Embed Size (px)
Citation preview
Тестостерон и Половой Гормон-Связывающий
Глобулин
дмн проф Арутюнян ЕС
Первопричина Андрогенного Дефицита и Эректильной
Дисфункции
Многие просто ldquoзаедают ldquo СТРЕССРаботаВстречиНовый домРазводБоссДетиПоджимающие сроки выплат по счетамОтветственностьСоседиБолезни и смерть близкихи прочее и прочееhelliphelliphellip7
Циркадный Ритм Кортизола
Circadian rhythm of cortisol in 33 individuals with 20-minute cortisol profiling Peak cortisol levels are reached at around 0830 and nadir cortisol levels at around midnight The peaks of cortisol at noon and around 1800 represent meal-induced cortisol stimulation (Reproduced with permission from The Endocrine Society and Debono et al [2009])post-content
Преимущества Оптимального уровня Тестостерона
Постоянная усталостьДепрессияПовышенный риск АльцгеймераУвеличение брюшного жираСнижение либидо и эрекцииПовышенный риск Остеопороза
Гипоталамо-гипофизарная
Ось
Снижение уровня тестостерона крови приводит к повышению активности липопртеинлипазы Повышенный уровень липопротеинлипазы усугубляет поглощение триглицеридовКак андрогенный дефицит так и повышенное поглощение триглицеридов приводят к накоплению жировой ткани преимущественно в области живота у мужчинЖировая ткань является источником ароматазы переводящей тестостерон в эстрадиол следовательно к конкурентному ингибированию тестостернаПовышается инсулинорезистентностьСекретируются факторы воспаления угнетающие как гипоталамо-гипофизарную ось и следовательно угнетение выработки LH так и непосредственно яички
Фракции Тестостерона
Таким образом мы определяем Общий Тестостерон куда входит свободный тестостерон-2 связанный с альбумином 38 и связанный с SHBG В сумме первые два типа иначе называются биодоступными
3860
2
фракции тестостерона крови
Альбумин-связанный ТестостеронSHBG-связанный тестостерон
Соотношение Тестостерона и SHBG
Убийцы Тестостерона
Тестостерон существует в крови в виде связанного с альбуминами тестостерона 38 Эта связь очень слабая поэтому тестостерон из нее очень быстро высвобождается следовательно данная связь не влияет на уровень биодоступного тестостеронаДругой транспортник - это SHBG или секс гормон связывающий глобулин Он прочно связывает и инактивирует тестостерон Поэтому мы называем его ldquoУбийца Тестостеронаrdquo
SHBG и Артериальная гипертония
SHBG имеет строго обратную связь с артериальной гипертензией как мужчин так и женщинУ постменопаузальных женщин данная взаимосвязь остается значительной даже при включении таких прочих факторов риска как резистентность к инсулину возраст диабет ИМТ и прочее
(Low sex hormone-binding globulin is associated with hypertension a cross-sectional study in a Swedish populationBledar Daka1 Thord Rosen2 Per Anders Jansson3 Charlotte A Larsson4 Lennart Raringstam4 and Ulf Lindblad)
Мембранные рецепторы SHBG представлены в эпителиальных клетках эндометрия человеченской плаценты простатических клеток нормальной молочной железы печени и придатков Но не гладкой мускулатуры Активация данных рецепторов после контакта с SHBG стимулирует продукцию c-AMP
(Krupenko SA Krupenko NI Danzo BJ Interaction of sex hormone-binding globulin with plasma membranes from the rat epididymis and other tissues J Steroid Biochem Mol Biol 199451(1ndash2)115ndash124)
Надо отметить что в небольшом исследовании мужчин с гипертонией найдено строгая связь между SHBG и ренином который может быть одним из патогенетических путей прямого воздействия SHBG на артериальную гипертонию
[Phillips GB Jing TY Laragh JH Sealey JE Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension Am J Hypertens 19958(6)626ndash629 doi
1010160895-7061(95)00056-U]
SHBG и Артериальная Гипертония
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Первопричина Андрогенного Дефицита и Эректильной
Дисфункции
Многие просто ldquoзаедают ldquo СТРЕССРаботаВстречиНовый домРазводБоссДетиПоджимающие сроки выплат по счетамОтветственностьСоседиБолезни и смерть близкихи прочее и прочееhelliphelliphellip7
Циркадный Ритм Кортизола
Circadian rhythm of cortisol in 33 individuals with 20-minute cortisol profiling Peak cortisol levels are reached at around 0830 and nadir cortisol levels at around midnight The peaks of cortisol at noon and around 1800 represent meal-induced cortisol stimulation (Reproduced with permission from The Endocrine Society and Debono et al [2009])post-content
Преимущества Оптимального уровня Тестостерона
Постоянная усталостьДепрессияПовышенный риск АльцгеймераУвеличение брюшного жираСнижение либидо и эрекцииПовышенный риск Остеопороза
Гипоталамо-гипофизарная
Ось
Снижение уровня тестостерона крови приводит к повышению активности липопртеинлипазы Повышенный уровень липопротеинлипазы усугубляет поглощение триглицеридовКак андрогенный дефицит так и повышенное поглощение триглицеридов приводят к накоплению жировой ткани преимущественно в области живота у мужчинЖировая ткань является источником ароматазы переводящей тестостерон в эстрадиол следовательно к конкурентному ингибированию тестостернаПовышается инсулинорезистентностьСекретируются факторы воспаления угнетающие как гипоталамо-гипофизарную ось и следовательно угнетение выработки LH так и непосредственно яички
Фракции Тестостерона
Таким образом мы определяем Общий Тестостерон куда входит свободный тестостерон-2 связанный с альбумином 38 и связанный с SHBG В сумме первые два типа иначе называются биодоступными
3860
2
фракции тестостерона крови
Альбумин-связанный ТестостеронSHBG-связанный тестостерон
Соотношение Тестостерона и SHBG
Убийцы Тестостерона
Тестостерон существует в крови в виде связанного с альбуминами тестостерона 38 Эта связь очень слабая поэтому тестостерон из нее очень быстро высвобождается следовательно данная связь не влияет на уровень биодоступного тестостеронаДругой транспортник - это SHBG или секс гормон связывающий глобулин Он прочно связывает и инактивирует тестостерон Поэтому мы называем его ldquoУбийца Тестостеронаrdquo
SHBG и Артериальная гипертония
SHBG имеет строго обратную связь с артериальной гипертензией как мужчин так и женщинУ постменопаузальных женщин данная взаимосвязь остается значительной даже при включении таких прочих факторов риска как резистентность к инсулину возраст диабет ИМТ и прочее
(Low sex hormone-binding globulin is associated with hypertension a cross-sectional study in a Swedish populationBledar Daka1 Thord Rosen2 Per Anders Jansson3 Charlotte A Larsson4 Lennart Raringstam4 and Ulf Lindblad)
Мембранные рецепторы SHBG представлены в эпителиальных клетках эндометрия человеченской плаценты простатических клеток нормальной молочной железы печени и придатков Но не гладкой мускулатуры Активация данных рецепторов после контакта с SHBG стимулирует продукцию c-AMP
(Krupenko SA Krupenko NI Danzo BJ Interaction of sex hormone-binding globulin with plasma membranes from the rat epididymis and other tissues J Steroid Biochem Mol Biol 199451(1ndash2)115ndash124)
Надо отметить что в небольшом исследовании мужчин с гипертонией найдено строгая связь между SHBG и ренином который может быть одним из патогенетических путей прямого воздействия SHBG на артериальную гипертонию
[Phillips GB Jing TY Laragh JH Sealey JE Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension Am J Hypertens 19958(6)626ndash629 doi
1010160895-7061(95)00056-U]
SHBG и Артериальная Гипертония
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Многие просто ldquoзаедают ldquo СТРЕССРаботаВстречиНовый домРазводБоссДетиПоджимающие сроки выплат по счетамОтветственностьСоседиБолезни и смерть близкихи прочее и прочееhelliphelliphellip7
Циркадный Ритм Кортизола
Circadian rhythm of cortisol in 33 individuals with 20-minute cortisol profiling Peak cortisol levels are reached at around 0830 and nadir cortisol levels at around midnight The peaks of cortisol at noon and around 1800 represent meal-induced cortisol stimulation (Reproduced with permission from The Endocrine Society and Debono et al [2009])post-content
Преимущества Оптимального уровня Тестостерона
Постоянная усталостьДепрессияПовышенный риск АльцгеймераУвеличение брюшного жираСнижение либидо и эрекцииПовышенный риск Остеопороза
Гипоталамо-гипофизарная
Ось
Снижение уровня тестостерона крови приводит к повышению активности липопртеинлипазы Повышенный уровень липопротеинлипазы усугубляет поглощение триглицеридовКак андрогенный дефицит так и повышенное поглощение триглицеридов приводят к накоплению жировой ткани преимущественно в области живота у мужчинЖировая ткань является источником ароматазы переводящей тестостерон в эстрадиол следовательно к конкурентному ингибированию тестостернаПовышается инсулинорезистентностьСекретируются факторы воспаления угнетающие как гипоталамо-гипофизарную ось и следовательно угнетение выработки LH так и непосредственно яички
Фракции Тестостерона
Таким образом мы определяем Общий Тестостерон куда входит свободный тестостерон-2 связанный с альбумином 38 и связанный с SHBG В сумме первые два типа иначе называются биодоступными
3860
2
фракции тестостерона крови
Альбумин-связанный ТестостеронSHBG-связанный тестостерон
Соотношение Тестостерона и SHBG
Убийцы Тестостерона
Тестостерон существует в крови в виде связанного с альбуминами тестостерона 38 Эта связь очень слабая поэтому тестостерон из нее очень быстро высвобождается следовательно данная связь не влияет на уровень биодоступного тестостеронаДругой транспортник - это SHBG или секс гормон связывающий глобулин Он прочно связывает и инактивирует тестостерон Поэтому мы называем его ldquoУбийца Тестостеронаrdquo
SHBG и Артериальная гипертония
SHBG имеет строго обратную связь с артериальной гипертензией как мужчин так и женщинУ постменопаузальных женщин данная взаимосвязь остается значительной даже при включении таких прочих факторов риска как резистентность к инсулину возраст диабет ИМТ и прочее
(Low sex hormone-binding globulin is associated with hypertension a cross-sectional study in a Swedish populationBledar Daka1 Thord Rosen2 Per Anders Jansson3 Charlotte A Larsson4 Lennart Raringstam4 and Ulf Lindblad)
Мембранные рецепторы SHBG представлены в эпителиальных клетках эндометрия человеченской плаценты простатических клеток нормальной молочной железы печени и придатков Но не гладкой мускулатуры Активация данных рецепторов после контакта с SHBG стимулирует продукцию c-AMP
(Krupenko SA Krupenko NI Danzo BJ Interaction of sex hormone-binding globulin with plasma membranes from the rat epididymis and other tissues J Steroid Biochem Mol Biol 199451(1ndash2)115ndash124)
Надо отметить что в небольшом исследовании мужчин с гипертонией найдено строгая связь между SHBG и ренином который может быть одним из патогенетических путей прямого воздействия SHBG на артериальную гипертонию
[Phillips GB Jing TY Laragh JH Sealey JE Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension Am J Hypertens 19958(6)626ndash629 doi
1010160895-7061(95)00056-U]
SHBG и Артериальная Гипертония
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Циркадный Ритм Кортизола
Circadian rhythm of cortisol in 33 individuals with 20-minute cortisol profiling Peak cortisol levels are reached at around 0830 and nadir cortisol levels at around midnight The peaks of cortisol at noon and around 1800 represent meal-induced cortisol stimulation (Reproduced with permission from The Endocrine Society and Debono et al [2009])post-content
Преимущества Оптимального уровня Тестостерона
Постоянная усталостьДепрессияПовышенный риск АльцгеймераУвеличение брюшного жираСнижение либидо и эрекцииПовышенный риск Остеопороза
Гипоталамо-гипофизарная
Ось
Снижение уровня тестостерона крови приводит к повышению активности липопртеинлипазы Повышенный уровень липопротеинлипазы усугубляет поглощение триглицеридовКак андрогенный дефицит так и повышенное поглощение триглицеридов приводят к накоплению жировой ткани преимущественно в области живота у мужчинЖировая ткань является источником ароматазы переводящей тестостерон в эстрадиол следовательно к конкурентному ингибированию тестостернаПовышается инсулинорезистентностьСекретируются факторы воспаления угнетающие как гипоталамо-гипофизарную ось и следовательно угнетение выработки LH так и непосредственно яички
Фракции Тестостерона
Таким образом мы определяем Общий Тестостерон куда входит свободный тестостерон-2 связанный с альбумином 38 и связанный с SHBG В сумме первые два типа иначе называются биодоступными
3860
2
фракции тестостерона крови
Альбумин-связанный ТестостеронSHBG-связанный тестостерон
Соотношение Тестостерона и SHBG
Убийцы Тестостерона
Тестостерон существует в крови в виде связанного с альбуминами тестостерона 38 Эта связь очень слабая поэтому тестостерон из нее очень быстро высвобождается следовательно данная связь не влияет на уровень биодоступного тестостеронаДругой транспортник - это SHBG или секс гормон связывающий глобулин Он прочно связывает и инактивирует тестостерон Поэтому мы называем его ldquoУбийца Тестостеронаrdquo
SHBG и Артериальная гипертония
SHBG имеет строго обратную связь с артериальной гипертензией как мужчин так и женщинУ постменопаузальных женщин данная взаимосвязь остается значительной даже при включении таких прочих факторов риска как резистентность к инсулину возраст диабет ИМТ и прочее
(Low sex hormone-binding globulin is associated with hypertension a cross-sectional study in a Swedish populationBledar Daka1 Thord Rosen2 Per Anders Jansson3 Charlotte A Larsson4 Lennart Raringstam4 and Ulf Lindblad)
Мембранные рецепторы SHBG представлены в эпителиальных клетках эндометрия человеченской плаценты простатических клеток нормальной молочной железы печени и придатков Но не гладкой мускулатуры Активация данных рецепторов после контакта с SHBG стимулирует продукцию c-AMP
(Krupenko SA Krupenko NI Danzo BJ Interaction of sex hormone-binding globulin with plasma membranes from the rat epididymis and other tissues J Steroid Biochem Mol Biol 199451(1ndash2)115ndash124)
Надо отметить что в небольшом исследовании мужчин с гипертонией найдено строгая связь между SHBG и ренином который может быть одним из патогенетических путей прямого воздействия SHBG на артериальную гипертонию
[Phillips GB Jing TY Laragh JH Sealey JE Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension Am J Hypertens 19958(6)626ndash629 doi
1010160895-7061(95)00056-U]
SHBG и Артериальная Гипертония
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Преимущества Оптимального уровня Тестостерона
Постоянная усталостьДепрессияПовышенный риск АльцгеймераУвеличение брюшного жираСнижение либидо и эрекцииПовышенный риск Остеопороза
Гипоталамо-гипофизарная
Ось
Снижение уровня тестостерона крови приводит к повышению активности липопртеинлипазы Повышенный уровень липопротеинлипазы усугубляет поглощение триглицеридовКак андрогенный дефицит так и повышенное поглощение триглицеридов приводят к накоплению жировой ткани преимущественно в области живота у мужчинЖировая ткань является источником ароматазы переводящей тестостерон в эстрадиол следовательно к конкурентному ингибированию тестостернаПовышается инсулинорезистентностьСекретируются факторы воспаления угнетающие как гипоталамо-гипофизарную ось и следовательно угнетение выработки LH так и непосредственно яички
Фракции Тестостерона
Таким образом мы определяем Общий Тестостерон куда входит свободный тестостерон-2 связанный с альбумином 38 и связанный с SHBG В сумме первые два типа иначе называются биодоступными
3860
2
фракции тестостерона крови
Альбумин-связанный ТестостеронSHBG-связанный тестостерон
Соотношение Тестостерона и SHBG
Убийцы Тестостерона
Тестостерон существует в крови в виде связанного с альбуминами тестостерона 38 Эта связь очень слабая поэтому тестостерон из нее очень быстро высвобождается следовательно данная связь не влияет на уровень биодоступного тестостеронаДругой транспортник - это SHBG или секс гормон связывающий глобулин Он прочно связывает и инактивирует тестостерон Поэтому мы называем его ldquoУбийца Тестостеронаrdquo
SHBG и Артериальная гипертония
SHBG имеет строго обратную связь с артериальной гипертензией как мужчин так и женщинУ постменопаузальных женщин данная взаимосвязь остается значительной даже при включении таких прочих факторов риска как резистентность к инсулину возраст диабет ИМТ и прочее
(Low sex hormone-binding globulin is associated with hypertension a cross-sectional study in a Swedish populationBledar Daka1 Thord Rosen2 Per Anders Jansson3 Charlotte A Larsson4 Lennart Raringstam4 and Ulf Lindblad)
Мембранные рецепторы SHBG представлены в эпителиальных клетках эндометрия человеченской плаценты простатических клеток нормальной молочной железы печени и придатков Но не гладкой мускулатуры Активация данных рецепторов после контакта с SHBG стимулирует продукцию c-AMP
(Krupenko SA Krupenko NI Danzo BJ Interaction of sex hormone-binding globulin with plasma membranes from the rat epididymis and other tissues J Steroid Biochem Mol Biol 199451(1ndash2)115ndash124)
Надо отметить что в небольшом исследовании мужчин с гипертонией найдено строгая связь между SHBG и ренином который может быть одним из патогенетических путей прямого воздействия SHBG на артериальную гипертонию
[Phillips GB Jing TY Laragh JH Sealey JE Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension Am J Hypertens 19958(6)626ndash629 doi
1010160895-7061(95)00056-U]
SHBG и Артериальная Гипертония
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Гипоталамо-гипофизарная
Ось
Снижение уровня тестостерона крови приводит к повышению активности липопртеинлипазы Повышенный уровень липопротеинлипазы усугубляет поглощение триглицеридовКак андрогенный дефицит так и повышенное поглощение триглицеридов приводят к накоплению жировой ткани преимущественно в области живота у мужчинЖировая ткань является источником ароматазы переводящей тестостерон в эстрадиол следовательно к конкурентному ингибированию тестостернаПовышается инсулинорезистентностьСекретируются факторы воспаления угнетающие как гипоталамо-гипофизарную ось и следовательно угнетение выработки LH так и непосредственно яички
Фракции Тестостерона
Таким образом мы определяем Общий Тестостерон куда входит свободный тестостерон-2 связанный с альбумином 38 и связанный с SHBG В сумме первые два типа иначе называются биодоступными
3860
2
фракции тестостерона крови
Альбумин-связанный ТестостеронSHBG-связанный тестостерон
Соотношение Тестостерона и SHBG
Убийцы Тестостерона
Тестостерон существует в крови в виде связанного с альбуминами тестостерона 38 Эта связь очень слабая поэтому тестостерон из нее очень быстро высвобождается следовательно данная связь не влияет на уровень биодоступного тестостеронаДругой транспортник - это SHBG или секс гормон связывающий глобулин Он прочно связывает и инактивирует тестостерон Поэтому мы называем его ldquoУбийца Тестостеронаrdquo
SHBG и Артериальная гипертония
SHBG имеет строго обратную связь с артериальной гипертензией как мужчин так и женщинУ постменопаузальных женщин данная взаимосвязь остается значительной даже при включении таких прочих факторов риска как резистентность к инсулину возраст диабет ИМТ и прочее
(Low sex hormone-binding globulin is associated with hypertension a cross-sectional study in a Swedish populationBledar Daka1 Thord Rosen2 Per Anders Jansson3 Charlotte A Larsson4 Lennart Raringstam4 and Ulf Lindblad)
Мембранные рецепторы SHBG представлены в эпителиальных клетках эндометрия человеченской плаценты простатических клеток нормальной молочной железы печени и придатков Но не гладкой мускулатуры Активация данных рецепторов после контакта с SHBG стимулирует продукцию c-AMP
(Krupenko SA Krupenko NI Danzo BJ Interaction of sex hormone-binding globulin with plasma membranes from the rat epididymis and other tissues J Steroid Biochem Mol Biol 199451(1ndash2)115ndash124)
Надо отметить что в небольшом исследовании мужчин с гипертонией найдено строгая связь между SHBG и ренином который может быть одним из патогенетических путей прямого воздействия SHBG на артериальную гипертонию
[Phillips GB Jing TY Laragh JH Sealey JE Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension Am J Hypertens 19958(6)626ndash629 doi
1010160895-7061(95)00056-U]
SHBG и Артериальная Гипертония
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Фракции Тестостерона
Таким образом мы определяем Общий Тестостерон куда входит свободный тестостерон-2 связанный с альбумином 38 и связанный с SHBG В сумме первые два типа иначе называются биодоступными
3860
2
фракции тестостерона крови
Альбумин-связанный ТестостеронSHBG-связанный тестостерон
Соотношение Тестостерона и SHBG
Убийцы Тестостерона
Тестостерон существует в крови в виде связанного с альбуминами тестостерона 38 Эта связь очень слабая поэтому тестостерон из нее очень быстро высвобождается следовательно данная связь не влияет на уровень биодоступного тестостеронаДругой транспортник - это SHBG или секс гормон связывающий глобулин Он прочно связывает и инактивирует тестостерон Поэтому мы называем его ldquoУбийца Тестостеронаrdquo
SHBG и Артериальная гипертония
SHBG имеет строго обратную связь с артериальной гипертензией как мужчин так и женщинУ постменопаузальных женщин данная взаимосвязь остается значительной даже при включении таких прочих факторов риска как резистентность к инсулину возраст диабет ИМТ и прочее
(Low sex hormone-binding globulin is associated with hypertension a cross-sectional study in a Swedish populationBledar Daka1 Thord Rosen2 Per Anders Jansson3 Charlotte A Larsson4 Lennart Raringstam4 and Ulf Lindblad)
Мембранные рецепторы SHBG представлены в эпителиальных клетках эндометрия человеченской плаценты простатических клеток нормальной молочной железы печени и придатков Но не гладкой мускулатуры Активация данных рецепторов после контакта с SHBG стимулирует продукцию c-AMP
(Krupenko SA Krupenko NI Danzo BJ Interaction of sex hormone-binding globulin with plasma membranes from the rat epididymis and other tissues J Steroid Biochem Mol Biol 199451(1ndash2)115ndash124)
Надо отметить что в небольшом исследовании мужчин с гипертонией найдено строгая связь между SHBG и ренином который может быть одним из патогенетических путей прямого воздействия SHBG на артериальную гипертонию
[Phillips GB Jing TY Laragh JH Sealey JE Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension Am J Hypertens 19958(6)626ndash629 doi
1010160895-7061(95)00056-U]
SHBG и Артериальная Гипертония
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Соотношение Тестостерона и SHBG
Убийцы Тестостерона
Тестостерон существует в крови в виде связанного с альбуминами тестостерона 38 Эта связь очень слабая поэтому тестостерон из нее очень быстро высвобождается следовательно данная связь не влияет на уровень биодоступного тестостеронаДругой транспортник - это SHBG или секс гормон связывающий глобулин Он прочно связывает и инактивирует тестостерон Поэтому мы называем его ldquoУбийца Тестостеронаrdquo
SHBG и Артериальная гипертония
SHBG имеет строго обратную связь с артериальной гипертензией как мужчин так и женщинУ постменопаузальных женщин данная взаимосвязь остается значительной даже при включении таких прочих факторов риска как резистентность к инсулину возраст диабет ИМТ и прочее
(Low sex hormone-binding globulin is associated with hypertension a cross-sectional study in a Swedish populationBledar Daka1 Thord Rosen2 Per Anders Jansson3 Charlotte A Larsson4 Lennart Raringstam4 and Ulf Lindblad)
Мембранные рецепторы SHBG представлены в эпителиальных клетках эндометрия человеченской плаценты простатических клеток нормальной молочной железы печени и придатков Но не гладкой мускулатуры Активация данных рецепторов после контакта с SHBG стимулирует продукцию c-AMP
(Krupenko SA Krupenko NI Danzo BJ Interaction of sex hormone-binding globulin with plasma membranes from the rat epididymis and other tissues J Steroid Biochem Mol Biol 199451(1ndash2)115ndash124)
Надо отметить что в небольшом исследовании мужчин с гипертонией найдено строгая связь между SHBG и ренином который может быть одним из патогенетических путей прямого воздействия SHBG на артериальную гипертонию
[Phillips GB Jing TY Laragh JH Sealey JE Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension Am J Hypertens 19958(6)626ndash629 doi
1010160895-7061(95)00056-U]
SHBG и Артериальная Гипертония
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Убийцы Тестостерона
Тестостерон существует в крови в виде связанного с альбуминами тестостерона 38 Эта связь очень слабая поэтому тестостерон из нее очень быстро высвобождается следовательно данная связь не влияет на уровень биодоступного тестостеронаДругой транспортник - это SHBG или секс гормон связывающий глобулин Он прочно связывает и инактивирует тестостерон Поэтому мы называем его ldquoУбийца Тестостеронаrdquo
SHBG и Артериальная гипертония
SHBG имеет строго обратную связь с артериальной гипертензией как мужчин так и женщинУ постменопаузальных женщин данная взаимосвязь остается значительной даже при включении таких прочих факторов риска как резистентность к инсулину возраст диабет ИМТ и прочее
(Low sex hormone-binding globulin is associated with hypertension a cross-sectional study in a Swedish populationBledar Daka1 Thord Rosen2 Per Anders Jansson3 Charlotte A Larsson4 Lennart Raringstam4 and Ulf Lindblad)
Мембранные рецепторы SHBG представлены в эпителиальных клетках эндометрия человеченской плаценты простатических клеток нормальной молочной железы печени и придатков Но не гладкой мускулатуры Активация данных рецепторов после контакта с SHBG стимулирует продукцию c-AMP
(Krupenko SA Krupenko NI Danzo BJ Interaction of sex hormone-binding globulin with plasma membranes from the rat epididymis and other tissues J Steroid Biochem Mol Biol 199451(1ndash2)115ndash124)
Надо отметить что в небольшом исследовании мужчин с гипертонией найдено строгая связь между SHBG и ренином который может быть одним из патогенетических путей прямого воздействия SHBG на артериальную гипертонию
[Phillips GB Jing TY Laragh JH Sealey JE Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension Am J Hypertens 19958(6)626ndash629 doi
1010160895-7061(95)00056-U]
SHBG и Артериальная Гипертония
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
SHBG и Артериальная гипертония
SHBG имеет строго обратную связь с артериальной гипертензией как мужчин так и женщинУ постменопаузальных женщин данная взаимосвязь остается значительной даже при включении таких прочих факторов риска как резистентность к инсулину возраст диабет ИМТ и прочее
(Low sex hormone-binding globulin is associated with hypertension a cross-sectional study in a Swedish populationBledar Daka1 Thord Rosen2 Per Anders Jansson3 Charlotte A Larsson4 Lennart Raringstam4 and Ulf Lindblad)
Мембранные рецепторы SHBG представлены в эпителиальных клетках эндометрия человеченской плаценты простатических клеток нормальной молочной железы печени и придатков Но не гладкой мускулатуры Активация данных рецепторов после контакта с SHBG стимулирует продукцию c-AMP
(Krupenko SA Krupenko NI Danzo BJ Interaction of sex hormone-binding globulin with plasma membranes from the rat epididymis and other tissues J Steroid Biochem Mol Biol 199451(1ndash2)115ndash124)
Надо отметить что в небольшом исследовании мужчин с гипертонией найдено строгая связь между SHBG и ренином который может быть одним из патогенетических путей прямого воздействия SHBG на артериальную гипертонию
[Phillips GB Jing TY Laragh JH Sealey JE Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension Am J Hypertens 19958(6)626ndash629 doi
1010160895-7061(95)00056-U]
SHBG и Артериальная Гипертония
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Надо отметить что в небольшом исследовании мужчин с гипертонией найдено строгая связь между SHBG и ренином который может быть одним из патогенетических путей прямого воздействия SHBG на артериальную гипертонию
[Phillips GB Jing TY Laragh JH Sealey JE Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension Am J Hypertens 19958(6)626ndash629 doi
1010160895-7061(95)00056-U]
SHBG и Артериальная Гипертония
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
У мужчин и постменопаузальных женщин высокие уровни SHBG строго
ассоцируются со снижением риска Сахарного диабета 2 типа
Простая модель 1 взаимосвязи индекса массы телы(BMI) и трех факторов возраст раса и тощаковый сахар Для женщин мультивариабельная модель 2 взаимосвязи BMI и курения потребления алкоголя занятия фитнесом гипертонии семейного анамнеза диабета заместительной гормональной терапии витаминотерапии употребления контрапцептивов менопаузы и тд Для мужчин BMI и курение фитнес алкоголь мультивитамины гиперлипэмия семейный диабет и гипертония
При прочих равных условиях низкие уровни SHBG являются самым важным прогностическим критерием риска развитиясахарного диабета 2 типа
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
SHBG и Сахарный диабет 2 типа
Многие факторы как-то питание метаболизм гормональные влияют на продукцию SHBG в печени включая инсулин и моносахариды Кроме того уровни SHBG предопределяются генетической вариацией Вне зависимости от этиологии повреждение SHBG может привести к нарушению гомеостаза глюкозы через модуляцию биоактивных половых гормонов Современные исследования доказывают непосредственную роль рецепторов SHBG (RSHBG) во внутриклеточных сигнальных патомеханизмах Компенсаторная гиперинсулинэмия как результат резистентности к инсулину далее подавляет экспрессию SHBG в печени Наряду с этим ряд исследований указывает на непосредственный эффект моносахаридов в регуляции SHBG через подавление печеночного ядерного фактора 4-alpha как противопоставление эффекту инсулина Кроме влияния на биодоступные половые гормоны снижение SHBG прямо или через активацию рецепторов RSHBG может иметь гипотетический эффект (показано пунктиром) что повышает инсулинорезистентность и уменьшение функции бета клеток приводящее к непереносимости глюкозы и соответственно к диабету
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Гипотетическая Модель Метаболического Влияния
Циркулирующего SHBG ЧеловекаПациенты с жировым гепатозом являются кандидатами со сниженным циркулирующим SHBG В противовес этому висцеральное ожирение непосредственно не влияет на циркулирующий SHBG
Соотношения уровней SHBG и чувствительностью к инсулину обьясняются жировыми отложениями в печени Значительная взаимосвязь между SHBG и тощаковым сахаром которая не зависит от печеночного жира указывает на непосредственное влияние SHBG на продукцию глюкозы в печени
Повышенный выброс печенью глюкозы в купе с дефектом β-cell могут привести к возникновению сахарного диабета 2 типа
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Снижение уровня SHBG является биомаркером
Метаболического синдромаПоликистоза яичниковСахарного диабета 2 типаКардиоваскулярных заболеванийSHBG связывает 18 половых гормонов женщин и примерно 56 половых гормонов у мужчин что предположительно связывается с преобладанием тестостерона у мужчинSex hormone-binding globulin gene expression in the liver drugs and the metabolic syndrome Pugeat M Nader N Hogeveen K Raverot G Deacutechaud H Grenot C Mol Cell Endocrinol 2010 Mar 5 316(1)53-9
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Повышение SHBG может быть обусловлено
Приемом Оральных контрацептивовКсенобиотикамиБеременностьюПротивосудорожными препаратамиИнгибиторами ароматазы (рак молочно железы)Оофорэктомия также как и орхэктомия у мужчин не приводит к снижению плазменных уровней SHBG
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
The 200-bp human SHBG proximal promoter sequence showing occupancy of cis-elements by transcription factors in response to different physiological states and the corresponding transcriptional activity of the promoter A) Under conditions when HNF4A levels in hepatocytes are high the cis-element (1) which resembles a nuclear hormone DR1 response element is occupied by HNF4A resulting in maximal transcriptional activity that may be enhanced by differences in growth hormone pulsatility HNF4A also binds to a second DR1 sequence (3) but this has a more modest effect on transcriptional activity A binding-site USF12 (4) has little effect on the transcriptional activity of SHBG in liver cells The identity of the transcription factor that binds to the cis-element (2) and its effect on transcription in the liver is not known B) PPARG-2 competes with HNF4A for binding at the DR1 sequence (3) and preferential binding of a PPARG-2 variant with superior transcriptional activity to this site will repress SHBG promoter activity C) Under conditions where HNF4A levels are reduced the DR1 site closest to the transcription start site is occupied by COUP-TF and this results in a marked reduction of SHBG transcription
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
В норме LH приводит к обратному захвату холестерина в яичках и стимуляции синтеза тестостерона Снижение тестостерона приводит к раздражению гипоталамо-гипофизарной системы и к повышеннному высвобождению LH до нормализации уровня тестостерона (принцип обратной связи) Очевидная несостоятельность данного механизма в присутствии статинов обьясняется гипогонадно-ожирение-адипоцитокинной гипотезой Повышенная продукция адипоцитокинов как tumor necrosis factor-α interleukin-6и leptin и повышенный уровень эстрадиола в результате метаболизирования тестостерона ароматазой в жировой ткани ингибирует высвобождение LH что приводит к снижению уровня тестостерона Авторы предполагают что данный механизм приводит к снижению общего тестостерона за счет гомеостатического механизма снижения SHBG при этом не затрагивается механизм регуляции свободного и биоактивного тестостерона
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Причины нарушения SHBG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline)Состояния приводящие к снижению концентрации
SHBGУмеренное ожирение 1Нефротический синдром 1ГипотиреозИспользование глюкокортикоидов прогестинов и андрогенных стероидов 1АкромегалияСахарный диабет 1
Состояния приводящие к повышению концентрации SHBG
Старение 1Цирроз печени и гепатиты 1ГипертиреозИспользование противосудорожных средств 1Использование эстрогеновВИЧ
bull 1 наиболее частые причины ассоцированные с альтерацией концентрации SHBG
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Двусторонние соотношения между ожирением и снижением тестостерона
Дисфункция адипоцитовСаркопения
ИнсулинорезистентностьОтсутствие мотивации к хорошей
жизни
Снижение Тестостерона
Инсулинорезистентность и
снижение SHBG
Повышение ЭстрадиолаАпноэ во сне
Повышение цитокинов и адипокинов
Повышение Кортизола
Снижение Гонадотропина
Ожирение
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Снижение веса и Повышение Тестостерона
В исследовании EMAS показано что изменения веса обратно пропорциональны уровню тестостерона Небольшая потеря веса (менее 15) в течении 44 лет сопровождается небольшим повышением тестостерона (+2 nmoll) общего тестостерона и соответственного повышения SBHG Уровни свободного тестостерона остаются неизменными Потеря веса более 15 приводит к более значительному повышению уровня общего тестостерона (+5178 pmoll) вероятно в результате активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы следовательно значительного повышения гонадотропина (+2 Ul) Эти данные говорят о том что при относительно стабильных колебаниях уровней тестостерона при незначительной потере веса не могут привести к активации гипоталамо-гипофизарно-щитовидной системы при ожирении Необходимы более значительные потери веса которых трудно достичь лишь изменениями стиля жизни
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Экспрессия SHBG ассоцирована с Худшим Клинико-
Патологическим Прогнозом Клинические и патологические характеристики 117 пациентов РПЖ Большее значение Gleason у больных РПЖ коррелирует с повышенной экспрессией SHBG (p = 0013) Опухоли с повышенной экспрессией SHBG имели большую тенденцию инвазии в семенные пузырьки (p = 0017) лимфоузлы (p = 0009) Все результаты указывают на строгую взаимосвязь между повышенной экспрессией SHBG и плохим прогнозом течения РПЖ
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
При клиническом исследовании тканей ДГПЖ методом иммуногистохимического анализа выявлена негативная реакция на экспрессию SHBG Обычно высокая экспрессия SHBG идентифицируется в тканях рака простаты Строго позитивны зоны со скоплениями клеток рака особенно в зонах низкой или недифференцированной аденокарциномы В тоже время зоны высокодифференцированной аденокарциномы слабо положительные на SHBG Дальнейшие исследования указывают на строгую корреляцию между накоплением SHBG в тканях простаты и плохими характеристиками оценки опухоли по шкале Gleason вовлечения семенных пузырьков метастазирования в лимфоузлы Andrea et al при исследовании плазменной SHBG также нашли подобную корреляцию и предложили SHBG в качестве мультивариативного предиктора оценки вовлеченности лимфоузлов при раке простаты в показаниях к расширенной лимфаденэктомии [52] SHBG не секретируется клетками рака простаты Как показали исследования Salonia et al [52] необходимы дальнейшие исследования для обьяснения механизмов накопления последнего в тканях рака простатыВ заключении авторы предполагают что DHT осуществляет регуляцию на клетки простаты через экспрессию SHBG Высокая экспрессия SHBG является неблагоприятным фактором рсика ассоциированным с большим злокачественным потенциалом рака простаты
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Накопление SHBG в различных тканях
А Сравнительное накопление SHBG в тканях печени в сравнении с контрольной тканью с негативным накоплениемВ Слева ткань простаты не содержащая SHBG Справа зона интенсивного накопления SHBG в тканях рака простатыВ нижней серии снимков ткань рака простаты высокой средней и низкой степени дифференцировки Заметно значительное накопление SHBG в тканях с большим злокачественным потенциалом
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
Prostate cancer risk by quartile of plasma testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) simultaneous adjustment for testosterone SHBG and estradiol (Physiciansrsquo Health Study)post-content
![Звук [ и ] и буквы И, и](https://img.pdfslide.tips/doc/110x75/56813329550346895d9a15fd/-56813329550346895d9a15fd.jpg)
