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El 15 de abril se cumplieron 9 0 a ñ o s d e s d e l a comercial ización de la primera insulina.
Además, durante este 2013 se cumplen también 60 años desde la comercialización de la primera “insulina lenta”, que permitió mejorar la calidad de vida de los diabéticos.
90
No obstante la historia de la insulina da para mucho más que estos dos hitos fundamentales.
Developments in insulin therapy
ADVANCE, Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation; ACCORD, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; DCCT, Diabetes Control and Complications Trial; NPH, neutral protamine Hagedorn; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study
Animal insulin
preparations
Recombinant human insulin
Basal insulin
analogues
Isolation of insulin
(Banting & Macleod)
Time
1922
1977
2000s
Ultra-long-acting basal
insulin
2010s
Hagedorn protamine-retarded
insulin
1936
NPH insulin 1940s
Lente insulin series
1950s
1923
Studies investigating tighter glycaemic control
1993 DCCT
1998 UKPDS
2009 ACCORD
2008 ADVANCE
Basal insulin
analogues
2000s
1921 Descubrimiento de la insulina por Ban'ng y Best en Toronto: extractos pancreá8cos demuestran bajar los niveles de azúcar sanguíneo en perros hechos diabé8cos experimentalmente.
1922 Se u8liza insulina en humanos por primera vez: Leonard Thompson de 14 años de edad recibe la primera inyección de insulina (Toronto, 11 de enero 1922). El adolescente recibió una primera inyección que le causó una reacción alérgica, al parecer debido a una impureza en la hormona.
Luego de un nuevo p ro ce so de refinamiento, doce días después una segunda dosis comenzó a permi8r su recuperación.
Hasta entonces, recibir un diagnós8co de diabetes equivalía para el paciente a una muerte segura, generalmente en el término de pocos días o semanas.
Poco después de Leonard, en agosto de 1922, la niña estadounidense Elizabeth Hughes, hija del entonces gobernador de Nueva York, fue la segunda en recibir insulina para tratar su diabetes, que se le había diagnos8cado a los 11 años. Elizabeth había sido tratada en una clínica de Nueva Jersey con una dieta estricta de apenas 400 calorías diarias, que la llevó a pesar menos de 21 kilos hasta que empezó el innovador tratamiento.
La historia de Novo Nordisk abarca más de 90 años y se remonta al 1922 cuando la pareja danesa, August y Marie Krogh, viajan a América.
August Krogh era profesor en la Universidad de Copenhague y fue galardonado en el año 1920 con el premio Nobel de fisiología por sus estudios sobre gases sanguíneos. Su esposa, Marie Krogh, era médico e inves8gadora de enfermedades metabólicas. Marie había sido diagnos8cada de diabetes 8po 2
Durante su estancia en América, los Krogh conocieron las inves8gaciones que habían llevado a cabo los canadienses Frederick Ban'ng y Charles Best, u8lizando insulina extraída de páncreas de bovinos en el tratamiento de personas con diabetes. Krogh se interesaron por esta
terapia a causa de la diabetes de Marie y finalmente, consiguieron los permisos para la producción de insulina en Dinamarca.
Cuando regresaron a Dinamarca, Krogh y el Dr. H.C Hagedorn, especialista en la regulación de la glucosa en sangre, decidieron que se requería inves8gación más exhaus8va. Con el fin de inves8gar e iniciar la producción de insulina, contratan al farmacéu8co danés August Kongsted.
En la primavera de 1923, se funda el Nordisk Insulinlaboratorium (Nordisk).
En 1923 fue otorgado el premio Nobel de Medicina y Fisiología a Macleod (profesor de Fisiología en Toronto, que era un experto en el metabolismo de los hidratos de carbono) y Ban'ng dejando de lado a Best (estudiante de medicina con experiencia en la aplicación de los métodos modernos para la valoración de la glucosa y otros compuestos en la sangre) y a Collip (que actuó en la purificación del extracto pancreá8co haciendo posible la aplicación clínica). Macleod compar8ó el premio con Collip y Ban8ng lo compar8ó con Best. El fisiólogo rumano Nicholas Paulescu, el descubridor inicial de la “pancrea8na” fue relegado al olvido.
1923 Eli Lilly lanza al mercado la primera insulina comercial con el nombre de “Ile'n”, cuyos ensayos clínicos se llevaron a cabo un año antes. Se produce insulina a par8r de páncreas de animales en varios países. El tratamiento con insulina se hace una realidad.
1925 Se define la unidad internacional de insulina. Las insulinas de 40 y 80 unidades están disponibles.
Desde el principio, el ingeniero Harald Pedersen se une a Nordisk para la c o n s t r u c c i ó n d e m a q u i n a r i a p a r a l a producción de insulina. Su hermano, Thorvald Pedersen, fue contratado más tarde para analizar los procesos químicos de la producción de la insulina.
Sin embargo, Thorval Pedersen no congenió con Hagedorn, y en 1924 Hagedorn le despidió de la compañía. Como acto de lealtad con su hermano, Harald se marchó de la empresa y los dos hermanos se establecieron por su cuenta.
En 1924 consiguieron producir insulina con éxito y en el 1925, enviaron una carta a los farmacéu8cos daneses informándoles que la insulina Novo y la recientemente desarrollada jeringa Novo (NovoPen) estaban a la venta.
Los hermanos llamaron a la empresa
Novo Terapeu'sk Laboratorium (Novo).
A par8r de ese momento exiscan dos compañías danesas entre los líderes mundiales de producción de insulina.
1926 J. J. Abel desarrolla la cristalización de la insulina mediante el agregado de iones de zinc, con lo cual se logra preparados de mayor estabilidad. Estos preparados eran de corta acción requiriéndose 3 a 6 inyecciones por día. Hagedorn y Col, en Nordisk Insulin Laboratorium, ob8ene por primera vez una suspensión de insulina de acción retardada, al combinar insulina con protamina. Scoe y Fischer descubren que la adición de zinc a la insulina protamina prolongaba la duración de su ac8vidad. La insulina zinc protamina obtuvo una rápida aceptación. Con una duración de acción mayor a 24 horas, se u8lizaba administrada por la mañana y muchas veces con inyecciones adicionales de insulina regular.
En los años siguientes, las dos c o m p a ñ í a s d a n e s a s s e expandieron rápidamente. Ambas establecieron unidades de inves8gación que compecan ac8vamente por ser las primeras en el mercado con nuevos productos para el tratamiento de la diabetes.
1946 Hagedorn produce una variante de la protamina zinc insulina y elabora el termino “isophane” para definir a esta insulina la que generalmente se conoce como NPH (Neut ra l P ro tamina Hagedorn). 1949 La insulina NPH, de acción intermedia, se introduce en el mercado y alcanza una extensa popularidad clínica.
1951 Hallas Moller en el Laboratorio Novo formula una nueva combinación de insulina-‐zinc que da como resultado las insulinas lentas.
1972 Se introduce la concentración U100 para lograr mayor seguridad en la administración.
1973 Comienza el tratamiento de la acidosis con pequeñas dosis de insulina intravenosa sus8tuyendo las grandes dosis por vía subcutánea (Alber8). Cohen y Boyer crean la primera bacteria transgénica que era capaz de expresar un gen foráneo. Todo parecía indicar que esta técnica podría servir para la producción de proteínas o pép8dos de interés médico.
1977 W.Gilbert y Lydia Villa-‐Komaroff consiguen iden'ficar el gen que codificaba la insulina en el genoma humano. 1978 Pichup y Col introducen bombas de infusión de insulina.
1979 Se consigue la producción de insulina biosinté8ca humana mediante la introducción del código gené8co de la insulina en el DNA del bacilo E. coli (Eli Lilly and Company). Han nacido los análogo de la insulina. 1982 Se inicia la comercialización por Elli Lilly en consorcio con el propio Boyer y Genetech con el nombre de Humulin®.
1982-‐1987 Se inicia la producción y se introducen en el mercado de insulinas humanas con propiedades mejoradas por los laboratorios Novo y Nordisk.
Durante todo este 8empo Nordisk y Novo comenzaron también a diversificarse mediante el desarrollo de otros productos. Novo llegó a ser el líder mundial en la producción de enzimas industriales y Nordisk desarrollo fármacos para el tratamiento de la hemofilia y el déficit de crecimiento.
En enero de 1989, Novo y Nordisk decidió sumar esfuerzos. Después de haber compe8do durante más de 60 años, las dos empresas podían a par8r de ese momento aunar empeños en el desarrollo de nuevos productos para el tratamiento de la diabetes y conquistar nuevos mercados.
La nueva compañía se llamó Novo Nordisk A/S.
La filial ibérica de Novo Nordisk, dedicada a labores de ventas, márke8ng y distribución, lleva trabajando por cambiar la diabetes desde 1974, y emplea en la actualidad a unas 280 personas.
El presente…
1990 Comienza la u8lización de los disposi8vos 8po lapices para la administración de insulina. 1996 Se desarrollan los análogos de insulina rápida y se introduce en el mercado la insulina Lispro ( Huma l o g ® -‐ E l i L i l l y a nd Company), una versión de la insulina que, cambiando de posic ión dos aminoácidos conseguía aumentar la velocidad del efecto.
2001 Se introducen los análogos de insulina de acción prolongada. Alargando una de las cadenas con dos aminoácidos y sus8tuyendo una glicina por una arginina se produjo la insulina glargina (Lantus®) por Sanofi-‐Aven's. Esta versión tenía la par8cularidad de ser poco soluble, lo que provocaba que su efecto se alargara a lo largo del día y no de forma inmediata.
Inicialmente esta molécula fue propiedad de Novo Nordisk, pero, durante su desarrollo, no cumplía todos los requisitos y normas de seguridad de la empresa, por lo que fue apartada y comprada por Sanofi, quien siguió desarrollándola hasta ser comercializada como insulina Glargina (Lantus®). Novo Nordisk prefirió seguir inves8gando…
2002 Sale al mercado la insulina Detemir (Levemir®-‐Novo Nordisk), como el segundo análogo de insulina basal, que provoca menos episodios de hipoglucemia y menor aumento de peso. Posee mayor predic8bilidad al tener menor variabilidad intersujetos. Además está indicada en niños mayores de 2 años y embarazadas.
La seguridad de un medicamento definiría en s e n 8 d o p o s i 8 v o l a ausencia de toxicidad o riesgos.
En sen8do estricto, la toxicidad de un medicamento des igna los efectos indeseables dependientes de la dosis que aparecen cuando se u8lizan dosis altas, cuando hay acumulación o en caso de intoxicación.
La aplicación de la epidemiología a la farmacovigilancia se inició en 1961 debido a los efectos teratógenos de la talidomida y ha permi8do detectar el síndrome del niño gris por cloramfenicol, el cáncer vaginal en adolescentes cuyas madres habían tomado die'les'lbestrol durante el embarazo, los efectos teratógenos de la isotre'noína, las alteraciones del SNC por triazolam, las ideas suicidas por fluoxe'na, las muertes por fenoterol y el tromboembolismo por an'concep'vos orales.
a) Ensayos clínicos. Los ensayos clínicos son los únicos métodos experimentales que al controlar todos los factores de confusión permiten comparar dos poblaciones que se diferencian solamente en la exposición al medicamento. Por tanto son los únicos que pueden demostrar estadís8camente una relación de causalidad. Sin embargo, 8enen importantes limitaciones que impiden su uso más habitual en farmacovigilancia.
Estudios específicos
b) Estudios de cohorte y caso-‐control. Son estudios epidemiológicos observacionales en los que se comparan dos poblaciones de caracterís8cas similares: una que ha estado expuesta a un tratamiento farmacológico y otra que no lo ha recibido. No son ú8les para detectar reacciones adversas nuevas pero son los métodos epidemiológicos más adecuados para verificar una hipótesis.
c) Monitorización de acontecimientos ligados a la prescripción (Prescrip'on-‐Event Monitoring). Consiste en iden8ficar a los primeros 5.000 a 10.000 pacientes tratados con un nuevo medicamento a par8r de los datos de dispensación y pedir a los médicos prescriptores que no8fiquen todos los acontecimientos anómalos que ha tenido el paciente, independientemente de que se sospeche o no que se trata de una reacción adversa. Permite generar y verificar hipótesis sobre nuevas reacciones adversas y establecer su incidencia.
d ) E s t u d i o s d e f a r m a c o v i g i l a n c i a postcomercialización (Post-‐marke'ng surveillance). Estudian de forma sistemá8ca la aparición de reacciones adversas en 5.000-‐10.000 pacientes tratados con un nuevo medicamento.
e) Metaanálisis. Permite combinar los resultados de múl8ples estudios (ensayos clínicos, estudios de cohorte y estudios caso-‐control), cuyo tamaño individual no permite sacar conclusiones válidas, con el fin de llegar a una única conclusión sobre la eficacia y toxicidad de un determinado tratamiento.
Años más tarde se descubriría casos como: -‐ la inducción de cáncer de mama en roedores
con el prometedor análogo rápido ASP B-‐10 (Novo Nordisk),
-‐ las dudas sobre los efectos en progresión de la re'nopaca de la insulina lispro (Lilly),
-‐ var ios estud ios observac iona les que encuentran una asociación entre el uso de insulina glargina (Sanofi-‐Aven8s) y la aparición de cáncer, especialmente cáncer de mama.
-‐ o la re8rada de la insulina inhalada Exubera (Pfizer) y su asociación con cáncer de pulmón, etc.
En la actualidad, NOVO NORDISK es líder en el tratamiento de la diabetes. Proporciona tratamientos terapéu8cos para más de 23 millones de personas en todo el mundo, además de producir el 50 por ciento de la insulina que se consume a nivel mundial. Ahora lidera una nueva
clase de tratamientos para la diabetes: las terapias con análogos GLP-‐1.
El futuro…
Controlar la glucosa plasmática en ayunas con una inyección diaria a todas las personas
Acción de ultra-larga duración
El potencial de reducir el riesgo de hipoglucemia en el mismo nivel glucémico
Para reducir al mínimo las excursiones de la glucosa y proporcionar un control más predecible
Perfil farmacodinámico plano
Variabilidad baja día a día
La necesidad y los objetivos de desarrollo de una nueva insulina basal
…una insulina basal que forma multihexámeros solubles al inyectarse por vía subcutánea, generando de esta forma un depósito desde el que se absorbe continua y lentamente hacia la circulación, y produciendo un efecto hipoglucemiante plano y estable…
La duración del efecto de la insulina degludec es mayor de 42 horas dentro del intervalo posológico terapéutico.
Degludec [resumen de las características del producto]. Bagsværd, Dinamarca: Novo Nordisk A/S; 2012.
Insulina degludec (origen en ADNr)
La insulina degludec posee un efecto hipoglucemiante plano y estable en los
pacientes con diabetes de tipo 2
Degludec® [resumen de las características del producto]. Bagsværd, Dinamarca: Novo Nordisk A/S; 2012.
VIG, velocidad de infusión de la glucosa
VIG
(mg/
(kg/
min
))
Perfil de la velocidad media de infusión de la glucosa en estado de equilibrio, 0-24 horas
Insulina degludec, 0,6 U/kg
Tiempo (h)
La insulina degludec aporta:
Duración del efecto mayor de
42 horas
Distribución plana del efecto durante
24 horas
Variabilidad cuatro veces menor
que la de la insulina glargina en estado de equilibrio
Kurtzhals P, Heise T, Strauss HM, Bøttcher SG, Granhall C, Haahr H, Jonassen I. Multi-hexamer formation is the underlying mechanism behind the ultra-long glucose-lowering effect of insulin degludec. Diabetes. 2011;60(suppl 1):LB12 (Abstract 42-LB); Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman A, Rasmussen S, Haahr H. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012;14(9):859-864.
Insulina degludec: reducciones de la HbA1c equivalentes frente a la insulina glargina
HbA
1c (%
)
Reducciones de la HbA1c en pacientes con diabetes de tipo 2 nunca antes tratados con insulina a lo largo de 52 semanas
Insulina degludec una vez al día + metformina ± DPP-4 (n = 773) Insulina glargina una vez al día + metformina ± DPP-4 (n = 257)
Tiempo (semanas)
Reducción no inferior de la HbA1c frente a la insulina glargina
Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B, Handelsman Y, Rodbard HW, Johansen T, Endahl L, Mathieu C. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes: a 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN™ Once Long). Diabetes Care. 2012;35(12):2464-2471.
Riesgo de hipoglucemia significativamente menor con degludec®
57
• 25% menos de riesgo de hipoglucemia nocturna confirmada frente a la insulina glargina (P=0,0399)
• 18% menos de riesgo de hipoglucemia confirmada en general frente a la insulina glargina (P=0,0359)
Hip
oglu
cem
ia n
octu
rna
conf
irmad
a (e
piso
dios
acu
mul
ados
por
pa
cien
te)
Hipoglucemia nocturna confirmada en pacientes diabéticos de tipo 2
Insulina degludec 1 vez al día (n=753) Insulina glargina 1 vez al día (n=251)
Tiempo (semanas)
Riesgo 25% menor (P=0,0399)
Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Ocampo Francisco AM, Hollander P. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes. Lancet. 2012;379(9825):1498-1507.
1. Brod et al. Value in Health 2011;14:665–71; 2. Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92
Conclusiones 4
• El presente son los análogos GLP-1.
• El futuro a corto plazo pasa por las insulinas basales de ultra larga duración. • En un futuro a mediano plazo se verán en la calle las combinaciones de ambos fármacos.
