Upload
zcorpion
View
578
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Slide 1
ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ!
ДЛП
АД
ОЖИРЕНИЕСТРЕСС
КУРЕНИЕ
Slide 2
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
(Рекомендации ESC - 2011; АНА -2013)
Профессор 3-ей кафедры внутренних болезней БГМУ
д.м.н. Н.Л.Цапаева
Slide 3
Плохой (ЛПНП) - хороший (ЛПВП) холестерин
Slide 4
ЛПНП –основной фактор риска, способствующий разрыву атеросклеротической бляшки:
• повреждают поверхностный слой бляшки• вызывают продукцию медиаторов воспаления• обуславливают макрофагальную инфильтрацию бляшки• повышают секрецию металлопротеаз
•Уровень ЛПВП более 1,5 мМоль/л самостоятельный фактор профилактики развития и прогрессирования атеротромбоза
Гиполипидемические препараты
Группа препаратов
Секвестрантыжелчных кислот
Никотиновая кислота
Фибраты
Статины
Эзитемиб
ОХ
↓ 20%
↓ 25%
↓ 15%
↓ 19–37%
-
ХС ЛПНП
↓ 15–30%
↓ 25%
↓ 5–15%
↓ 25–50%
↓ 18%
ЛПВП
↑ 3–5%
↑ 15–30%
↑ 20%
↑ 4–12%
↑ 1%
ТГ
-/ ↑
↓ 20–50%
↓ 20–50%
↓ 14-29%
↓ 8%
Переносимость пациентом
Плохая
приемлимая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Yeshurun D, Gotto AM. Southern Med J 1995;88(4):379–391. Knopp RH. N Engl J Med 1999;341:498–511. Product Prescribing Information. Gupta EK, Ito MK. Heart Dis 2002;4:399-409.
,
Slide 6
Механизм действия статинов – конкурентное
ингибирование ключевого фермента синтеза ХС –/3-гидрокси-3-метилглютарил/
ГМГ-КоА-редуктазы
В результате развивающегося дефицита внутриклеточного ХС, печеночная клетка увеличивает количество специфических рецепторов на мембране, которые связывают ХС-ЛПНП, снижая их концентрацию
Способ назначения:
Ловастатин, Флувастатин, Правастатин, Симвастатин – однократно, перед сном ( т.к. синтез ХС наиболее интенсивно
происходит ночью) в дозе 20 – 40 – 80 мг
Аторвастатин 10- 20 - 40-80мг, Розувастатин 5-10-20мг – вечером, при назначении
высоких доз 40-80мг в 2 приема (утром и вечером)
Slide 7
Сравнительная эффективность статинов на показатели липидного спектра
СТАТИНЫ ДОЗА ХС-ЛПНП % ХС-ЛПВП % ТГ %
ЛОВАСТАТИН 20 мг 24 6,6 10
ПРАВАСТАТИН 10 мг 22 7 15
СИМВАСТАТИН 5 мг 24 7 10
ЛОВАСТАТИН 40 мг 30 7 14
ПРАВАСТАТИН 20 мг 32 2 11
СИМВАСТАТИН 10 мг 33 9 10
ПРАВАСТАТИН 40 мг 34 12 24
СИМВАСТАТИН 20 мг 33 11 19
Slide 8
Сравнительная эффективность действия статинов на показатели липидного спектра
СТАТИНЫ ДОЗА ХС-ЛПНП% ХС-ЛПВП% ТГ %
СИМВАСТАТИН 40 мг 40 12 19
АТОРВАСТАТИН 10 мг 39 6 19
РОЗУВАСТАТИН 5 мг 41 8 16
АТОРВАСТАТИН 20 мг 43 9 26
РОЗУВАСТАТИН 10 мг 47 9 19
АТОРВАСТАТИН 40 мг 50 5 29
РОЗУВАСТАТИН 40 мг 58 8 32
АТОРВАСТАТИН 80 мг 60 5 37
РОЗУВАСТАТИН 80 мг 65 14 45
Slide 9
Ингибитор абсорбции ХС в кишечнике - ЭЗЕТИМИБ
Механизм действия: в стенке кишечника (ворсинчатый эпителий тонкого кишечника) подвергается глюкуронизации и в виде глюкуронида циркулирует по энтеропеченочному пути. Вызывает снижение содержание ХС в гепатоцитах, что усиливает процесс внутриклеточного синтеза ХС, повышает число рецепторов к ХС-ЛПНП и снижению его концентрации в крови на 17-19%.
Не влияет на абсорбцию ЖК, ТГ
Основная сфера применения – комбинированная терапия со статинами: 10 мг ( 1 раз в сутки, независимо от
приема пищи и времени суток) + Статин в дозе 5-20 мг (минимальная доза)
Перспектива: препарат « ИНЕДЖИ» симвастатин (10,20,40,80 мг) +эзетимиб
(10 мг)
Slide 10
Производные фиброевой кислоты –ФИБРАТЫ – АГОНИСТЫ ПОДКЛАССА ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ,
РЕГУЛИРУЮЩИХ СИНТЕЗ АПОБЕЛКОВ И ОКИСЛЕНИЕ ЖК.
Показания для назначения : Изолированная гипер ТГ ( ДЛП 4 типа) в сочетании с низким
уровнем ХС-ЛПВП При ГТГ > 5,6 ммоль/л (500мг/дл) –препараты выбора, наряду с никотиновой кислотой для предупреждения развития острого панкреатита.
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки
Безафибрат 200 мг 2-3 раза в сутки
Ципрофибрат (Липанор) 100 мг 1-2 раза в сутки
Фенофибрат (Трайкор 145 мг, Липантил 200мг) 1 раз в сутки
Прием препаратов утром ( синтез липопротеинов, богатых ТГ интенсивнее в утренние часы)
Slide 11
Секвестранты желчных кислот (СЖК)(ионно-обменные смолы)
Механизм действия: связывают желчные кислоты, содержащие ХС, в просвете тонкого кишечника и усиливают их экскрецию ч/з ЖКТ. Снижают уровень ОХС и ХС-ЛПНП на 15-30%, Повышают уровень ХС-ЛПВП на 5%.
СЖК не всасываются в кровь и лишены системного действия
Препараты выбора у беременных и детей с семейной ГХС
Применяются в комбинации со статинами при СГХС
Холестерамин 8-24 г/сутки
Колестипол 5-30 г/сутки (порошок, растворимый в жидкости)
Колесевелам 3,750 мг/сутки
Противопоказаны при ДЛП 3 и 4 типа ( повышают уровень ТГ )
Побочные эффекты: запоры, метеоризм, диспепсия, неприятный вкус во рту
Slide 12
Никотиновая кислота (НК)
Механизм действия: снижает синтез ЛОНП в печени, частично блокирует высвобождение ЖК из жировой ткани. Снижает уровень ТГ на 20-30%, ХС-ЛПНП на 10-20%, повышает уровень ХС- ЛПВП на 15-20%
Ниацин 2- 4 г/сутки (в 2 – 3 приема) во время еды
Эндурацин 0,5 г 3 раза в сутки( активное вещество фиксировано на восковидной матрице, что обеспечивает медленное высвобождение субстации и постепенное нарастание концентрации) во время еды
Показания: ДЛП 2б типа, ГТГ + низкий уровень ХС- ЛПВП
Побочные эффекты: гиперемия, чувство жара, боли в животе
Устранение ПЭ: титрование дозы, аспирин 250 мг за полчаса до приема НК
Slide 13
Омега - 3 полиненасыщенные жирные кислоты (Омега- 3 ПНЖК)
Показания:
Лечение ГТГ – Омакор 2-4 г/суткиВторичная профилактика ССО у пациентов,
перенесших ИМ, в дополнение к статинам, ИАПФ, бета – блокаторам 1г/сутки
Данные GISSI (1999) – снижение:
общей смертности на 20%,
ССС на 30%,
ВС на 45%
Slide 14
Slide 15
Система SCORE
Оценивает 10-летний риск первого фатальногоатеросклеротического события (смерти от события,
обусловленного атеросклерозом - инфаркта миокарда,инсульта, другого окклюзирующего заболевания артерий,
включая внезапную смерть)
Риск фатальных и нефатальных событийпримерно в 3 раза выше у мужчин (множитель несколько
выше у женщин, и ниже - у старых людей).
Считается, что риск сердечно-сосудистой смерти за 10 лет,
равный или превышающий 5%, является повышенным.ЕА5/ЕSC Guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Неаrt .- 2011; 32:1769
Slide 16
Уровни общего сердечно-сосудистого риска
Очень высокий риск (нуждаются в активном лечении):
- документированное сердечно-сосудистое заболевание- диабет II, диабет I с поражением органа-мишени- умеренная или тяжёлая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <60мл/мин/1.73 м2),
Для всех остальных при оценке риска рекомендовано использовать систему SCORE , так как многие из них имеюткомбинацию факторов риска, способную приводить к неожиданно высокому значению общего ССР
Расчётный 10-летний риск >10% - очень высокий риск
; 32:1769
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом
Slide 25
Сравнение рекомендаций ESC/EAS - 2011 и АСС/АНА - 2013 по гиполипидемической терапии
ESC/EAS (2011) АСС/АНА (2013)
Первичная профилактика при уровне ХСЛПНП > 4,9 ммоль/л
Цель: ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л. Если цель не достигнута, показано максимально возможное снижениеХС ЛПНП с использованием комбинированной терапии в максимально переносимых дозах
Высокие дозы статинов, снижение уровня ХС ЛПНП на50%. Если это недостижимо, назначение комбинированной терапии
Первичная профилактика при СД
СД с другими ФР илиповреждениями органов’-мишенейЦель: ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л;Неосложненный СДЦель: ХС ЛПНП ≤1,8 ммоль/л или уменьшение на 50%
При СД с высоким риском: высокиедозы статиновПри СД с низким риском:Средние дозы статинов
Первичная профилактика. Высокий риск
SCORE ≥ 5%, риск фатальных сердечно'сосудистых событийЦель – ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л
Суммарный риск осложнений >7,5%: средние и высокие дозы статиновРиск сердечно'сосудистых событий 5 -7,5%: средние дозы статинов
Slide 26
Сравнение рекомендаций ESC/EAS - 2011 и АСС/АНА - 2013 по гиполипидемической терапии
ESC/EAS (2011) АСС/АНА (2013)
Вторичная профилактика Цель: ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л или снижение на 50%. Если цель не может быть достигнута со статинами, назначение комбинации гиполипидемических препаратов
Высокие дозы статинов. Если снижение ХС ЛПНПна 50% невозможно, то может быть рассмотренвопрос о назначении комбинациигиполипидемических препаратов
Непереносимость статиновпри вторичной профилактике
Уменьшить дозу статинов, рассмотреть вопрос о назначениикомбинированной терапии
Средние или низкие дозы статинов, рассмотретьвопрос о назначении комбинированной терапии
Определение интенсивности терапии статинами АСС/АНА - 2013
Slide 27
Терапия статинами высокой интенсивности
Терапия статинами средней интенсивности
Терапия статинами низкой интенсивности
Суточная доза снижает ЛПНП в среднем >на 50%
Суточная доза снижает ЛПНП в среднем > на 30- 50%
Суточная доза снижает ЛПНП в среднем < 30 %
Аторвастатин 40 – 80 мгРозувастатин 20 – 40 мг
Аторвастатин 10 – 20 мгРозувастатин 5 – 10 мг Симвастатин 20 – 40 мг Правастати н 40 – 80 мгЛовастатин 40 мгФлувастатин XL 80 мгФлувастатин 40 мг 2/р
Симвастатин 10 мг Правастатин 10 – 20 мгЛовастатин 20 мгФлувастатин 20 – 40 мг
Результаты основных плацебо-контролируемых
рандомизированных двойных слепых клинических испытаний по статинам, 422 000 человеко-лет
Slide 28
Исследование Статин ИзменениеУровня ХС ЛПНП, %
Динамика частоты коронарнойсмерти или нефатального ИМ %
4S Simva 20-40 - - 35 -34
LIPID Prava 40 -25 -24
CARE -32 -24 Prava 40 -32 -24
HPS Simva 40 -32 -27
ALLEFT Fluva 40 -32 -35
PROSPER Prava 40 -27 -19
ASCOT – LLA Atorva 10 -35 -39
LIPS Prava 40 -27 -31
CARDS Atorva 10 -31 -35
WOSCOPS Prava 40 -26 -31
AFCARPS/TexCARP Lova 20-40 -25 -40
Average -29,9 -29,2
«…Результаты, возможно, показывают, что мы достигли предела в достижении уменьшения смертности при применении статинов». Pedersen T.R. Рук .исследования IDEAL
MIRACLE
SEA RCH
TNT
IDEAL
«A to Z»
«Prove-it»
Некоторое снижение риска важных сердечно-сосудистых событий при лечении интенсивными дозами (аторвастатин 80 мг – IDEAL и TNT; симвастатин 80 мг – SEARCH) перекрывалось повышением риска осложнений (повышение уровня ферментов печени, миалгия) и высокой стоимостью лечения.
Действие статинов на снижение уровня ХС ЛПНП является дозозависимым, но эта зависимость носит не линейный характер: каждое удвоение дозы приводит к дополнительному снижению ХС ЛПНП только на 6%. При этом дозозависимым является и наличие побочных эффектов
Slide 29
Slide 30
Классификация дислипидемий по Fredrickson (ВОЗ)
ЛПНП – липопротеины низкой плотности; ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности; ЛППП – липопротеины промежуточной плотности
Тип
I
IIa
IIb
III
IV
V
↑ ЛП
Хиломикроны
ЛПНП
ЛПНП и ЛПОНП
ЛППП
ЛПОНП
ЛПОНП ихиломикроны
Атерогенность
Не выявлена
+++++++++
+
+
Частота
Редкая
Средняя
Средняя
Умеренная
Средняя
Редкая
Общий холестерин
чаще
чащечаще
Уровень ТГ
нормальный
Yeshurun D, Gotto AM. Southern Med J 1995;88(4):379–391
чащечаще
Комбинированная гиполипидемическая терапия :
Slide 32
Тип ДЛП
Образ жизни! +Гиполипидемическаятерапия
Препараты
первого ряда
Препараты
второго ряда
Комбинация
препаратов
2а тип Статины Эзетимиб,
ω-3 ПНЖК, НК, СЖК
Статин +
Эзетимиб
ω-3 ПНЖК
2б, 3, 5
типы
Статины,
Фибраты
НК,
ω-3 ПНЖК
Статин +Фибрат
Фибрат +
Эзетимиб +
НК /ω-3 ПНЖК
1, 4 типы
Фибраты,
НК,
ω-3 ПНЖК
Статины,
ω-3 ПНЖК
Фибрат+
НК /ω-3 ПНЖК
ω-3 ПНЖК/НК + Статин
NB! При назначении больших доз статиновПо данным FDA (2012): прием статинов в высоких дозах коррелирует
с риском развития новых случаев СД
В исследовании JUPITER среди пациентов, принимавших розувастатин в дозе 40 мг, риск развития сахарного диабета составил 27% по сравнению с плацебо.
Ухудшение углеводного обмена под влиянием аторвастатина в дозе 80 мг отмечено в исследовании PROVE-IT-TIMI.
Имеются данные о снижении уровня ХС ЛПВП при использовании 80 мг аторвастатина.
В исследовании SPARCL в группе лечения аторвастатином в дозе 80 мг при снижении частоты ишемических событий на 35%, наблюдалось увеличение случаев геморрагического инсульта
В исследовании CNODES отмечено развитие тубулопатий при длительном приеме розувастатина в дозе 80 мг
Показания к назначению больших доз статинов: ОКС, агрессивное течение болезни, уровень ОХС > 8,0 ммоль/л, ХС ЛПНП > 6,0 ммоль/л, с учетом материальных возможностей пациента
Для снижения уровня ХС ЛПНП на 40% достаточно назначить:
Розувастатин - 5 мг,
Аторвастатина – 10 мг
Симвастатин 20–40 мг
Стартовая доза Розувастатина 5-10 мг позволяет достаточно быстро достичь снижения ХС ЛПНП до целевого уровня.
Slide 33
Slide 34
Миопатия - общее название для заболевания мышц.
Миалгия - боль или мышечная слабость, не сопровож-дающаяся повышением КФК. Полностью проходит через 2-3 недели после отмены статинов.
Миозит - мышечные симптомы, сопровождающиеся повышением КФК.
Рабдомиолиз - мышечные симптомы, сопровождающиеся повышением уровня КФК > 10 раз, возрастанием уровня креатинина в крови, миоглобинурией, ОПН и в ряде случаев летальным исходом
Pasternak RC, Smith SC, Noel Bairey-Merz C, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation 2002;106: 1024-28. Jamal SM, Eisenberg MJ, Christopoulos S. Rhabdomyolysis associated with hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. Am Heart J 2004;147:956-65.
Проблемы безопасности статинов
Факторы риска статиновой миопатии
Slide 35
пожилой возраст (особенно старше 80 лет) женский пол недостаточное питание, сопутствующие заболевания (почечная недостаточность, сахарный диабет, печеночная недостаточность полипрагмазия, послеоперационный период, избыточное употребление алкоголя, грейпфрутовый сок.фибраты (в особенности гемфиброзил), никотиновая кислота, циклоспорины, противогрибковые средства (азолы), антибиотики-макролиды, верапамил, амиодарон.липофильность Rosenson RS. Current Overview of Statin-Induced Myopathy. Am J Med 2004;116:408-16.
Активность статинов, обусловленная лекарственными взаимодействиями и генетическими мутациями в транспортной системе.
Симвастатин, Аторвастатин, Ловастатин, Мевастатин метаболизируются ферментом CYP3A4.
Розувастатин Флувастатин метаболизируются через CYP2C19 и CYP2С9.
Правастатин метаболизируется помимо системы цитохрома Р450.
Сочетанная терапия статинами, метаболизирующимися посредством CYP3A4 и препаратами - ингибиторами CYP3A4 (верапамил, дилтиазем, кларитромицин, эритромицин, флуконазол, кетоканазол ) –
Опасность возникновения миопатий
Препаратами выбора в этих комбинациях должны быть розувастатин, правастатин, флувастатин.
Активность статинов, обусловленная генетическими мутациями в транспортной системе
Статины транспортируются в печень с помощью фермента (органический анион-транспортер B1).
Полиморфизм одного из нуклеотидов гена SLCO1B1*5 нарушает транспорт статинов в печень, повышает их уровень в крови, что может быть причиной миопатии или рабдомиолиза
Комбинация статинов и клопидогреля
Аторвастатин имеет большее сродство к ферменту CYP3A4, чем Клопидогрель, и находится в печени в больших концентрациях:
конкуренция при одновременном применении этих лекарств может привести к
ослаблению антитромбоцитарного действия клопидогреля, к
нейтрализации эффекта аторвастатина
конкурирующими влияниями на метаболизм Р450
Последующие работы показали, что эти опасения не достаточно обоснованы
(CREDO) ,2003
Mitsios J et al. Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency of clopidogrel when it is administered concomitantly for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes, 2004
Выводы о взаимодействии статинов и клопидогреля не окончательны
Следует проявлять осторожность в группах высокого риска:
при экстренном стентировании пациентов с ОКС, длительно принимающих липофильные статины
Рекомендуется нагрузочная доза клопидогреля 600 мг;
в качестве статина использовать
розувастатин , правастатин
Другой альтернативой в этой комбинации - использование в качестве антиагреганта
тикагрелола, который не является пролекарством.
Комбинация статинов и клопидогреля
Что надо контролировать
ОХС < 4,5 ммоль/л
ЛПНП <1,8 ммоль/л
ЛПВП > 1,5 ммоль/л
ТГ < 1,7 ммоль/л
КФК
АСТ
АЛТ
Slide 40
Slide 41
УСТАНОВЛЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ(ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ)
Локальноевоспаление
Стабили-зацию
бляшки
Функцию эндотелия
Эффекты статинов
на :
Другие эффектыТромбоз
Экспрессии и активности эндотелиальной NO-синтетазыАнгиогенеза Количества предшественников эндотелиальных клеток
Синтеза и экспрессии эндотелина-1
Активных кислородных радикалов
Адгезии лейкоцитовЭкспрессии цитокиновСекреции интерлейкина-8Уровния С-реактивного белкаЭкспрессии Iтипа рецепторов к АТ II
Роста макрофаговЭкспрессии и секреции металлопротеазЭкспрессии и активности тканевого фактораЭкспрессии scavenger рецепторов
Экспрессии тканевого АП и ингибитора активатора плазминогена I типаАктивности тромбоцитовБиосинтеза тромбоксана А 2
Гипертрофии миркардиоцитов Опухолевого роста
Скорости формирования костной ткани
Материалы к рекомендациям ESC -2005 (J. Liao,2004, J Davignon,2004)
Slide 42
ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ ДЛЯ ОБСУЖДАЕМЫХ РЕКОМЕНДАЦИЙ(ДАННЫЕ РЕТРОСПЕКТИВНЫХ НЕРАНДОМИЗИРОВАННЫХ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ)
МИЕЛОМНАЯБОЛЕЗНЬ
ЦЕРЕБРАЛЬНАЯПАТОЛОГИЯ
ЗАБОЛЕВАНИЯПОЧЕК
+ЭФФЕКТ
РАКМОЛОЧНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ
РАССЕЯННЫЙСКЛЕРОЗ
ОСТЕОПОРОЗ
АНТИФОСФО-ЛИПИДНЫЙСИНДРОМ
РЕВМАТОИДНЫЙАРТРИТ
ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ПОРАЖЕНИЯ ПАРЕНХИМЫРИСКА РАЗВИТИЯ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
ПОРАЖЕНИЯ СИНОВИАЛЬНОЙ ОБОЛОЧКИ
ПРОГРЕССИРОВАНИЯ
РИСКА РАЗВИТИЯСОСУДИСТОЙ ДЕМЕНЦИИ
РИСКА РАЗВИТИЯБОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
РИСКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХОСЛОЖНЕНИЙ
РОСТА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОКРИСКА МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ
ПРОГРЕССИРОВАНИЯ
ПОТЕРИ КОСТНОЙ ТКАНИ
Материалы к рекомендациям ESC -2005 (J. Liao,2004, J Davignon,2004)
Slide 43
Пациентам Rp:
Докторам Rp:Желаю быть талантливыми дирижерами в проведении «протокольной» и выборе индивидуализированной гиполипидемической терапии
Slide 44
Цель наших усилийБудет достигнута
Благодарю за внимание !