле распределения и / или скорость протока в петле. Ме-тоды непрерывного (условно не-прерывного) мониторинга общего органического углерода и электро-проводимости должны стать обя-зательными элементами, хотя в правилах НПП о частоте монито-ринга на это нет прямых указаний. Такая частота определена на осно-вании анализа рисков для каче-ства выпускаемых лекарственных средств, и даже отбор проб воды один раз в сутки для контроля мик-робиологической чистоты (как во время первой фазы валидации) является абсолютно необоснован-ным в рутинной эксплуатации при наличии современных решений в отношении мониторинга каче-ства воды он-лайн.

При условии соблюдения описанного подхода к анализу и выбору требований для проектирования возрастает вероятность создания системы получения, хранения и распределения воды, которая будет соответствовать всем ожиданиям инспекторов из стран, в которые предполагается экспортировать лекарственные препараты. На сегодняшний день большинство поставщиков способны предложить системы, отвечающие самым высоким требованиям. Первостепенной задачей предприятия является определение технологических показателей и нормативных требований, на которые будет ориентироваться поставщик. После изготовления системы представители предприятия на этапе приемки на заводе-изготовителе (FAT – Factory Acceptance Test), затем на предприятии (SAT – Site Acceptance Test) и последующей валидации системы должны убедиться, что поставщик выполнил все требования, указанные в Спецификации требований пользователя (URS). Положительные результаты вышеуказанных проверок станут предпосылкой воспроизводимого качества воды для фармацевтических целей в будущем.

Ссылки:

1. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. – Volume 4. – EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила, ре-гулирующие лекарственные препараты в Европейском Сою-зе. – Том 4. – Правила ЕС по надлежащей производственной практике лекарственных препа-ратов для человека и примене-ния в ветеринарии).

2. European Pharmacopeia, 8th edition, 2014.

3. EMEA: Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use, Document CPMP/QWP/158/01; Revision EMEA/CVMP/115/01; London, 2002.

4. «Руководство по качеству воды для применения в фармации. Методические рекомендации», Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ, 2009.

5. СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 «Ле-карственные средства. Каче-ство воды, применяемое в фар-мации», МЗ Украины, 2013.

6. Государственная Фармакопея РФ, издание XII, Москва, 2007.

7. Государственная Фармакопея Украины, изд. 1 с дополнения-ми, 2001.

8. Государственная Фармакопея Республики Казахстан, 2008.

9. US Pharmacopeia, 37-е издание.

10. WHO Good Manufacturing Practices, Annex 2: Water for Pharmaceutical Use. WHO Technical Report Series, No. 970, 2012.

11. Baseline Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4, «Water and steam systems», ISPE, 2010.

12. Aide-memoire 009-2 «Inspection of utilities», PIC/S, 2004.

13. «Guide to Inspections of High Purity Water System», US FDA, 1993.

14. МУ-78-113 «Приготовление, хранение и распределение воды очищенной и воды для инъек-ций», 1998.

15. Good Practice Guide, «Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and steam systems», ISPE, 2-е изда-ние, 2014.



84

Водав фармацевтическомпроизводстве

Термин «вода» применяют для обозначения питьевой воды, свеженабранной прямо из

источника общественного водо-снабжения и пригодной для питья. Воду, которую используют в фар-мацевтической промышленности и связанных с ней отраслях, делят на следующие виды: вода питье-вая (пригодная для питья), вода очищенная, вода очищенная сте-рильная, вода для инъекций, сте-рильная вода для инъекций, бакте-риостатическая вода для инъек-ций, стерильная вода для иррига-ций и стерильная вода для ингаля-ций. Для всех систем получения вышеперечисленных типов воды, кроме питьевой, необходим про-цесс валидации.

Химический состав питьевой воды разнообразен, а природа и концентрация примесей в ней за-висят от того, из какого источника она взята. Вода, отнесенная к ка-тегории «питьевая вода» и пред-назначенная для таких целей, как предварительное ополаскивание или производство АФИ, должна соответствовать «Основным тре-бованиям к качеству питьевой

воды» Управления охраны окру-жающей среды США или требова-ниям аналогичных документов со-ответствующих организаций ЕС и Японии. Для использования в фармацевтических целях питье-вую воду в большинстве случаев

очищают при помощи дистилля-ции, ионного обмена, обратного осмоса или других процессов, подходящих для производства очищенной воды. Для ряда целей требуется вода, соответствующая фармакопейным требованиям,

Воду широко используют

как сырье, ингредиент

и растворитель в процессах

технологической обработки

и производстве, а также как

компонент в составе лекарственных

препаратов, активных фармацевтических

ингредиентов (АФИ), промежуточных

продуктов и аналитических реактивов

Таблица 1. Требования к хранению различных типов воды во избежание испарения и для сохранения качественных показателей

Тип Требования к хранению

Бактериостатическая вода для инъекций

Хранить в контейнерах предпочтительно из стекла типа I или типа II, содержащих разовую дозу, или в многодозовых контейне-рах объемом не более 30 мл

Вода питьевая Хранить в тщательно укупоренных емкостях

Вода очищенная Хранить в тщательно укупоренных емкостях. Хранить ангро, в условиях, исключающих микробиологический рост и предотвра-щающих любые другие виды загрязнения

Стерильная вода для ингаляций

Хранить в контейнерах предпочтительно из стекла типа I или типа II, содержащих разовую дозу

Стерильная вода для инъекций

Хранить в контейнерах предпочтительно из стекла типа I или типа II, содержащих разовую дозу, объемом не более 1000 мл

Вода для инъекций Хранить в тщательно укупоренных емкостях

Вода для инъекций ангро

Транспортировать и хранить в условиях, исключающих микробио-логический рост и предотвращающих любые другие виды загряз-нения



85

отличным от тех, которые предъ-являются к очищенной воде (на-пример, вода для инъекций).

Стабильность и условия храненияВода химически стабильна во всех своих физических состояниях (лед, жидкость и пар). Вода, прошедшая очистку на фармацевтическом предприятии и поступающая в ем-кость для хранения, должна соот-ветствовать определенным требо-ваниям. Основной задачей при проектировании и в ходе эксплуа-тации системы хранения и распре-деления воды является предотвра-щение отклонения ее качествен-ных показателей от допустимых предельных значений. В частно-сти, система хранения и распреде-ления должна обеспечивать защи-ту воды от загрязнения ионами и органическими молекулами, кото-рое может привести к увеличению соответственно электропроводно-сти воды и повышению в ней уров-ня общего органического углеро-да. Система также должна препят-ствовать проникновению в воду частиц примесей и микроорганиз-мов в целях предотвращения мик-робного роста или сведения его к минимуму. Воду, предназначенную для конкретных целей, необходи-мо хранить в соответствующих ем-костях (табл. 1).

Методы полученияФармацевтические компании не закупают воду (в отличие от других вспомогательных веществ) у внеш-них поставщиков, а очищают ее непосредственно на производ-

стве. Учитывая, что вода природ-ного происхождения содержит це-лый ряд загрязняющих веществ, для их удаления были разработа-ны многочисленные технологии обработки. Стандартная схема очистки воды на фармацевтиче-ском предприятии состоит из не-скольких типовых процессов, предназначенных для удаления различных компонентов. Выбор наиболее подходящей схемы очистки и общей конструкции уста-новки является решающим факто-ром в обеспечении производства воды надлежащего качества.

Для получения воды, пригод-ной для питья, или питьевой, воду, набранную из источника водо-снабжения, подвергают обработ-ке при помощи процессов коагу-ляции, осаждения (осветления) и фильтрования с целью удаления из нее нерастворимых веществ. Затем с помощью таких методов, как аэрация, хлорирование и др., уничтожают находящиеся в воде патогенные микроорганизмы. Очищать воду от живых патоген-ных микроорганизмов также можно при помощи интенсивного кипячения в течение 15 – 20 мин. Для удаления из воды хлора и раз-ного рода растворенных органи-ческих веществ применяют филь-тры на основе активированного угля, хотя они могут быть средой для размножения микроорганиз-мов. Вкусовые качества воды улучшают с помощью аэрации и угольной очистки.

Очищенную воду, подходящую для применения в фармацевтиче-ских целях, обычно получают пу-

тем очистки питьевой воды с ис-пользованием таких процессов, как дистилляция, деионизация и обратный осмос.

Требования к качеству воды для инъекций более строгие, чем к ка-честву воды очищенной. В связи с этим отличаются и методы приго-товления воды (как правило, на последней стадии), обеспечиваю-щей высокие качественные пока-затели воды для инъекций. В насто-ящее время способы получения воды для инъекций являются пред-метом многочисленных дискуссий. В EP 7.0 обозначено, что только дистилляция может гарантировать постоянноe обеспечение надлежа-щего качества воды для инъекций, однако для получения воды, ис-пользуемой в других целях («пред-назначенной для потребления че-ловеком»), допускается использо-вание дистилляции, ионообменных процессов, обратного осмоса или любых других методов, которые по-зволяют получать продукт, соответ-ствующий требованиям компетент-ных органов. Фармакопейные ста-тьи USP 32 и JP XV разрешают при-менение обратного осмоса, дистил-ляции и ультрафильтрации. В по-следние 10 – 15 лет обратный ос-мос стал наиболее распространен-ным методом получения воды очи-щенной, используемой для фарма-цевтических целей; его применяют как завершающую стадию очистки или как процесс предварительной подготовки, предшествующий дис-тилляции.

Дистилляция – процесс, кото-рый подразумевает испарение воды с последующей конденсаци-



86

ей полученного пара. Метод дис-тилляции является дорогостоя-щим, однако позволяет удалять почти все органические и неорга-нические примеси и получать воду очень высокого качества. Кроме того, дистилляция признана наи-более эффективным методом пре-дотвращения загрязнения воды микроорганизмами и эндотокси-нами. Для повышения энергоэф-фективности дистилляцию обычно проводят в многоступенчатых ап-паратах, конструкция которых по-зволяет регенерировать б льшую часть энергии, затраченной на ис-парение воды. Стандартный вы-парной аппарат состоит из испари-теля, пароотделителя и компрессо-ра. Дистиллируемую жидкость (за-гружаемую водопроводную воду) нагревают в испарителе до кипе-ния, в результате чего полученный пар отделяется от исходной жидко-сти в пароотделителе. Затем пар попадает в компрессор, темпера-тура паров в котором достигает 107 °C. Далее перегретый пар кон-денсируется на внешней поверх-ности труб испарителя, внутри ко-торых циркулирует прохладная дистиллируемая жидкость.

В продаже имеются термоком-прессионные дистилляторы раз-личных размеров, при правильной установке которых можно произ-водить воду высокого качества. Высококачественный дистиллят, такой как вода для инъекций, мож-но получить после предваритель-ной деионизации воды. Наиболее надежные дистилляторы изготав-ливают из нержавеющей стали марок 304 или 316 с покрытием из чистого олова либо из химиче-ски стойкого стекла.

Деионизация – ионообменный процесс, основанный на способ-ности некоторых видов синтетиче-ских смол к селективной адсорб-ции катионов или анионов и вы-свобождению (обмену) других ио-нов, обусловленному их относи-тельной активностью. Катионо- и анионообменные смолы использу-ют для очистки питьевой воды пу-тем удаления растворенных в ней ионов. Удаляют также растворен-ные газы, а хлор в тех количествах, в которых он содержится в питье-вой воде, нейтрализуют непосред-ственно ионитом. Некоторое коли-чество органических и коллоидных

соединений отделяют с помощью методов адсорбции и фильтрации. Если не принять необходимые меры для предотвращения загряз-нения, то слои ионита могут стать средой размножения и роста мик-роорганизмов и причиной получе-ния пирогенной воды. Еще одним недостатком метода является не-обходимость использования для регенерации смолы некоторых хи-мических реактивов. В системах непрерывной деионизации, где со-вмещены процессы ионного обме-на и мембранного разделения, для непрерывной регенерации ионо-обменной смолы используют элек-трический ток; регенерация осу-ществляется одновременно с про-цессом водоподготовки, благода-ря чему исключается необходи-мость применения сильных хими-ческих реактивов. В настоящее время аппараты для ионного об-мена широко используют в целях подготовки водопроводной воды перед проведением дистилляции или обратного осмоса.

Обратный осмос. Воду прину-дительно пропускают через полу-проницаемую мембрану в направ-лении, обратном обычной осмоти-ческой диффузии. Как правило, используют мембраны с размером пор 0,1 – 1 нм, которые задержи-вают не только органические сое-динения, бактерии и вирусы, но и 90 – 99 % всех содержащихся в воде ионов. Обычно применяют двухступенчатые системы обрат-ного осмоса, являющиеся двумя последовательными стадиями фильтрования. Такие системы со-ответствуют требованиям Фарма-копеи США к производству воды очищенной и воды для инъекций. В то же время согласно требова-ниям Европейской Фармакопеи не допускается использование обрат-ного осмоса в качестве заверша-ющей стадии очистки при получе-нии воды для инъекций.

Мембранная фильтрация. Мембранные фильтры – это филь-тры поверхностного типа, кото-рые не пропускают частицы боль-шего размера, чем величина пор передней поверхности полимер-ной мембраны. В микрофильтра-ции используют мембраны с по-рами диаметром 0,1 – 1 мкм, ко-торые могут задерживать частицы пыли, активированного угля, мел-

кие частицы ионитов и б льшую часть микроорганизмов. Для уль-трафильтрации используют мем-браны, которые задерживают не только твердые частицы, но также растворенные вещества с высо-кой молекулярной массой. «Грани-ца отсечки по молекулярной мас-се задерживаемых компонентов» для таких мембран варьирует в диапазоне 10 000 – 100 000 дальтон, кроме того возможно удаление бактерий, эндотокси-нов, коллоидных примесей и круп-ных органических молекул.

Некоторые термины и комментарииБактериостатическая вода для

инъекций в USP 32 определена как стерильная вода для инъек-ций, в которой содержится один или несколько соответствующих антимикробных консервантов.

Вода, не содержащая углеро-

да диоксид, – вода очищенная, подвергшаяся интенсивному кипя-чению в течение 5 мин и охлаж-денная в условиях, препятствую-щих поглощению углекислого газа из атмосферного воздуха.

Деаэрированная вода – вода очищенная, подвергнутая интен-сивному кипячению в течение 5 мин, а затем охлажденная в целях снижения содержания в ней кис-лорода.

Жесткая вода – вода, содер-жащая не менее 120 мг / л и не более 180 мг / л солей в пересче-те на кальция карбонат.

Мягкая вода – вода, содержа-щая не более 60 мг / л солей в пересчете на кальция карбонат.

Стерильная вода для ингаля-

ций в USP 32 определена как вода для инъекций стерилизованная и надлежащим образом упакован-ная. Такая вода не содержит ни антимикробных консервантов, ни других добавленных веществ, за исключением воды, используемой в увлажнителях и других подобных устройствах, а также в случаях, когда существует риск контамина-ции на протяжении определенного периода времени.

Стерильная вода для инъек-

ций в USP 32 определена как вода для инъекций стерилизован-ная и надлежащим образом упа-кованная. Такая вода не содер-жит ни антимикробных консер-



87

вантов, ни других веществ. Сте-рильная вода для инъекций в упа-ковке – это один из материалов, выбранных Фармакопейной дис-куссионной группой для гармони-зации. Более подробную инфор-мацию можно найти в Общей ин-формационной главе <1196> USP 32 Национального формуляра № 27, Общей главе 5.8 Европей-ской фармакопеи 6.0 наряду с документом State of Work раздела «Европейская фармакопея» сайта EDQM, а также в Общей информа-ционной главе 8 JP XV.

Стерильная вода для иррига-

ций в USP 32 определена как вода для инъекций стерилизованная и надлежащим образом упакован-ная. Такая вода не содержит анти-микробных консервантов или дру-гих веществ.

Вода для инъекций в USP 32 определена как вода для инъек-ций, очищенная с помощью мето-дов дистилляции или обратного осмоса. Такая вода не содержит

добавочных веществ. Монография EP 7.0 называется «Вода для инъ-екций» и состоит из двух частей: «Вода для инъекций ангро» и «Сте-рилизованная вода для инъекций». EP 7.0 предписывает производить воду для инъекций только с помо-щью метода дистилляции.

Вода. Под термином «вода» в Фармакопеях большинства стран подразумевается очищенная или дистиллированная вода. Не про-шедшая дальнейшую очистку «вода» может быть непригодной для некоторых фармацевтических целей: например, наличие в воде кальция влияет на вязкость и устойчивость дисперсных раство-ров альгиновой кислоты и пекти-на, а использование питьевой воды – на прозрачность и каче-ство микстур от кашля и стабиль-ность жидких лекарственных форм с антибиотиками. В воде, как пра-вило, содержатся соли алюминия, кальция, железа, магния, калия, натрия и цинка. Такие токсичные

вещества, как мышьяк, барий, кадмий, хром, цианиды, свинец, ртуть и селен, в избыточных коли-чествах находящиеся в воде, могут быть опасными для здоровья. Про-тивопоказан также прием внутрь воды с высоким содержанием кальция и нитратов. Верхние пре-делы содержания этих неоргани-ческих веществ в питьевой воде обычно определяются националь-ными стандартами качества. Так-же устанавливаются ограничения в отношении количества микроор-ганизмов, ПАВ, фенолов, хлорфе-нолов и других органических сое-динений. ВОЗ и национальные ор-ганизации здравоохранения раз-работали руководства по обеспе-чению качества воды, однако во многих странах существуют соб-ственные стандарты качества воды, являющися отдельными за-конодательными актами.

Адаптировано из Handbook

of Pharmaceutical Excipients 6th ed.



88

Благодаря усилиям, направлен-ным на гармонизацию фарма-копейных стандартов разных

стран в отношении воды для инъек-ций, некоторые различия в них были сглажены, однако до сих пор суще-ствуют значительные расхождения. В монографии «Вода для инъекций» Фармакопеи США (USP) допускается получение воды для инъекций с по-мощью метода «дистилляции или метода, эквивалентного либо пре-восходящего дистилляцию по удале-нию химических примесей и микро-организмов». Формулировка Фар-макопеи США накладывает наи-меньшее число ограничений в от-ношении допустимых методов про-ведения процесса очистки воды по сравнению с требованиями, приве-денными в Фармакопеях других стран. Японская Фармакопея (JP) разрешает использование дистил-ляции или обратного осмоса с по-следующей ультрафильтрацией. Единственным методом получения воды для инъекций, одобренным Европейской Фармакопеей (ЕР), яв-ляется дистилляция.

Исторически сложилось так, что дистилляция всегда была наиболее предпочтительным методом получе-ния воды для инъекций в биофарма-цевтической промышленности, и на сегодняшний день б льшую часть

воды для инъекций производят именно с помощью метода дистил-ляции. Преобладание дистилляции среди способов получения воды для инъекций в значительной степени обусловлено требованиями, пред-ставленными в документах регуля-торных органов. Кроме того, дистил-ляция признана достаточно эффек-тивным методом очистки, позволяю-щим удовлетворить все требования к качеству воды. Тем не менее во многих других отраслях промышлен-ности, для которых очень важна вы-сокая чистота, используют обратный осмос и деионизацию, а не дистил-ляцию для получения аналога воды для инъекций или воды более высо-кого качества. Предельные значе-ния общего бактериального числа и количества эндотоксинов в лабора-торной воде типа А ниже в 10 и 8 раз соответственно, чем в воде для инъ-екций. К микробиологической чи-стоте воды 1-го и 2-го типа по ASTM (Американское общество по испыта-нию материалов), используемой в микроэлектронике, предъявляются примерно такие же требования, а предельные значения содержания общего органического углерода и допустимые величины электропро-водности такой воды значительно ниже, чем воды для инъекций. Воду, предназначенную для таких целей,

обычно получают с помощью мем-бранных систем при температуре окружающей среды. Впрочем, к про-ведению процесса в таких отраслях промышленности регуляторные ограничения не применяются.

Системы дистилляции для получения воды для инъекцийВ соответствии с требованиями USP воду для инъекций необходимо по-лучать методом «дистилляции или методом, эквивалентным либо пре-восходящим дистилляцию по удале-нию химических примесей и микро-организмов». Кроме того, получен-ная вода должна выдерживать ис-пытания на электропроводность и общий органический углерод (ТОС – total organic carbon), а уровень бак-териальных эндотоксинов не дол-жен превышать 0,25 эндотоксино-вых единиц в 1 мл (0,25 EU / мл). Микробное число должно быть в пределах 10 колониеобразующих единиц (КОЕ) в 100 мл. Дистилляция является эффективным способом уменьшения в воде количества ос-новных загрязняющих веществ и производства воды с низкими по-казателями электропроводности, общего органического углерода, бактериального числа и уровня эн-дотоксинов.

В данной статье описаны преимущества и недостатки

дистилляционных и мембранных методов

производства воды для инъекций (ВДИ). Кроме того, вкратце изложены международные нормативные требования к воде для инъекций, а также рассмотрена история появления

на рынке и функционирования

дистилляционных и мембранных систем

производства воды для инъекций

Способы производства воды для инъекций



89

Почти все фармацевтические си-стемы дистилляции оснащены или многоступенчатыми, или термоком-прессионными дистилляторами. С целью снижения энергопотребле-ния в работе обоих типов дистилля-ционных аппаратов применяют раз-личные техники использования скрытого и явного тепла. При пра-вильном внедрении и функциониро-вании обе технологии позволяют получать качественную воду для инъекций. У каждого дистиллятора есть свои преимущества и недостат-ки, а также обширная история эф-фективного функционирования.

Дистилляторы являются надеж-ным, но в то же время несовершен-ным оборудованием. При непра-вильной эксплуатации они могут производить очищенную воду, со-держащую пирогенные вещества, – например, в случае механических поломок или если исходная вода со-держит загрязняющие вещества в количествах, превышающих воз-можности дистиллятора по сниже-нию их уровня в готовом продукте. В случае загрузки в дистилляционную установку воды, содержащей боль-шое количество эндотоксинов (из водопровода или оборудования для предварительной подготовки) при отсутствии мембранной системы предварительной очистки, получен-ная в дистилляторе вода может не пройти испытание на эндотоксины. Многие успешно функционирующие дистилляционные системы работают без проведения предварительной мембранной очистки, однако неко-торые системы нуждались в модер-низации – предварительной подго-товке с использованием обратного осмоса (RO – reverse osmosis) или ультрафильтрации (UF – ultrafiltration), так как полученная вода периодически не проходила тест на эндотоксины из-за их высо-кого содержания в исходной воде.

«Руководство по инспектирова-нию систем высокочистой воды», разработанное FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США), одобряет возможность использова-ния мембранных процессов в каче-стве конструкционного решения во-проса о предварительной подготов-ке в ходе дистилляции. В разделе V Руководства сказано: «Многие про-изводители дистилляторов гаранти-руют только 2,5 – 3,5-кратное лога-

рифмическое снижение содержания эндотоксинов. В связи с этим неуди-вительно, что при периодическом по-падании в установку исходной воды, в которой содержание эндотоксинов доходит до 250 EU / мл, в дистилляте (воде для инъекций) время от време-ни обнаруживаются недопустимые количества эндотоксинов. Для при-мера, было установлено, что три но-вых дистиллятора, два из которых многоступенчатые, периодически производили воду для инъекций, со-держащую эндотоксины в количе-ствах, превышающих 0,25 EU / мл».

Далее в Руководстве FDA сказа-но: «Системы предварительной под-готовки для дистилляторов включа-ли только системы деионизации и не содержали установок обратного ос-моса, ультрафильтрации или дистил-ляции. До тех пор, пока у предприя-тия не будет удовлетворительной системы предварительной очистки, компании будет чрезвычайно слож-но доказать, что ее система может быть валидирована».

Принятие решения о необходи-мости включения системы обратно-го осмоса в блок предварительной подготовки дистилляционной уста-новки обычно более актуально при использовании термокомпрессион-ных дистилляторов, чем многосту-пенчатых. Термокомпрессионные установки функционируют при бо-лее низких температурах, чем мно-гоступенчатые, и менее восприим-чивы к коррозии под напряжением в связи с воздействием хлоридов и образованию накипи, поэтому ис-пользование обратного осмоса не всегда необходимо для предотвра-щения отложения солей и коррозии.

В многоступенчатые дистиллято-ры обычно требуется подавать ис-ходную воду с низким содержанием хлоридов, кремния оксида и общим количеством твердых частиц, и поч-ти всегда предварительно подготов-ленную при помощи обратного ос-моса и / или ионообменных процес-сов. С тех пор, как системы обратно-го осмоса предваряют практически все многоступенчатые дистилляци-онные установки, содержание эндо-токсинов в воде, входящей в дистил-лятор, намного снизилось.

Термокомпрессионная дистилляцияТермокомпрессионные дистилляци-онные установки обычно оснащены

системами контроля образования отложений, дехлорирования и в не-которых случаях – уменьшения ко-личества ионизированных твердых частиц и / или эндотоксинов. Термо-компрессионная дистилляционная система чаще всего состоит из уста-новки для смягчения воды, тепло-обменника, фильтра на основе акти-вированного угля с возможностью дезинфекции горячей водой, филь-тра предварительной очистки, при необходимости – системы обратно-го осмоса с возможностью дезин-фекции горячей водой, и, наконец, термокомпрессионного дистиллято-ра. Основным конструкционным различием таких установок являет-ся наличие или отсутствие системы обратного осмоса.

Блок обратного осмоса не включают в состав системы, если уменьшение количества ионизи-рованных твердых частиц и эндо-токсинов не является обоснован-но необходимым для безотказного постоянного соответствия каче-ственных параметров воды для инъекций требованиям, предъяв-ляемым к ним. Систему обратного осмоса устанавливают перед дис-тиллятором, если пользователь уверен, что уменьшение количе-ства эндотоксинов и ионизирован-ных твердых частиц в воде, посту-пающей в дистиллятор, обеспечит стабильное соответствие готового продукта качественным парамет-рам, сведет к минимуму текущий ремонт и горячую продувку. В экс-плуатации находится большое ко-личество установок обоих типов. Если к системе предварительной подготовки дистилляционной уста-новки предъявляется требование только в отношении уменьшения количества эндотоксинов, то об-ратный осмос можно заменить ультрафильтрацией.

Кроме соответствия всем фар-макопейным требованиям, термо-компрессионная дистилляция име-ет ряд других преимуществ:• в целом безотказная работа;• как правило, повышенное

энер госбережение в сравне-нии с таковым при использова-нии многоступенчатой дистил-ляции;

• возможность эксплуатации при использовании смягченной / дехлорированной входящей воды;



90

• в некоторых случаях отсутствие необходимости в сложной кон-струкции системы;

• относительно более низкие экс-плуатационные расходы.Потенциальные недостатки тер-

мокомпрессионных дистилляторов:• процесс может быть более трудо-

емким, чем при многоступенча-той дистилляции, в связи с нали-чием компрессора и его привод-ного механизма;

• могут иметь более высокую стои-мость жизненного цикла, чем мембранные системы.

Многоступенчатая дистилляцияСистемы многоступенчатой дистил-ляции часто состоят из мультимедий-ного фильтра, блока смягчения воды, буферной емкости, теплооб-менника, фильтра на основе активи-рованного угля с возможностью дез-инфекции горячей водой, фильтра предварительной очистки, по требо-ванию – системой регулирования рН, источником ультрафиолетового облучения (длина волны – 254 нм), системой обратного осмоса с воз-можностью дезинфекции горячей водой и модулем непрерывной элек-тродеионизации, за которым следу-ет многоступенчатый дистиллятор. Система предварительной подготов-ки обычно включает все стадии, так как из-за высокой температуры, не-обходимой для функционирования установки, многоступенчатый дис-тиллятор подвергается коррозии под напряжением в связи с воздей-ствием хлоридов и образованию со-левых отложений. Система предва-рительной подготовки обычно сво-дит к минимуму содержание хлори-дов, кремния оксида и общее число растворенных твердых частиц. Мем-бранная предварительная подготов-ка, как правило, уменьшает количе-ство эндотоксинов до столь низкого уровня, при котором наличие эндо-токсинов в воде, попадающей в дис-тиллятор, не принимается в расчет.

Кроме соответствия всем фар-макопейным требованиям, преиму-ществом многоступенчатой дистил-ляции является небольшое количе-ство движущихся частей, что может минимизировать потребности в тех-ническом обслуживании.

Возможные недостатки:• в общих случаях требуется исход-

ная вода высокого качества: со-держание хлоридов – менее

0,5 г / дм3, кремния оксида – ме-нее 1 мг / дм3, электропровод-ность – менее 5 мкСм / см;

• как правило, более высокие рас-ходы на электроэнергию, чем та-ковые при термокомпрессион-ной дистилляции;

• зачастую более высокие требо-вания к охлаждающей воде, чем таковые при термокомпрессион-ной дистилляции;

• возможно более высокая стои-мость жизненного цикла, чем у мембранных систем.

Какие еще методы водоподготовки дают хорошие результаты?Удалять эндотоксины можно при по-мощи многочисленных методов раз-деления, таких как обратный осмос и ультрафильтрация. Кроме того, для очистки от эндотоксинов можно ис-пользовать озонирование. При по-мощи нагревания, дистилляции, уль-трафильтрации, обратного осмоса, фильтрования, озонирования, УФ-облучения и химических методов можно значительно уменьшить ко-личество микроорганизмов в очи-щенной воде. К качеству воды, пред-назначенной для использования в других отраслях, таких как микро-электроника и отдельные лабора-торные типы воды, предъявляются гораздо более жесткие требования, чем к качеству воды для инъекций, в частности чрезвычайно низкие пре-дельные значения содержания эн-дотоксинов. Практически во всех по-добных сферах применения очищен-ной воды для первичной подготовки используют мембранные техноло-гии. Мембранные установки харак-теризуются более низкими эксплуа-тационными расходами благодаря тому, что во время протекания про-цесса не происходит выпаривания воды. Такие системы функциониру-ют либо (в большинстве случаев) при температуре окружающей среды, либо с подогревом до высоких тем-ператур, но без испарения и конден-сации. В конструкциях мембранного оборудования, как правило, исполь-зуется меньшее количество нержа-веющей стали, чем в оборудовании для дистилляции.

Мембранные системы получения воды для инъекцийНаиболее распространенной аль-тернативой дистилляции был одно-

или двухступенчатый обратный ос-мос, часто сопровождавшийся ио-нообменным процессом и практи-чески во всех случаях – заключи-тельной доочисткой методом уль-трафильтрации или обратного ос-моса. На протяжении десятилетий проектирование систем происходи-ло на основании практической це-лесообразности и с соблюдением нормативных требований. Первым процессом, более 10 лет назад разрешенным к использованию Фармакопеей США вместо дистил-ляции, был обратный осмос. Техно-логия обратного осмоса в основ-ном не соблюдалась должным об-разом как постоянный процесс производства воды для инъекций и поэтому не получила широкого рас-пространения. В то время не было мембран, которые можно было де-зинфицировать горячей водой, а химическая дезинфекция часто да-вала нестабильные результаты, по-казывая периодические отклоне-ния микробного числа за пределы допустимых норм. Существовало несколько валидированных си-стем, но они были совсем мало рас-пространены.

Мембранные системы стали шире использовать, когда Японская Фармакопея разрешила заменить дистилляцию обратным осмосом с последующей ультрафильтрацией. Появилось оборудование, которое можно дезинфицировать горячей водой, и оборудование для непре-рывной горячей ультрафильтрации, что способствовало эффективному функционированию таких систем. Благодаря длительному и успешно-му применению процесс ультра-фильтрации был утвержден для ис-пользования в фармацевтической промышленности. Такие технологи-ческие изменения способствовали внедрению большего количества систем, производящих воду такого же качества, как вода для инъек-ций, в тех случаях, когда не требова-лось соблюдения фармакопейных стандартов, касающихся воды для инъекций.

Внесение изменений в Фармако-пею США, позволивших произво-дить воду для инъекций методом «дистилляции или методом, эквива-лентным либо превосходящим дис-тилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов», сти-мулировало повышение интереса к



91

использованию мембранных систем получения воды для инъекций.

В Европейскую Фармакопею была введена монография «Вода высокой степени очистки», в кото-рой нет ограничений в отношении процесса производства, а каче-ственные показатели воды идентич-ны таковым воды для инъекций. В связи с этим использование мем-бранных систем для производства воды такого же качества, как и вода для инъекций, получило более широ-кое распространение.

Одним из самых первых мем-бранных методов получения воды для инъекций был двухступенчатый обратный осмос. Двухступенчатые системы обратного осмоса были бо-лее популярны до введения испыта-ний на электропроводность и содер-жание общего органического угле-рода. В то время в монографии «Вода для инъекций» Фармакопеи США было разрешение использо-вать только дистилляцию или обрат-ный осмос для проведения процесса очистки и подразумевалось, что они станут заключительными этапами процесса. В документе FDA «Руко-водство по инспектированию си-стем высокочистой воды» сказано, что если получение воды для инъек-ций осуществляется методом обрат-ного осмоса, то для обеспечения со-ответствия всем требованиям к ка-честву воды необходимо использо-вать двухступенчатый процесс. Как правило, вода, полученная с помо-щью метода двухступенчатого обрат-ного осмоса, по всем качественным показателям соответствует требова-ниям, однако продукт, прошедший первую стадию очистки, не всегда выдерживает испытание на элек-тропроводность из-за качества ис-ходной воды. Двухступенчатые си-стемы обратного осмоса чаще всего состоят из мультимедийного филь-тра, установки для смягчения воды, буферной емкости, теплообменни-ка, фильтра на основе активирован-ного угля с возможностью дезин-фекции горячей водой, фильтра предварительной очистки, по зака-зу – модуля регулирования рН, ис-точника УФ-облучения (длина вол-ны – 254 нм) и двух блоков обратно-го осмоса с возможностью дезин-фекции горячей водой.

Вступление в действие требова-ний проведения испытания на элек-тропроводность воды для инъекций

и смягчение норм Фармакопеи США в отношении допустимых процессов получения воды для инъекций спо-собствовало расширению примене-ния систем, использующих в своей работе обратный осмос, ионообмен-ные процессы и ультрафильтрацию или финальную стадию обратного осмоса. Суть использования таких конфигураций заключается в том, что комбинация процессов обратно-го осмоса и ионного обмена позво-ляет получить продукт, полностью соответствующий требованиям к электропроводности и содержанию общего органического углерода, а завершающая стадия ультрафиль-трации или обратного осмоса обе-спечивает соблюдение допустимых норм в отношении содержания эн-дотоксинов и микроорганизмов. Си-стемы такого типа в течение дли-тельного времени применялись в производстве воды такого же каче-ства, как вода для инъекций, прежде чем были допущены фармакопейны-ми стандартами к использованию в качестве метода получения воды для инъекций. Значительный потен-циал системы в производстве воды с низким содержанием загрязняю-щих веществ десятилетиями под-тверждался в ходе ее эксплуатации в других отраслях, таких как микро-электроника.

Основная часть мембранных установок состоит из нескольких компонентов, которые или перио-дически подвергают дезинфекции горячей водой, или эксплуатируют непрерывно при высокой темпера-туре, что обеспечивает самодезин-фекцию. В некоторых установках на завершающей стадии поддер-живается такая же повышенная температура, как и в системе хра-нения и распределения. Несколько моделей оборудования такого типа находятся в эксплуатации уже бо-лее 10 лет и производят воду тако-го же качества, как и дистилляци-онные системы.

Стандартная мембранная систе-ма получения воды для инъекций состоит из блоков дехлорирования, смягчения, установки обратного ос-моса с возможностью дезинфекции горячей водой и последующего мо-дуля непрерывной электродеиони-зации, также с возможностью дез-инфекции горячей водой. Непре-рывно функционирующее устрой-ство горячей ультрафильтрации до-

полнительно очищает воду перед от-правкой на хранение и использова-ние в качестве воды для инъекций, если вода будет храниться при повы-шенной температуре. Ультрафиль-трацию или обратный осмос с воз-можностью дезинфекции горячей водой используют в качестве завер-шающей стадии процесса в случае, если готовый продукт будет хранить-ся при температуре окружающей среды.

Преимущества использования установок типа обратный осмос / обратный осмос или обратный ос-мос / ультрафильтрация в производ-стве воды для инъекций:• могут иметь самую низкую стои-

мость жизненного цикла из всех вариантов;

• как правило, требуют небольших энергозатрат;

• полученная вода обычно харак-теризуется низкой электропро-водностью и невысоким содер-жанием общего органического углерода, эндотоксинов и микро-организмов;

• в большинстве случаев гаранти-руют надежность в эксплуатации;

• могут быть периодически или не-прерывно подвержены горячей дезинфекции;

• в Фармакопее США и Японской Фармакопее есть некоторый опыт использования обратного осмоса и ультрафильтрации для получения воды для инъекций.Наиболее значимым недостат-

ком метода является тот факт, что Европейская Фармакопея не разре-шает производить воду для инъек-ций методами иными, чем дистилля-ция; в связи с этим использование мембранных установок в сфере по-лучения воды для инъекций ограни-чено областями производства, дея-тельность в которых не регулируется требованиями Европейской Фарма-копеи. История применения мем-бранных систем получения воды для инъекций гораздо менее обширная, чем история дистилляционных си-стем, что оказало отрицательное воздействие на уверенность некото-рых фармацевтических компаний в надежности мембранных установок. Кроме того, системы обратного ос-моса нуждаются в периодической очистке, а на определенных этапах замены мембраны могут давать сбой в работе так же, как и любой механизм.



92

В случаях, когда регуляторные требования не предписывают ис-пользование только дистилляции, ключевым моментом выбора между дистилляционной и мембранной си-стемой является сравнение капи-тальных и эксплуатационных расхо-дов. В данной статье не приводятся сведения о расходах по нескольким основным причинам. Спецификаци-онные требования – конструкцион-ные материалы, аппараты, кон-трольные приборы и другие основ-ные факторы стоимости – оказыва-ют значительное влияние на капи-тальные затраты, подсчет которых не имеет смысла без подробной спецификации оборудования. Экс-плуатационные расходы напрямую зависят от стоимости воды, техниче-ской воды, электроэнергии, пара, охлаждающей воды и других затрат и могут очень резко отличаться на разных производственных площа-дях. Для точного анализа эти расхо-ды лучше рассчитывать в реальных условиях в каждом случае отдельно. Можно утверждать, что использова-ние мембранных систем является экономически более целесообраз-ным, чем применение дистилляци-онных систем.

Почему мембранные системы получения воды для инъекций не получили широкого распространения?Почему же мембранные технологии получения воды для инъекций при всех своих очевидных преимуще-ствах не смогли завоевать популяр-ность в фармацевтической отрасли? Это можно объяснить тем, что когда обратный осмос был впервые одоб-рен в качестве метода получения воды для инъекций, данная техноло-гия была не полностью «готова» для применения в этой сфере. Не было разработано оборудование обрат-ного осмоса с возможностью дезин-фекции горячей водой, а химиче-ская дезинфекция не дает такого же эффекта, как термическая. Не суще-ствовало ни полностью пригодных мембранных элементов, ни возмож-ности непрерывного функциониро-вания при высоких температурах. Ранние неудачи затруднили даль-нейшее внедрение технологии; в то время как сложностей с содержани-ем эндотоксинов не возникало, су-ществовала проблема микробиоло-гической чистоты. Технология уль-

Василий

Паламарчук

Базовым методом получения воды для инъекций (ВДИ)

является дистилляция воды очищенной с помощью много-

колонных дистилляторов. Помимо получения, важным

аспектом также является дальнейшее хранение и рас-

пределение ВДИ в условиях, предотвращающих ухудше-

ние ее качества при температуре 5 – 10 °С или 80 –

95 °С. ВДИ, полученная с использованием многоступен-

чатой дистилляции, уже имеет температуру около 95 °С, а полученная с помощью

обратного осмоса и ультрафильтрации – комнатную температуру, поэтому требу-

ет нагрева или охлаждения (дополнительные затраты). Многоступенчатая дис-

тилляция – самый затратный способ получения ВДИ, но в комбинации с «горя-

чим хранением» является наиболее надежным и легко валидируемым методом.

ЭКСПЕРТНОЕ МНЕНИЕ

трафильтрации была «готова», но не была одобрена Фармакопеей США и Европейской Фармакопеей.

Мембранная технология успеш-но применяется в получении воды для инъекций в Японии и США, одна-ко использование таких установок ограничено производствами или сферами применения, для которых требования Европейской Фармако-пеи не являются нормативным до-кументом. Поскольку значительная часть фармацевтических предприя-тий производит продукцию для стран Европы, требование Европейской Фармакопеи в отношении получе-ния воды для инъекций только мето-дом дистилляции препятствует рас-пространению мембранных техно-логий в этой отрасли.

ЗаключениеБольшинство систем получения воды для инъекций являются дис-тилляционными. Дистилляция имеет долгую историю эффективного функционирования в области про-изводства воды для инъекций. В других высокочистых отраслях про-мышленности в основном использу-ют мембранные процессы, а не дис-тилляцию, но для этих производств не введены регуляторные нормы. Требования к качеству воды для ис-пользования в таких отраслях, как микроэлектроника, часто значи-тельно строже требований к каче-ству воды для инъекций.

Фармакопеи США и Японии до-пускают использование мембран-ных установок наравне с дистилля-ционными. Статья Европейской Фармакопеи, предписывающая

применять только дистилляцию, ли-шает компании, желающие выпу-скать продукцию, соответствующую требованиям Европейской Фарма-копеи, возможности использовать альтернативные технологии. По этой причине мембранные техно-логии применяют только в случаях, когда не требуется соблюдение тре-бований Европейской Фармакопеи или когда необходима вода такого же качества, как вода для инъек-ций, например для соблюдения па-раметров, изложенных в статье «Вода высокой степени очистки», для приготовления промежуточных продуктов или других нужд.

Несмотря на то, что некоторые мембранные установки эффектив-но функционируют уже несколько лет, данные об их работе далеко не так обширны, как об эксплуатации дистилляционных систем. Мем-бранные установки все чаще на-чинают вводить в эксплуатацию и рассматривать в качестве систем очистки воды в связи с более низ-кой стоимостью жизненного цик-ла, обусловленной уменьшением капитальных или эксплуатацион-ных расходов. Выбор системы – это одно из многих рискованных решений, принимаемых в фарма-цевтическом производстве. Чтобы принять взвешенное решение, производителям необходимо учи-тывать тип продукта, рынок, капи-тальные затраты, расходы на ком-мунальные услуги, ввод в эксплуа-тацию / аттестацию, эксплуатаци-онные расходы и риски.

По материалам компании Siemens

Health & Medicine

Производство воды для фармацевтических целей (Петр Шотурма)