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呼吸困難
ver. 2016/6
緩和ケア領域を中心に
末期の呼吸困難は
陸で溺れるしんどさ
肺癌の終末期には 62～95% に呼吸困難 J Pain Symptom Manage 2010; 39:680.
呼吸困難は死の直前に増加する
J Pain Symptom Manage. 2010 Apr;39(4):680-90.
抗癌剤とエビデンス
抗癌剤は
• 高価
• 多かれ少なかれ有害事象が出る
毒と紙一重なので，癌に効くという
明確なエビデンスが重要
緩和ケアとエビデンス
緩和ケア領域は
エビデンスが集まりにくい
分からないことが
沢山あります
• ランダム化比較試験が組みにくい 結果が分かっていそうな比較試験は組んではいけない
• 臨床試験参加を拒否されることが多い 御本人や御家族に心の余裕がない
• Dropoutが多い お亡くなりになってしまう
• プラセボがバレる モルヒネ飲んだら分かる
• 評価が困難 意識レベルが落ちると自覚症状が分からない
なので･･･
• 小規模の試験 n = 10とか
• 他の疾患の臨床試験で代用 COPDとか
あまりエビデンスがあるとはいえません
現在通説となっているものが，
数年後には変わる可能性がある
目の前の患者さんを
どうしたら？
できることを，する
• 緩和ケア領域は，ランダム化比較試験のようなエ
ビデンスは集まりにくい
• エビデンスに基づく診療は，ある特定の患者集団
に限られやすく，目の前の患者さんにあてはめら
れるとは限らない．
• 全ての状況に関して質の高いエビデンスが存在し
ているわけではなく，考え方や過程を理解し，得
られる情報を最大限活用して判断するのが妥当
呼吸困難のエビデンスの
落としどころ
• どこでも使える治療で
• プラセボ（偽薬）＋α 程度の効果が期待できて
• 有害事象が少ない
• あまり費用がかからない
「良さそうなものを試す」というスタンスで
呼吸困難とは？
呼吸不全とは違う？
「呼吸時の不快な感覚」という主観的な症状
PaO2 < 60mmHg という客観的な所見
呼吸困難
呼吸不全
呼吸困難 呼吸不全
低酸素に慣れている慢性呼吸不全 過換気症候群
呼吸不全を起こすほどではない呼吸器疾患
息のしんどさを
伝えるには？
• 0～10での自己評価 最も標準的で多くの論文でも使われる
実は11段階
• 日常生活にどんな支障があるか
• 不安があるか
• 治療で改善する余地があるか
原因 処置
電解質異常 電解質補正
感染症 抗菌薬
貧血 輸血
肺塞栓・腫瘍塞栓 静脈塞栓には抗凝固・血栓溶解
上大静脈症候群 ステント，放射線，抗癌剤
気道閉塞 レーザー焼灼，気道ステント，放射線
両側声帯麻痺 ミニトラック，気管切開
心タンポナーデ 心膜ドレナージ
気胸・癌性胸水 ドレナージ
心因性 抗不安薬
癌の浸潤・癌性リンパ管症 抗癌剤・放射線・分子標的治療薬・免疫チェックポイント阻害薬・ステロイド
どこまで検査・治療？
肺癌末期，入院中，70歳代男性，Best Supportive Care，
1週間以内と予後告知，傾眠，寝たきり，末梢点滴はない，
酸素2ℓ/min，収縮期血圧 80以下，奥さんは付き添って最
期を看取ろうとしている．東京にいる息子は1日後に帰って
くる予定．
38℃の熱，肺野ラ音が出現し努力様呼吸・昏睡になった．
奥さんは「先生に任せる」とのこと
もし家族ならして欲しいものはありますか？
吸引痰培 末梢点滴 抗菌薬 昇圧剤
レントゲン CT 採血
※ 「主治医ならどこまでするか」ではありません
意見が分かれても構いません
どこまで検査？治療？
• するのかしないのか，絶対的
な「答え」はないでしょう
• 少なくとも御本人や御家族が
納得できる選択を
• 「空気を読む」のは妥当かも
しれません
呼吸困難に
今あるエビデンスで
何ができるか？
呼吸困難への酸素
PEACE
低酸素血症を合併する場合
低酸素血症がなくとも，使用後評価で患者が楽になる場合
緩和医療学会ガイドライン2011
UP TO DATE
低酸素血症 あり 行う 強い推奨
なし 行う 弱い推奨
低酸素血症 あり 推奨する Grade2B
なし 推奨しない
呼吸困難への酸素
低酸素血症あれば試す．
低酸素血症がなければ費用や効果で判断．
• 使えない環境がときどき
• 低酸素血症への効果はあり
• 有害事象は少ない
• 在宅酸素療法は費用が高い 1割負担で約8,000円/月
呼吸困難へのモルヒネ
PEACE
モルヒネは呼吸困難に対して有効で安全に使用できる
緩和医療学会ガイドライン2011
UP TO DATE
モルヒネ全身投与 行う 弱い推奨
モルヒネ吸入 行わない 弱い推奨
モルヒネ全身投与 第1選択薬 Grade1A
モルヒネ吸入 ルーチンには行わない Grade1B
モルヒネの臨床試験
• 多くは30 mg/日未満で呼吸困難が改善
• 効果には幅があり，呼吸困難が0になるわけではな
い
• 呼吸数が20～40 回/分の患者が多い
• 副作用は便秘が多く，他に嘔気・眠気など．入院
が必要なほどではない．
呼吸困難へのモルヒネ
推奨度は高く，あらゆる状況で使えるよう
環境を整えたい
• 一部扱えない場所がある
• 効果あり
• 有害事象は軽度
• 薬価は高くない
使用例（当院）
• 軽度の呼吸困難のとき
オプソ(5mg) 1P 1時間空けて
• モルヒネ持続皮下注のとき
「塩酸モルヒネ20mg＋生食8ml 2mg/2ml」を
0.1 ml/h（2.4 mg/day）で開始．0.1 ml/hずつup
※ 0.5 ml/hを超えた頃より鎮静に近くなる可能性あり
呼吸困難へのオピオイド （モルヒネ以外）
PEACE 有効性には根拠がないが，モルヒネが使用できない場合や，オキシコド
ン・フェンタニルが既に投与されている場合は効果を評価することを前提
に増量する
緩和医療学会ガイドライン2011
UP TO DATE
コデインも有効．経口・経皮フェンタニルの利益は明らかではない．
コデイン全身投与 行う 弱い推奨
オキシコドン
フェンタニル 行わない 弱い推奨
呼吸困難への抗不安薬 （ベンゾジアゼピン）
PEACE 単剤ではエビデンスは不十分だが，モルヒネとの併用では上乗せ効果あり
緩和医療学会ガイドライン2011
UP TO DATE
オピオイド抵抗性や，不安による呼吸困難では補助的に有用かもしれない．
ルーチンでの使用は勧められない（Grade 2B）．
単独投与 行う 弱い推奨
モルヒネと併用 行う 弱い推奨
不安が強い例には補助的に
• どの環境でも使える
• 不安には効くが，呼吸困難自体には効かない
• 有害事象は重篤ではない
• 薬価は安い
呼吸困難への抗不安薬 （ベンゾジアゼピン）
試す場合には有害事象に気をつけて
• どの環境でも使える
• 呼吸困難に直接効くわけではない． 癌性リンパ管症など一部の病態で有効．
• 有害事象は易感染，高血糖，胃粘膜障害など
• 薬価は安い
ステロイド
治療のゴールを決めた上で限定的になら使っても
悪くはないが，緩和ケアの現場では一般的ではなく，
看取りにそぐわないと考える医師も多い
• 使える環境が非常に制限
• CO2蓄積のある呼吸困難に効くエビデンスあり
• 有害事象はマスクへの不耐が主
• 費用は高い 1割負担で約8,000円/月
NPPV
（企業ホームページより画像引用）
Symptomatic therapy of dyspnea with strong opioids and its effect on ventilation in palliative
care patients.
Clemens KE, Klaschik E.
J Pain Symptom Manage. 2007 Apr;33(4):473-81.
臨床的意義
CO2はサンプルサイズが少ないから差がないのではなく，実際の表を見ても差がありそうにありません． もともと呼吸数が多い患者背景に少量モルヒネを使っても，呼吸数は減って呼吸困難が楽になるが，CO2はたまらないという結果です．
Patients 11例の癌患者（肺癌は8例）
9例はオピオイド初回，2例はオピオイドあり．
Exposure
Comparison
Outcome
まず酸素投与．次にオピオイド（モルヒネまたはヒドロモルフォン）のタイトレーションを行う．
SaO2，tcPCO2，呼吸数，脈拍数（PF）の変化を120分観察．
結果
SaO2，tcPCO2，脈拍数（PF）は変化なし．
呼吸数は41.8→26.5へ有意に減少．
安静時/労作時呼吸困難は有意に改善（NRS 5.4/7.5 → 0.9/2.9）．
不安は有意に改善（NRS 6.2 → 2.8）
不安は酸素吸入（2L/nasal）で改善し，オピオイド開始後に更に改善．
使われたモルヒネは2.5～20 mg．
Dyspnoea associated with anxiety--symptomatic therapy with opioids in combination with
lorazepam and its effect on ventilation in palliative care patients.
Clemens KE, Klaschik E.
Support Care Cancer. 2011 Dec;19(12):2027-33.
臨床的意義
CO2はサンプルサイズが少ないから差がないのではなく，実際の表を見ても差がありそうにありません． もともと呼吸数が多い患者背景にオピオイド＋ベンゾジアゼピンを使っても，呼吸数は減って呼吸困難が楽になるが，CO2はたまらないという結果です．
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17397708 の論文と同じ方が著者です
Patients 26例の癌患者
Exposure
Comparison
Outcome
PaCO2，SaO2，脈拍，呼吸数
オピオイド＋抗不安薬で120分観察
結果
PaCO2，SaO2は変化なし
呼吸数は40.6 → 32.0へ有意に低下．
安静時/労作時呼吸困難は6.2/7.4 → 1.2/2.5へ有意に改善
Effects of prophylactic subcutaneous fentanyl on exercise-induced breakthrough dyspnea in
cancer patients: a preliminary double-blind, randomized, controlled trial.
Hui D, Xu A, Frisbee-Hume S, Chisholm G, Morgado M, Reddy S, Bruera E. J Pain Symptom
Manage. 2014 Feb;47(2):209-17.
臨床的意義
フェンタニル皮下注は安全に使用でき，呼吸困難に有効かもしれない． プラセボ比較と言いながら，実はプラセボと直接比較していません．このことは雑誌のコメントでも書かれています．
呼吸困難の改善は副次評価項目で，nが少ないので，今後の試験で結果がひっくり返る可能性はあります．
Patients 20例（肺癌4例，乳癌5例，肉腫5例など）
Exposure
Comparison
Outcome
二重盲検プラセボ比較ランダム化試験（？）．
プラセボとフェンタニル皮下注で6分間歩行テスト（6MWT）．
主要評価項目は，試験の完遂率．
副次評価項目は呼吸困難，生理的な変化，6分間歩行距離．
結果
フェンタニルは有意に6MWT後の労作時呼吸困難を改善（NRS －1.8），薬剤開始後の安静時呼吸困難を改善（NRS －0.9），6MWT後のBorgスコアを改善（－1.3），6分間歩行距離を改善（＋37.2m）, 呼吸数を低下（－2.4）．
有害事象は有意ではない．
プラセボ群でもBorgスコア改善した．
Patient-Controlled Therapy of Breathlessness in Palliative Care: A New Therapeutic Concept for Opioid Administration?
Schmitz A, Schulz C, Friebel U, Hohlfeld T, Bausewein C. J Pain Symptom Manage. 2016 Mar;51(3):581-8.
臨床的意義
患者主体のオピオイド調節は呼吸困難に有効かもしれない．
欠損値があるのでFriedman検定はできないはずですが記載あり，よく分かりません．試験完遂率が低いです．
Patients 18例の進行癌患者
Exposure
Comparison
Outcome
患者制御のオピオイド静注
主要評価項目は呼吸困難（NRS）
結果
1日目 モルヒネ20.3mg，呼吸困難NRS 5
2日目 モルヒネ13.0mg，呼吸困難NRS 4
3日目 モルヒネ16.0mg，呼吸困難NRS 4
（モルヒネ換算）
経過中に9例は死亡時期で中止．1例は意識レベル低下で中止．2例は突然死．6例は満足な病状管理が得られたので中止．
Randomised, double blind, placebo controlled crossover trial of sustained release morphine
for the management of refractory dyspnoea.
Abernethy AP, Currow DC, Frith P, Fazekas BS, McHugh A, Bui C.
BMJ. 2003 Sep 6;327(7414):523-8.
臨床的意義 少量モルヒネは呼吸困難を改善するかもしれない．
便秘のために二重盲検にはならなかったとLimitationにあり．
Patients 48例（COPDが88％，癌が6％）
Exposure
Comparison
Outcome
ランダム化二重盲検クロスオーバー試験
プラセボまたはモルヒネ20mg/dayに割り付け
4日間治療し，終了時に評価．
主要評価項目は，朝と夜に100mmのvisual analog scaleで評価した呼吸困難，睡眠の質，幸福感，身体活動性，有害事象．
結果
38例が完遂．2例は副作用のため中止．
モルヒネで朝/夜の呼吸困難は有意に改善（6.6/9.5mm）．
モルヒネで睡眠の質が改善．
モルヒネの副作用は便秘が有意に多い．呼吸数は差はない（20 vs 21）．
Once-daily opioids for chronic dyspnea: a dose increment and pharmacovigilance study.
Currow DC, McDonald C, Oaten S, Kenny B, Allcroft P, Frith P, Briffa M, Johnson MJ,
Abernethy AP.
J Pain Symptom Manage. 2011 Sep;42(3):388-99.
臨床的意義 呼吸困難へのモルヒネは10～20mgで良い
Patients 83例（COPD54％，癌29％）
Exposure
Comparison
Outcome
持続性モルヒネの最小有効容量（Phase2）と，長期投与（Phase4）．
10mg/dayで開始し30mg/dayまで増量．
結果
Phase2の83例
モルヒネ平均16.5mg（中央値10mg）で呼吸困難は改善（VAS 50.3 →
40.0）．
有害事象は傾眠4例，不穏3例，便秘2例で薬剤中止で改善し入院は不要．
Response rateは63%．
Phase4の52例で32.4人年．
呼吸困難が10％以上改善．モルヒネ平均14.0mg．
有益性は10mgのモルヒネ徐放剤で69.2%，20mgで23.1%, 30mgで7.7%．有害事象で脱落は便秘6例，傾眠4例，嘔気・嘔吐4例で薬剤中止で改善し入院は不要．
Palliative use of non-invasive ventilation in end-of-life patients with solid tumours: a
randomised feasibility trial.
Nava S, Ferrer M, Esquinas A, Scala R, Groff P, Cosentini R, Guido D, Lin CH, Cuomo AM,
Grassi M.
Lancet Oncol. 2013 Mar;14(3):219-27.
臨床的意義
NPPVは終末期癌において，O2よりも呼吸困難を減らしモルヒネ必要量を少なくする． 緩和領域の中ではかなり大きな臨床試験です．他の試験よりもモルヒネの使用量が多いです． 緩和ケアとして無理に使えばいいというものではなく，使っても悪くはないという程度のものと思います．
Patients 固形腫瘍，急性呼吸不全，推定予後6ヶ月未満 234例
Exposure
Comparison
Outcome
ランダム化比較試験
NPPVとO2に振り分け（モルヒネ皮下注あり）
結果
NPPVは11％が中止，O2は中止なし．
NPPVはCO2蓄積のある患者で，O2より初めの1時間で呼吸困難は有意に急激に改善した．最初の48時間で，モルヒネはNPPVはO2よりも少なかった（26.9mg vs 59.4mg）．
NPPV中断となる有害事象はマスク不耐性と不安．
Effect of palliative oxygen versus room air in relief of breathlessness in patients with
refractory dyspnoea: a double-blind, randomised controlled trial.
Abernethy AP, McDonald CF, Frith PA, Clark K, Herndon JE 2nd, Marcello J, Young IH, Bull J,
Wilcock A, Booth S, Wheeler JL, Tulsky JA, Crockett AJ, Currow DC.
Lancet. 2010 Sep 4;376(9743):784-93.
臨床的意義
多施設で十分なnがありながら差は有意ではなかったので，臨床的にも差はないと考えて良いのではと思います．
低酸素がなければ，O2はプラセボ効果くらいしか効かないということだと思います．
Patients
239例
COPD 64%, 癌16%
PaO2＞55mmHg
予後が迫っている
Exposure
Comparison
Outcome
O2と空気2L nasalで割り付け 7日間観察
二重盲検ランダム化比較試験
主要評価項目は呼吸困難（NRS）
結果 酸素は空気と比べて呼吸困難を改善しなかった．
酸素も空気も呼吸困難を改善した．
Oxygen is nonbeneficial for most patients who are near death.
Campbell ML, Yarandi H, Dove-Medows E.
J Pain Symptom Manage. 2013 Mar;45(3):517-23.
臨床的意義
死が近い患者にルーチンに酸素投与するのは勧められない． 試しに投与してみるのは良いだろう，という結論です．臨床試験で効果がなかったからといって，目の前の患者に効果がないとは限らないということです．
Patients
32例
緩和ケア病棟，ホスピス，死が近い患者．
心不全25％，COPD34％，肺炎41％，肺癌9％．
挿管・ハイフローセラピー・気管切開は除外．
Exposure
Comparison
Outcome
二重盲検
医療用の空気，酸素，何も流さないを，ランダムに10分ごとにnasalから投与し，呼吸困難（Respiratory Distress Observation Scale）を評価した．
結果
ベースラインのSpO2 93.6%.
84%は開始時に酸素吸入あり．
91％はプロトコルを受容でき，9％は苦痛のため酸素投与に戻した．
酸素投与による合併症はなし．
呼吸困難は変化なし．
A randomized crossover clinical trial to evaluate the efficacy of oral transmucosal fentanyl citrate in the treatment of dyspnea on exertion in patients with advanced cancer. Pinna MÁ, Bruera E, Moralo MJ, Correas MÁ, Vargas RM. Am J Hosp Palliat Care. 2015 May;32(3):298-304.
臨床的意義
経口フェンタニルは呼吸困難に効かないかもしれない．
nが少ない試験でのnegative studyなので，何とも言えません．
スコアで1点くらいは改善しているように見えますが，プラセボ効果がスコアで3点くらい出ています．
Patients 進行癌13例（肺癌76.9%）
Exposure
Comparison
Outcome
二重盲検プラセボ比較
6分間歩行試験後の呼吸困難
経口フェンタニルとプラセボで比較
結果 経口フェンタニルで労作時呼吸困難は改善せず
うちわは効くか？ 論文の結果は賛否あるものの，安価で有害事象がないので試しても良いのではないでしょうか．
健常なボランティアでは，顔に冷風を当てると呼吸困難が改善．
Cold facial stimulation reduces breathlessness induced in normal subjects.
Freedman S.
Am Rev Respir Dis. 1988 Feb;137(2):492-3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3605841
冷風機を足に当てるより顔に当てた方が呼吸困難が改善
Does the use of a handheld fan improve chronic dyspnea? A randomized, controlled,
crossover trial.
Galbraith S, Fagan P, Perkins P, Lynch A, Booth S.
J Pain Symptom Manage. 2010 May;39(5):831-8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20471544
hand-held fanで呼吸困難は改善せず．
Effectiveness of a hand-held fan for breathlessness: a randomised phase II trial.
Bausewein C, Booth S, Gysels M, Kühnbach R, Higginson IJ.
BMC Palliat Care. 2010 Oct 19;9:22.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20958972
