5 thuoc-khang-lao-thong-dung

5 THUỐC KHÁNG LAO THÔNG DỤNG

Streptomycin (S)

Isonazid (H)

Pyrazinamid (Z)

Ethambutol (E)

Rifampicin (R)

I. Streptomycin

1. Tên thuốc, ký hiệu quốc tế:

- Tên chung quốc tế: Streptomycin

- Viết tắt: SM. Kí hiệu: S

- Biệt dược: Streptorit, Didromycin

- Kháng sinh nhóm aminoglycosid, chiết xuất từ nấm Actinomyces griseus (waksman).

2. Dạng trình bày, hàm lượng

- Lọ 1g (bột để pha tiêm, streptomycin sulfat). Bột streptomycin hòa tan vào dung môi thích

hợp (nước cất pha tiêm, natri clorid đẳng trương) trước khi dùng. Một lọ streptomycin chứa

tương ứng 1 g streptomycin base.

3. Cơ chế diệt khuẩn:

- Là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid, có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ngăn cản quá

trình tổng hợp bình thường protein của vi khuẩn.

- Sau khi xâm nhập vào vi khuẩn, streptomycin gắn vào tiểu phần 30S của ribosom, làm vi

khuẩn đọc sai mã thông tin ARNm, tổng hợp protein bị gián đoạn. Có tác dụng diệt khuẩn

trên các vi khuẩn phân chia nhanh, ở ngoài tế bào hơn là trên vi khuẩn phân chia chậm. pH

tối ưu là 7.8 (cho nên cần alkaline (kiềm) hóa nước tiểu nếu điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu).

4. Dược động học

- Hấp thu: Tiêm bắp, hấp thu chậm hơn penicilin nhưng giữ được lâu hơn nên chỉ cần tiêm mỗi

ngày một lần.

- Phân phối, chuyển hóa: Một giờ sau khi tiêm bắp 1g streptomycin (dạng muối sulfate), nồng

độ đỉnh huyết tương đạt khoảng 25 - 50 microgam/ml và giảm dần khoảng 50% sau 5 - 6 giờ.

Streptomycin phân bố vào hầu hết các mô và dịch cơ thể, gắn nhiều hơn vào thận, cơ, phổi,

gan, ít thấm vào trong tế bào, không qua được hàng rào máu não. Nồng độ đáng kể trong dịch

màng phổi và hang lao. Streptomycin thấm qua màng nhau thai, nồng độ ở dây rốn tương

đương trong máu mẹ, nồng độ trong máu thai nhi bằng ½ nồng độ huyết tương . Khoảng 30 -

40% streptomycin liên kết với protein huyết tương. Do tan nhiều trong nước và bị ion hóa ở

pH huyết tương, streptomycin khó thấm ra ngoài mạch.

- Thải trừ: Một lượng nhỏ streptomycin thải trừ vào sữa, nước bọt và mồ hôi. Streptomycin

thải trừ qua lọc cầu thận; ở người bệnh có chức năng thận bình thường khi dùng liều 600 mg

streptomycin có khoảng 85-90% thải trừ nguyên dạng ra nước tiểu trong 24 giờ. Bất kỳ một

sự suy giảm chức năng lọc cầu thận nào đều dẫn đến giảm thải trừ thuốc và làm tăng nồng độ

thuốc trong huyết tương và trong các tổ chức. Khoảng 1% thuốc thải trừ qua mật.

5. Liều lượng và cách dùng

- Liều lượng:

Liều thường dùng ở trẻ em và người lớn là 1g/ngày hoặc 15 mg/kg/ngày (liều cho

phép 12-18 mg/kg/24h)

Ở người cao tuổi, dùng liều 500-750 mg/ngày.

Trong điều trị lao, tổng liều không quá 80-100g

- Cách dùng:

Phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị lao (isoniazid, ethambutol,

pyrazinamid, rifampicine) theo các phác đồ điều trị của chương trình chống lao quốc

gia.

Tiêm bắp hàng ngày. Streptomycin sulfat chỉ được dùng tiêm bắp sâu vào vùng cơ

lớn. Ởngười lớn, vị trí tiêm thích hợp nhất là phần tư mông trên - ngoài hoặc mặt

giữa - bên cơ đùi hoặc cơ delta. Chỉ tiêm vào cơ delta khi cơ này phát triển tốt như ở

một số người lớn và trẻ lớn và phải thận trọng khi tiêm để tránh tổn hại dây thần kinh

quay. Không được tiêm bắp vào vùng dưới và 1/3 giữa cánh tay. Cũng như tất cả

những khi tiêm bắp, phải hút để tránh tiêm vô ý vào một mạch máu. Phải thay đổi

vùng tiêm.

6. Tác dụng, tác dụng phụ:

- Tác dụng: là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid có tác dụng diệt khuẩn lao mạnh, diệt vi

khuẩn lao ngoài tế bào, không có tác dụng với vi khuẩn lao trong tế bào, đặc biệt diệt các vi

khuẩn lao sinh sản nhanh ở vách hang lao và một số vi khuẩn Gram (+) và gram (-). Rất cần

thiết trong giai đoạn điều trị tấn công và điều trị các thể lao có hang (ở phổi, thận). Nồng độ

10mcg/ml có tác dụng diệt trực khuẩn lao.

- Phổ kháng khuẩn rộng: bao gồm

Khuẩn gram (+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu (có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh

nhóm beta-lactam)

Khuẩn gram (-): Salmonella, Shigella, Haemophilus, Brucella.

Xoắn khuẩn giang mai

Là kháng sinh hàng đầu chống trực khuẩn lao (BK).

- Tác dụng không mong muốn (ADR):

Streptomicin gây viêm dây thần kinh số VIII với nhánh tiền đình gây chóng mặt, ù

tai, mất thăng bằng khi nhắm mắt, có thể phục hồi được; với nhánh ốc tai gây điếc

không phục hồi.

Chẹn dẫn truyền thần kinh - cơ: Rối loạn thị lực, dị cảm (thường xảy ra quanh mồm

và cũng có ở các vùng khác trên mặt và tay), viêm dây thần kinh ngoại biên.

Phản ứng dị ứng: Ngoại ban da (xảy ra ở 5% người bệnh 7 - 9 ngày sau mũi tiêm đầu

tiên), ban đỏ, sốt, mày đay, phù Quincke, tăng bạch cầu ưa eosin. Nặng hơn như phù

quanh hố mắt, viêm giác mạc, sốt cao rét run, ban đỏ toàn thân. Nặng nhất là sốc

phản vệ có thể gây tử vong (phải thử phản ứng trước khi tiêm streptomycin).

Streptomycin gây tê quanh môi, cảm giác như kiến bò sau tiêm.

Có thể gây suy chức năng thận nên phải giảm liều khi dùng cho bệnh nhân lớn tuổi

và người có chức năng thận kém.

Streptomycin độc cho thai nhi nên không dùng cho bệnh nhân có thai.

Ít gặp: Thần kinh và giác quan: Mất khứu giác một phần hoặc toàn bộ (sau điều trị

một thời gian dài), viêm rễ thần kinh, viêm tủy và những biến chứng thần kinh khác.;

Chẹn dẫn truyền thần kinh - cơ: Ức chế hô hấp.

Hiếm gặp: Thần kinh và giác quan: Mất tập trung tinh thần nhất thời.

Dị ứng: Hội chứng Stevens - Jonhson, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu

cầu, giảm toàn bộ huyết cầu...

7. Chỉ định, chống chỉ định

- Chỉ định: điều trị bệnh lao. Phải phối hợp với các thuốc chống lao khác (isoniazid,

rifampicin, pyrazinamid, ethambutol) theo các phác đồ của chương trình chống lao quốc gia.

Streptomycin còn được dùng kết hợp với các thuốc kháng khuẩn khác trong điều trị bệnh do

Mycobacteria khác gây ra và các bệnh nhiễm khuẩn gram âm nhạy cảm với thuốc.

- Chống chỉ định: mẫn cảm với streptomicin hoặc với các aminoglycosid khác, người đã giảm

thính lực, bệnh nhược cơ, phụ nữ mang thai.

8. Xử trí tai biến:

- Triệu chứng: tăng độc tính với thính giác

- Xử trí: Khi thấy xuất hiện ADR, thì ngừng ngay điều trị bằng streptomycin.

Vì không có thuốc giải độc đặc hiệu, nên xử trí quá liều và phản ứng độc của streptomycin là

điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Các biện pháp gồm:

Thẩm tách thận nhân tạo hoặc thẩm tách màng bụng để loại streptomycin ở ngƣời suy

thận.Dùng thuốc kháng cholinesterase, muối calci, hoặc dùng liệu pháp hỗ trợ hô hấp bằng

máy, điều trị chẹn dẫn truyền thần kinh - cơ, gây yếu cơ hô hấp và ức chế hoặc liệt hô hấp

(ngừng thở).

9. Giao thoa thuốc:

Ðộc tính với thính giác tăng lên nếu dùng streptomycin cùng với acid

ethacrynic, furosemid, manitol và có thể các thuốc lợi tiểu khác.

II. Isoniazid

1. Tên thuốc, kí hiệu quốc tế:

- Tên chung quốc tế: Isoniazid

- Viết tắt: INH, ký hiệu H

- Biệt dược: Rimifon, Rimycid, Tubazid

- Isoniazid là hydrazid của acid isonicotinic.

2. Dạng trình bày, hàm lượng:

Viên nén 50mg, 100 mg, 300 mg. Ống tiêm 2ml (25mg/1ml) hoặc 1g/10ml.

3. Cơ chế diệt khuẩn

Isoniazid là một trong những thuốc hóa học đầu tiên được chọn trong điều trị lao. Thuốc

đặc hiệu cao, có tác dụng chống lại Mycobacterium tuberculosis và các Mycobacterium không

điển hình khác như M. bovis, M. kansasii. Isoniazid diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ thuốc ở vị

trí tổn thương và mức độ nhạy cảm của vi khuẩn.

Mặc dù isoniazid đã được sử dụng điều trị lao vài thập ki và đến nay vẫn được coi là

thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao nhưng cơ chế tác dụng của thuốc vẫn còn chưa được

giải thích đầy đủ. Theo Takayama và cộng sự (1975), acid mycolic là một thành phần quan trọng

trong cấu trúc màng của trực khuẩn lao. Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic là sự kéo

dài mạch của acid nhờ desaturase. Với nồng độ rất thấp của INH, enzyme này bị ức chế làm ngăn

cản sự kéo dài mạch của acid mycolic dần dần giảm số lượng lipid của màng vi khuẩn, vi khuẩn

không phát triển được.

Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng, INH tạo Chelat với Cu2+ và ức chế cạnh tranh với

nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của trực khuẩn lao.

Kháng thuốc mắc phải và tự nhiên của M. tuberculosis đối với isoniazid cả in vivo và in

vitro đã được chứng minh diễn ra theo kiểu bậc thang. Cơ chế kháng thuốc có thể do vi khuẩn đột

biến di truyền kháng thuốc. Các chủng kháng thuốc phát triển nhanh, nếu isoniazid dùng đơn độc

để điều trị lao, nhưng ít hơn nếu dùng thuốc với mục đích dự phòng. Ðể phòng kháng thuốc, phải

dùng phối hợp isoniazid với 3 - 4 thuốc điều trị lao khác và không bao giờ đƣợc dùng đơn độc.

4. Dược động học:

- Hấp thu: Isoniazid hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa. Sau khi uống liều 5 mg/

kg thể trọng được 1 - 2 giờ thì đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh là 3 - 5 microgam/ml.

Thức ăn và các thuốc chứa nhôm làm chậm hấp thu và giảm sinh khả dụng isoniazid.

- Phân phối: Isoniazid phân bố vào tất cả các cơ quan, các mô và dịch cơ thể như dịch màng

phổi, dịch cổ trướng, dịch não tủy, chất bã đậu, nước bọt, da, cơ. Nồng độ thuốc trong dịch

não tủy bình thường tương đương với nồng độ thuốc ở trong huyết tương, Nồng độ thuốc đạt

được trong màng phổi bằng 45% nồng độ thuốc trong huyết thanh. Thuốc thấm được vào

hang lao, dễ dàng qua nhau thai và vào thai nhi.

- Chuyển hóa: 40% ở dạng tự do, một phần kết hợp acid amin trong máy thành hydrazol;

isoniazid ở dạng tự do và hydrazol có tác dụng với vi khuẩn lao; Isoniazid còn lại chuyển hóa

ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, thủy phân và liên hợp với glycin chủ yếu tạo thành

acetylisoniazid không có tác dụng với vi khuẩn lao. Một trong các chất chuyển hóa của

isoniazid là acetyl hydrazin, chất này gắn vào tế bào gan và có thể gây hoại tử tế bào gan.

Tình trạng này tăng lên khi phối hợp isoniazid với rifampicin vì rifampicin làm tăng cảm ứng

meo monoacetyl hydrazil. Sự acetyl hóa của isoniazid thông qua acetyltransferase có tính di

truyền.

- Thải trừ: ở người có hoạt tính enzyme mạnh, thời gian bán thải của thuốc khoảng 1h nhưng ở

người có hoạt tính enzyme yếu, thời gian bán thải của thuốc khoảng 3h. Thuốc được thải trừ

chủ yếu qua thận. Sau dùng thuốc 24h, thuốc thải trừ khoảng 75-95% dưới chất đã chuyển

hóa không hoạt tính. Gần đây, một số tác giả cho rằng dạng acetyl hóa của INH được khử

acetyl trong cơ thể tạo thành dạng còn hoạt tính. Một lượng nhỏ thải qua phân. Thuốc có thể

được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo hay thẩm phân màng bụng.

Khi chức năng thận giảm, thải trừ isoniazid chỉ hơi chậm lại, nhưng điều này lại ảnh hưởng nhiều

đến nhóm người bệnh chuyển hóa chậm. Vì vậy nếu người bệnh suy thận nặng, đặc biệt có độ thanh thải

creatinin dưới 25 ml/ phút mà người bệnh này lại thuộc loại chuyển hóa chậm thì nhất thiết phải giảm

liều.


- Điều trị: dùng đường uống, nên uống lúc đói 1 lần trong ngày

Liều dùng hàng ngày: cho cả trẻ em và người lớn là 5mg/kg/24h (liều cho phép 4-6

mg/kg/24h), người lớn thường dùng 300mg/24h;

Liều cách quãng: 3 lần/tuần liều là 10mg/kg/24h

2 lần/tuần liều là 15mg/kg/24h

- Phòng bệnh: thuốc có thể dự phòng cho những người có test tuberculin dương tính hoặc ở

bệnh nhân sau điều trị tấn công bằng các thuốc chống lao. Khi điều trị, cần dùng kèm vitamin

b6 10-50mg/24h để giảm bớt tác dụng không mong muốn của INH. Liều lượng cho cả trẻ em

và người lớn là 5mg/kg/24h (liều dùng cho người lớn là 300mg/kg/24h) dùng hàng ngày

trong ít nhất 6 tháng.


- Tác dụng: isoniazid là dẫn xuất của acid isonicotinic, vừa có tác dụng kiềm khuẩn, vừa có tác

dụng diệt khuẩn.

Nồng độ ức chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao là 0.025-0.05 mcg.ml. khi nồng độ cao

trên 500 mcg/ml, thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi khuẩn khác. Thuốc có tác

dụng trên vi khuẩn đang nhân lên cả trong và ngoài tế bào, kể cả trong môi trường nuôi cấy.

- Tác dụng phụ:

Dị ứng thuốc, buồn nôn, nôn, chóng mặt, táo bón, khô miệng, thoái hóa bạch cầu hạt,

thiếu máu.

Phản ứng tăng nhạy cảm bao gồm sốt, phát ban, đau khớp, ban đỏ đa dạng, ban xuất

huyết thường gặp trong những tuần đầu điều trị

Viêm dây thần kinh ngoại vi chiếm 10-20%, đặc biệt hay gặp ở bệnh nhân dùng liều

cao, kéo dài, nghiện rượu, suy dinh dưỡng và tăng glucose máu. Vitamin b6 có thể

làm hạn chế tác dụng không mong muốn này của isoniazid. Viêm dây thần kinh thị

giác

Vàng da, viêm gan, hoại tử tế bào gan thường hay gặp ở người trên 50 tuổi và những

người có hoạt tính acetyltransferase yếu. cơ chế gây tổn thương gan của isoniazid đến

nay vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Có giả thuyết cho rằng, acetylhydrazin chất

chuyển hóa của isoniazid bị chuyển hóa qua cytocrom p450 sinh ra gốc tự do gây tổn

thương tế bào gan.

Hội chứng giống luput ban đỏ toàn thân, pellagra, tăng phản xạ, khó tiểu, tăng đường

huyết và chứng vú to ở đàn ông.

Một số thuốc gây cảm ứng cytocrom p450 như phenobarbital, rifamycin gây tăng tổn

thương gan của INH.

Isoniazid ức chế sự hydroxyl hóa của phenyltoin có thể gây ngộ độ phenytoin khi

điều trị phối hợp thuốc.


- Chỉ định:

Dự phòng lao: isoniazid được dùng dự phòng lao cho một số nhóm đối tượng sau:

thường xuyên tiếp xúc với người mắc bệnh lao phổi AFB dương tính, chưa tiêm

phòng BCG, nhiễm HIV có test mantoux dương tính đang được điều trị đặc biệt

(thuốc giảm miễn dịch, corticosteroid kéo dài).

Điều trị bệnh lao: phải phối hợp với các thuốc chữa lao khác (rifampicin, ethambutol,

streptomicin, pyrazinamid) theo các phác đồ của chương trình chống lao quốc gia.

- Chống chỉ định: mẫn cảm với isoniazid, viêm gan nặng, suy gan nặng, viêm đa dây thần kinh,

động kinh.


- Triệu chứng: buồn nôn, nôn, chóng mặt mất định hướng, giảm thị lực, tăng phản xạ, co giật,

hôn mê, suy hô hấp, toan chuyển hóa. Các triệu chứng quá liều thường xảy ra trong vòng 30

phút đến 3h sau khi dùng thuốc.

- Xử trí: gây nôn, rửa dạ dày nếu mới uống thuốc; dùng than hoạt; chống co giật bằng

diazepam; chống suy hô hấp; dùng pyridoxin hydroclorid; chống toan hóa máu bằng natri

bicarbonate. Dùng lợi tiểu để thải nhanh thuốc ra khỏi cơ thể. Theo dõi lượng dịch vào ra cơ

thể; thẩm phân lọc máu.

- Trong xử trí quá liều isoniazid, việc đầu tiên là phải đảm bảo ngay duy trì hô hấp đầy đủ.

Co giật có thể xử trí bằng cách tiêm tĩnh mạch diazepam hoặc các barbiturat có thời gian

tác dụng ngắn, kết hợp với pyridoxin hydroclorid. Liều dùng của pyridoxin hydroclorid ngang với

liều isoniazid đã dùng. Thường đầu tiên tiêm tĩnh mạch 1 - 4 g pyridoxin hydroclorid, sau đó cứ

30 phút tiêm bắp 1 g cho tới khi toàn bộ liều được dùng.

Nếu các cơn co giật đã được kiểm soát và quá liều isoniazid mới xảy ra trong vòng 2 - 3

giờ thì cần rửa dạ dày. Theo dõi khí/máu, chất điện giải, glucose và urê trong huyết thanh. Tiêm

truyền natri bicarbonat để chống toan chuyển hóa và nhắc lại nếu cần.

Ở một số người bệnh vẫn còn ở trạng thái hôn mê sau khi điều trị co giật bằng diazepam

và pyridoxin, thì sau khoảng 36 - 42 giờ hôn mê sẽ tiêm thêm 1 liều từ 3 -5 g pyridoxin

hydroclorid nữa, khoảng 30 phút sau, người bệnh sẽ tỉnh hoàn toàn. Tuy nhiên, nếu dùng

pyridoxin quá liều thì cũng có thể gây các tác dụng không mong muốn về thần kinh. Vì vậy, phải

xem xét khi dùng pyridoxin để điều trị co giật hoặc hôn mê do isoniazid.

Các thuốc lợi tiểu thẩm thấu cũng phải dùng càng sớm càng tốt để giúp thải nhanh thuốc

qua thận ra khỏi cơ thể và phải tiếp tục trong nhiều giờ sau khi các triệu chứng lâm sàng đã được

cải thiện để đảm bảo thải hết isoniazid và ngăn chặn hiện tượng tái ngộ độc. Theo dõi cân bằng

dịch vào và dịch ra.

Thẩm phân thận nhân tạo và thẩm phân màng bụng cần được dùng kèm với dùng thuốc lợi

tiểu. Ngoài ra phải có liệu pháp chống giảm oxy không khí thở vào, hạ huyết áp và viêm phổi do

sặc.


Isoniazid ức chế chuyển hóa một số thuốc. Khi dùng kết hợp isoniazid với các thuốc này có

thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh và làm tăng độc tính của thuốc phối hợp, nhất là các

thu ốc chữa động kinh. Các thuốc sau đây khi phối hợp với isoniazid phải điều chỉnh liều:

alfentanil, các chất chống đông máu dẫn chất coumarin hoặc dẫn chất indandion, các

benzodiazepin, carbamazepin, theophylin, phenytoin, enfluran, disulfiram và cycloserin.

Các tương tác khác:

Dùng đồng thời rifampicin, acetaminophen hoặc rượu với isoniazid có thể làm tăng độc tính

với gan, đặc biệt ở ngƣời có tiền sử suy gan.

Dùng đồng thời isoniazid với niridazol có thể làm tăng tác dụng không mong muốn đối với

hệ thần kinh, nhƣ co giật và rối loạn tâm thần.

Isoniazid làm giảm nồng độ ketoconazol trong huyết thanh, vì vậy làm giảm tác dụng điều trị

nấm của thuốc này.

Các corticoid làm tăng thải trừ isoniazid, vì vậy làm giảm nồng độ và tác dụng của isoniazid,

đặc biệt ở những người bệnh chuyển hóa isoniazid nhanh.

Các thuốc kháng acid, đặc biệt muối nhôm làm giảm hấp thu isoniazid. Vì vậy 2 thuốc này

cần phải uống cách nhau ít nhất 1 giờ.

III. Rifampicin

1. Tên thuốc, kí hiệu quốc tế

- Tên chung quốc tế: Rifampicin (metyl – 4 – piperazynyl – 1 – iminometyl – 3 rifammicin

SV)

- Viết tắt: RMP, Ký hiệu: R

- Biệt dược: Rimactan, Rifadine, Rifampine, Tubocine

- Loại thuốc: kháng sinh đặc trị lao và phong, bán tổng hợp từ rifamicin, Rifamicin được phân

lập từ nấm Streptomyces Mediteranei.


- Viên nang 150mg, 300 mg màu nâu đỏ, viên nén rifamicin phối hợp với một số thuốc chữa

lao khác (rifamicin 150mg + isoniazid 100mg; rifampicin 150mg + isoniazid 75 mg;

rifampicin 150mg + isoniazid 75mg + pyraziamid 400mg; rifampicin 60mg + isoniazid 30

mg + pyrazinamid 150mg), lọ 600mg dạng bột đông khô màu đỏ để pha tiêm kèm ống dung

môi 10ml, lọ 120 ml nhũ dịch 1% để uống.


Rifampicin gắn vào chuỗi beta của ARN-polymerase phụ thuộc ADN của vi khuẩn làm ngăn cản

sự tạo thành chuỗi ban đầu trong quá trình tổng hợp ARN. Thuốc không ức chế ARN-polymerase của

người và động vật ở liều điều trị. Khi dùng liều cao gấp nhiều lần liều điều trị, thuốc có thể gây ức chế

ARN –polymerase ở ty thể tế bào động vật.


- Hấp thu: Rifampicin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa.

- Phân phối: Khi uống liều 600 mg, sau 2 - 4 giờ đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương. Thức ăn

và acid amino salicylic làm chậm và giảm hấp thu thuốc. trong máu, thuốc Liên kết với

protein huyết tương khoảng 75-80%. Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể,

khuếch tán vào dịch não tủy khi màng não bị viêm. Thuốc vào được cả nhau thai và sữa mẹ.

- Chuyển hóa: Rifampicin chuyển hóa ở gan. Thuốc bị khử acetyl nhanh thành chất chuyển hóa

vẫn có hoạt tính (25 - O - desacetyl - rifampicin) có tác dụng diệt vi khuẩn lao. Phần

rifampicin không được chuyển hóa sẽ bài tiết qua đường mật xuống ruột non và được tái hấp

thu lại tạo nên chu kỳ ruột gan, nhờ đó rifampicin giữ được nồng độ cao và kéo dài trong

máu. Nồng độ rifampicin trong máu ở giờ thứ 3 và giờ thứ 6 ngang nhau dù uống rifampicin

riêng hay phối hợp với các thuốc chống lao khác.

- Thải trừ: đường thải trừ chủ yếu của thuốc là qua gan và thận. ngoài ra thuốc còn thải trừ qua

nước bọt, đờm, nước mắt làm cho các dịch này có màu đỏ da cam. Thời gian bán hủy của

thuốc khoảng 1.5 – 5h. khi chức năng giảm, thời gian bán thải của thuốc kéo dài. Ngược lại,

do tự gây cảm ứng hệ enzyme oxi hóa thuốc ở gan, sau điều trị khoảng 14 ngày thì thời gian

bán thải của thuốc bị rút ngắn lại. Thuốc có chu kỳ gan ruột.

- Rifampicin làm tăng chuyển hóa một số thuốc thông qua tác dụng gây cảm ứng cytochrom

p450 như: thuốc tránh thai, phong tỏa beta-adrenergic, chẹn kênh calci, diazepam, quinidin,

digitoxin, prednisolon, sulfonylurea, một số thuốc chống đông máu.

5. Liều lượng, cách dùng:

- Liều lượng: liều hàng ngày cho cả trẻ em và người lớn là 10mg/kg/24h (liều cho phép 8-12

mg/kg/24h), liều tối đa cho người lớn không quá 600mg/24h.

- Điều trị bệnh lao: phải phối hợp với các thuốc chữa lao khác, dùng đường uống. liều hàng

ngày. Điều trị cách quãng cũng không tăng liều. nên dùng thuốc 1 lần trong ngày vào lúc đói

với 1 cốc nước đầy (1h trước khi ăn hoặc 2h sau khi ăn). Tuy nhiên, nếu bị kích ứng tiêu hóa

thì có thể uống sau khi ăn.

Tiêm: Chỉ tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch và tránh thoát mạch. Không được tiêm bắp

hoặc dưới da.

Cách pha dung dịch truyền tĩnh mạch: hòa 600 mg thuốc vào 10 ml dung môi, rồi pha vào

500 ml dung dịch dextrose 5% (là tốt nhất), hoặc nước muối sinh lý và truyền tĩnh mạch

chậm, thời gian truyền trong 3 giờ. Cũng có thể pha thuốc vào 100 ml dung dịch dextrose 5%

và truyền trong thời gian 30 phút.


- Tác dụng: diệt trùng và tiệt trùng. Rifampicin là dẫn chất kháng sinh bán tổng hợp của

rifamycin B. Rifampicin có hoạt tính với các vi khuẩn thuộc chủng Mycobacterium, đặc biệt

là vi khuẩn lao, phong và Mycobacterium khác như M. bovis, M. avium. Nồng độ tối thiểu ức

chế đối với vi khuẩn lao là 0,1 - 2,0 microgam/ml.

Rifampicin diệt vi khuẩn cả trong và ngoài tế bào. Trong môi trường acid, tác dụng của

thuốc mạnh gấp 5 lần.


Rối loạn tiêu hóa nặng bao gồm: chán ăn, buồn nôn, nôn (1.5%) ỉa chảy,

Viêm gan nhiễm độc hay gặp dùng rifampicin liều cao, ở bệnh nhân suy gan, ở trẻ

nhỏ tuổi rối loạn chức năng gan và vàng da và viêm gan có thể gây tử vong ( không

được vượt quá liều tối đa 600mg/ngày),

Khi phối hợp rifampicin với isoniazid tỉ lệ tai biến viêm gan cao hơn. Nếu dùng phối hợp 2

thuốc này với liều cao có thể xảy ra viêm gan nặng, dễ tử vong nếu không được xử lý kịp

thời. Cơ chế của tai biến là do isoniazid dùng riêng gây hủy hoại tế bào gan, rifampicin dùng

riêng gây ứ mật, khi phối hợp thuốc có thể gây tai biến do tác dụng của từng thuốc và giao

thoa tác dụng của hai thuốc. rifampicin làm tăng cảm ứng men monoacetyl hydrazil, tại tế

bào gan rifampicin cạnh tranh với isoniazid và chiếm ưu thế hơn vì vậy nồng độ của isoniazid

sẽ tăng cao trong máu và gây độc cho cơ thể.

Các tai biến khác như: nhức đầu, ngủ lơ mơ; phát ban (0.8%), sốt (0.5%), hội chứng

giống cúm, và các triệu chứng hô hấp, sốc, thiếu máu tan máu, suy thận cấp, ban

xuất huyết giảm tiểu cầu, phù, yếu cơ và bệnh lý cơ, viêm da tróc, hoại tử biểu bì

độc, phản ứng dạng pemphigus, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, rối loạn kinh

nguyệt, nước tiểu, nước bọt nước mắt và đờm có màu đỏ da cam.

Trong thực tế điều trị khi phối hợp rifampicin và isoniazid phải theo dõi chức năng

gan. Khi men transaminase tăng cao thì phải ngừng isoniazid hoặc ngừng cả hai

thuốc. Khi men transaminase trở lại bình thường có thể dùng lại rifampicin và

isoniazid.


- Chỉ định: Ðiều trị tất cả các thể lao bao gồm cả lao màng não, thường phải phối hợp với các

thuốc trị lao khác như isoniazid, pyrazinamid, ethambutol, streptomycin để phòng trực khuẩn

đột biến kháng thuốc và theo phác đồ của chương trình chống lao quốc gia.

Ngoài ra, thuốc còn được chỉ định trong một số bệnh nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhậy cảm

như phong và một số bệnh khác.

- Chống chỉ định: Mẫn cảm với rifampicin.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin ở những người nhạy cảm, do một cơ chế có liên quan tới việc

gây cảm ứng enzym cytochrom P450 ở gan.


- Triệu chứng: buồn nôn, nôn, ngủ lịm, da, nước tiểu, mồ hôi, nước mắt phân, có màu đỏ nâu

hoặc da cam phụ thuộc vào lượng thuốc đã dùng. Gan to, đau, vàng da. Phản ứng miễn dịch

toàn thân, như rét run, sốt, hiếm gặp trong thời gian điều trị liên tục.

Trong trường hợp có ban hoặc xuất huyết hoặc đột ngột giảm chức năng thận thì phải ngừng

rifampicin ngay (hay gặp trong điều trị gián đoạn). Giảm chức năng thận trước khi dùng

rifampicin không cản trở việc điều trị, tuy nhiên cần phải giảm liều (các lần uống cách xa

nhau). Với người bệnh cao tuổi, người nghiện rượu hoặc bị các bệnh về gan sẽ tăng nguy cơ

độc với gan, nhất là khi rifampicin kết hợp với isoniazid.

- Xử trí: gây nôn, rửa dạ dày, sẽ có ích nếu được thực hiện sau khi dùng thuốc vài giờ, uống

than hoạt, bài niệu tích cực, để tăng thải thuốc ra khỏi cơ thể, thẩm tách máu có thể tốt trong

một số trường hợp. không có thuốc giải độc đặc hiệu.


Rifampicin gây cảm ứng enzym cytochrom P450 nên làm tăng chuyển

hóa và bài tiết, vì vậy làm giảm tác dụng của 1 số thuốc khi dùng đồng thời.

Các thuốc nên tránh dùng phối hợp với rifampicin là isradipin, nifedipin

và nimodipin.

Các thuốc sau đây khi phối hợp với rifampicin thì cần phải điều chỉnh liều:

Viên uống tránh thai, ciclosporin, diazepam, digitoxin, thuốc chống đông máu dẫn chất

dicoumarol, disopyramid, doxycyclin, phenytoin, các glucocorticoid, haloperidol,

ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, cloramphenicol, theophylin, verapamil...

Một số thuốc khi dùng với rifampicin sẽ làm giảm hấp thu của rifampicin như: Các kháng

acid, bentonit, clofazimin... Khắc phục bằng cách uống riêng cách nhau 8 - 12 giờ.

Ngoài ra isoniazid và các thuốc có độc tính với gan khi dùng phối hợp với rifampicin sẽ làm

tăng nguy cơ gây độc tính với gan nhất là người suy gan.

IV. Pyrazinamid:

1. Tên thuốc, ký hiệu quốc tế:

- Tên chung quốc tế: Pyrazinamid

- Viết tắt: PZA, ký hiệu: Z

- Biệt dược: Aldinamide, Piraldine, Tebrazide.

- Pyrazianmid là dẫn xuất amid của acid pyrazionic


Viên nén 500mg, 400mg. viên nén pyrazinamid phối hợp với các thuốc chữa lao khác (xem

rifampicin).


Qua nghiên cứu tác dụng của pyrazinamid người ta thấy có sự trái ngược là nó tác dụng rất tốt

trên bệnh lao thực nghiệm ở chuột nhắt nhưng với bệnh lao của người thì tác dụng lại hạn chế. Ngày nay,

người ta hiểu được vấn đề này: ở chuột thí nghiệm, đa số vi khuẩn lao nằm trong tế bào (môi trường toan)

mà môi trường toan là điều kiện thuận lợi để pyrazinamid phát huy tác dụng; ở người khi mới bắt đầu

điều trị đa số vi khuẩn lao ở vách hang lao, ở ngoài tế bào (môi trường kiềm) vì vậy pyrazinamid ít tác

dụng; nhưng sau khi bị thực bào, vi khuẩn lao nằm trong đại thực bào thì pyrazinamid lại phát huy tác

dụng mặc dù những vi khuẩn lao này phát triển chậm.

Ở những vùng tổn thương viêm có phân áp Oxy, ứ đọng CO2, độ pH môi trường trở nên toan thì

mặc dù vi khuẩn lao nằm ngoài tế bào, pyrazinamid vẫn có tác dụng tiêu diệt.


- Hấp thu: Pyrazinamid được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.

- Phân phối: Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được 2 giờ sau khi uống một liều 1,5 g là

khoảng 35 microgam/ml và với liều 3 g là 66 microgam/ml. Thuốc phân bố vào các mô và

dịch của cơ thể kể cả gan, phổi, dịch não tủy. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương

với nồng độ ổn định trong huyết tương ở những ngƣời bệnh viêm màng não. Pyrazinamid

gắn với protein huyết tương khoảng 10%.

- Chuyển hóa:. Pyrazinamid bị thủy phân ở gan thành chất chuyển hóa chính có hoạt tính là

acid pyrazinoic, chất này sau đó bị hydroxyl hóa thành acid 5 - hydroxy pyrazinoic.

- Thải trừ: Thuốc đào thải qua thận, chủ yếu do lọc ở cầu thận. Khoảng 70% liều uống đào thải

trong vòng 24 giờ. Thời gian bán hủy của thuốc là 9 - 10 giờ, dài hơn khi bị suy thận hoặc

suy gan.

5. Liều lượng và cách dùng:

- Dùng phối hợp với các thuốc chữa lao khác.

- Liều lượng cho cả người lớn và trẻ em 25 mg/kg/24h (liều cho phép 20 - 30 mg/kg/24h) khi

điều trị hằng ngày.

35 mg/kg/ngày (30 – 40 mg/kg/ngày) khi điều trị cách quãng, tuần 3 ngày,

50 mg/kg/ngày (40 - 60 mg/kg/ngày) khi điều trị cách quãng, tuần 2 lần (cách 2 ngày).

Liều tối đa cách quãng cho người lớn là 3,5g/ngày.

6. Tác dụng, tác dụng phụ

- Tác dụng:

Pyrazinamid là một thuốc trong đa hóa trị liệu chống lao, chủ yếu dùng trong 8 tuần

đầu của hóa trị liệu ngắn ngày.

Pyrazinamid có tác dụng diệt trực khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis), nhưng

không có tác dụng với các Mycobacterium khác hoặc các vi khuẩn khác in vitro.

Nồng độ tối thiểu ức chế trực khuẩn lao là dưới 20 microgam/ml ở pH 5,6; thuốc hầu

như không tác dụng ở pH trung tính.

Pyrazinamid có tác dụng diệt trực khuẩn lao đang tồn tại trong môi trường nội bào có

tính acid của đại thực bào và tế bào đơn nhân với nồng độ 12.5mcg/ml, đặc biệt khi

vi khuẩn đang nhân lên.


Thuốc có thể gây một số tác dụng không mong muốn như: đau bụng, chán ăn, buồn

nôn, nôn, sốt, nhức đầu, đau khớp.

Đặc biệt lưu ý, thuốc có thể gây tổn thương tế bào gan, vàng da ở 15% số bệnh nhân.

Do vậy, khi điều trị cần kiểm tra chức năng gan trước và trong điều trị. Nếu có dấu

hiệu giảm chức năng gan thì phải ngừng thuốc. Trước đây, pyrazinamid được dùng

điều trị với liều cao nên gặp nhiều tai biến. Ngày nay, liều lượng thuốc phù hợp nên

biến chứng viêm gan ít gặp. Khi dùng thuốc, thời gian đầu có thể transaminase trong

máu tăng, nhưng tiếp tục sử dụng thì đa số các trường hợp transaminase trở lại bình

thường.

Do cạnh tranh với acid uric ở hệ vận chuyển tích cực tại ống thận, pyrazinamid có thể

gây tăng acid uric máu, gây ứ đọng dẫn đến đau các khớp (hội chứng gút) khoảng

33%.

Pyrazinamid làm giảm tác dụng hạ acid uric của probenecid, aspirin, vitamin C và

làm tăng tác dụng hạ glucose máu của các thuốc nhóm sulfomylure.

Đôi khi pyrazinamid gây phản ứng ngoài da như ngứa, nổi mề đay.

7. Chỉ định, chống chỉ định:

- Chỉ định: điều trị bệnh lao. Phải phối hợp với các thuốc chữa lao khác (isoniazid, rifampicin,

streptomycin, ethambutol) theo các phác đồ của chương trình chống lao quốc gia.

- Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc, tổn thương gan nặng, rối loạn chuyển hóa porphyrin.


Triệu chứng: chán ăn, đầy bụng, chức năng gan bất thường (tăng ALT, AST)

Xử trí: gây nôn, rửa dạ dày; chữa triệu chứng; có thể thẩm tách máu để loại bỏ pyrazinamid

khỏi cơ thể. Không có thuốc giải độc đặc hiệu.


Pyrazinamid làm tăng acid uric huyết và làm giảm hiệu quả của các

thuốc trị bệnh gút như allopurinol, colchicin, probenecid, sulfinpyrazon.

Cần điều chỉnh liều của các thuốc này để điều trị tăng acid uric huyết và

bệnh gút khi chúng được dùng đồng thời với pyrazinamid.

Pyrazinamid làm giảm nồng độ ciclosporin khi dùng đồng thời. Phải theo

dõi nồng độ ciclosporin trong huyết thanh.

V. Ethambutol

1. Tên thuốc, kí hiệu quốc tế:

- Tên chung quốc tế: Ethambutol

- Viết tắt: EMB, Ký hiệu: E

- Biệt dược: Myambutol, Servambutol, Dexambutol, Sytomen, Sural


Viên nén 100mg, 400 mg. Viên nén phối hợp với isoniazid (ethambutol 400mg + isoniazid

150 mg).


Theo Takayama và cộng sự (1979), ethambutol có tác dụng kiềm khuẩn là do ức chế sự nhập acid

mycolic vào thành tế bào trực khuẩn lao, làm rối loạn sự tạo màng trực khuẩn lao. Ngoài ra, một số tác

giả còn cho rằng ethambutol gây rối loạn sự tổng hợp acid nhân thông qua ức chế cạnh tranh với các

polyamin và tạo chelat với Zn2+ và Cu2+.


- Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.

- Phân phối: Sau khi uống liều đơn 25 mg/kg thể trọng được 2 - 4 giờ thì đạt nồng độ đỉnh

trong huyết thanh là 5 microgam/ml và sau 24 giờ không còn phát hiện được nồng độ thuốc

trong huyết thanh. Thuốc phân bố vào tất cả các mô, bao gồm cả phổi, thận và hồng cầu.

thuốc tập trung nhiều ở tổ chức viêm, tổ chức bã đậu. Thuốc vào dịch não tủy khi màng não

bị viêm, thuốc cũng qua nhau thai và vào sữa mẹ.

- Chuyển hóa: thời gian bán hủy của thuốc sau khi uống là 3 - 4 giờ và có thể kéo dài đến 8 giờ

nếu suy thận. Ethambutol chuyển hóa 1 phần ở gan bằng quá trình hydroxyl hóa, tạo thành

dẫn chất aldehyd và acid dicarboxylic.

- Thải trừ: Ethambutol thải trừ qua nước tiểu tới 80% trong vòng 24 giờ (khoảng 50% ở dạng

không chuyển hóa và 15% ở dạng chuyển hóa không có hoạt tính). Loại trừ được ethambutol

bằng thẩm phân phúc mạc và ở mức độ ít hơn bằng thẩm phân thận nhân tạo.


- Uống 1 lần trong ngày, uống vào lúc đói.

- Liều dùng hàng ngày: 15mg (15-20mg)/kg thể trọng.

- Liều cách quãng 3 lần/tuần là 30 mg (25-35mg)/kg thể trọng.

- Liều cách quãng 2 lần/tuần là 45mg (45-50mg)/kg thể trọng.


- Tác dụng: là thuốc tổng hợp, tan mạnh trong nước và vững bền ở nhiệt độ cao, có tác dụng

kiềm khuẩn lao mạnh nhất khi đang kỳ nhân lên, không có tác dụng trên các vi khuẩn khác.

Được dùng phối hợp với các thuốc chống lao khác như rifampicin, isoniazid để tránh hiện

tượng đột biến kháng thuốc.

- Tác dụng phụ: viêm dây thần kinh thị giác – giảm thị lực và mù màu xanh lục/đỏ (những thay

đổi sớm thường phục hồi, ngừng thuốc ngay có thể tránh được mù) viêm dây thần kinh ngoại

biên, đặc biệt ở cẳng chân, bệnh gút; hiếm gặp: ban ngứa, mày đay, giảm tiểu cầu, rối loạn

tiêu hóa, đau đầu, đau bụng, đau khớp, sốt

7. Chỉ định, chống chỉ định:

- Chỉ định: dùng để điều trị cả lao mới và lao tái phát và phối hợp với các thuốc chống lao khác

(rifampicin, pyrazinamid, isoniazid và streptomicin) trong các phác đồ chữa lao do chương

trình chống lao quốc gia quy định.

- Chống chỉ đinh: quá mẫn cảm với ethambutol; viêm dây thần kinh thị giác; trẻ em dưới 5 tuổi

(vì không thể phản ảnh về các rối loạn thị giác), suy thận nặng.


- Triệu chứng: ngộ độc cấp thường xảy ra khi dùng liều cao hơn 10g, với các dấu hiệu buồn

nôn, đau bụng, sốt, ảo giác, lú lẫn.

- Xử trí: gây nôn, rửa dạ dày, dùng than hoạt, thẩm tách thận nhân tạo hoặc thẩm tách phúc

mạc để giảm nồng độ thuốc trong máu. Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Viêm dây thần kinh thị giác sau nhãn cầu thường phụ thuộc liều, hay gặp khi người bệnh dùng

liều > 25 mg/kg thể trọng sau 2 tháng điều trị. Tuy nhiên viêm dây thần kinh thị giác cũng có thể gặp chỉ

sau vài ngày điều trị. Nói chung ADR thường mất đi khi ngừng thuốc, nhưng ngoại lệ cũng có một số rất

ít trường hợp kéo dài đến 1 năm hoặc hơn nữa, thậm chí những trường hợp này có thể không hồi phục.

Biến đổi thị giác có thể xảy ra ở một bên hoặc cả hai bên mắt. Vì vậy trong thời gian dùng thuốc phải

kiểm tra chức năng nhìn của từng bên mắt và cả hai mắt. Dùng hydroxocobalamin và cyanocobalamin để

điều trị mất thị lực kéo dài có kết quả thất thường.


Với isoniazid và các thuốc độc thần kinh khác (thí dụ disulfiram, cloroquin, hydralazin...):

Dùng đồng thời ethambutol với các thuốc đó có thể tăng nguy cơ độc thần kinh, như viêm

dây thần kinh thị giác và ngoại biên.

Với các antacid: Nhôm hydroxyd làm giảm hấp thu ethambutol ở một số người bệnh.

Health & Medicine

5 thuoc-khang-lao-thong-dung