CURSO MANEJO INSULINAS

La ADA recomienda una meta de HbA1c menor a 7%

En estudios con terapia triple con MET+SU+TZD (metformina, sulfonilurea, tiazolidenediona), reportan una reducción de HbA1c de 1.5% comparada con metformina+sulfonilurea.

La ADA y la EASD (Asociación Europea para el estudio de la diabetes) no recomiendan la terapia triple por su alto costo y por no tener mayor beneficio que la insulina.

El exenatide, un medicamento análogo a GLP1, reduce de peso corporal y tiene menos hipoglucemias, reducir HbA1c de 0.8 a 1.4%.

Inhibidores de DPP4 como la sitagliptina, disminución de HbA1c de 0.5-0.8%.

La mayoría de los pacientes con agentes orales y HbA1c >8.5% no alcanzan las metas con la adición de otro agente excepto con insulina.

Un paciente con DM2, puede controlarse con solo insulina basal en un inicio, debido a que preserva secreción pancreática de insulina.En cuanto al esquema de insulina basal, puede ser con: NPH al acostarse, glargina una vez al día y detemir antes de acostarse.control glucémico de insulina detemir o glargina sobre NPH, el beneficio se encuentra en un menor número de hipoglucemias (principalmente nocturnas) con el inconveniente de un mayor costo. La insulina detemir tiene el beneficio de un menor aumento de peso.

La insulina premezclada se reserva a casos especiales con DM2.La bomba de infusión se reserva a los pacientes con DM1 o a aquellos sin reserva pancreática de insulina.Cuando se aumentan la insulina no es recomendable continuar con glibenclamida.

La insulina glargina no ha demostrado relacionarse a mejor control glucémico en comparación que insulina NPH en estudios clínicos aleatorizados ni en meta-análisis (respuesta incorrecta A). La principal ventaja de la insulina glargina es que se relaciona a menores episodios de hipoglucemia principalmente nocturnas (respuesta correcta B). A pesar de que tradicionalmente se describe que tiene una vida media de 24 hrs, existen pacientes que requieren dos inyecciones al día (respuesta incorrecta C).Una de las principales desventajas de la insulina glargina es precisamente el costo que es considerablemente mayor que el de la insulina NPH (respuesta incorrecta D).

En general la insulina basal contribuye al 50% de la dosis total diaria y el resto es de insulina preprandial. El esquema más recomendado de inicio es el de 20% en desayuno, 20% en comida y 10% en cena.Puede iniciarse con una dosis fija y regular según glucometría a las 2 horas de los alimentos o por cuenta de carbohidratos.

A pesar de ser un tratamiento altamente efectivo y de encontrarse indicado en todas las guías publicadas en pacientes con DM2 con descontrol glucémico a pesar de hipoglucemiantes orales es un tratamiento poco empleado en nuestro país.Por ejemplo, en la Encuesta Nacional de Salud del año 2000 ( ENSA2000) se encontró que 3-6% de los diabéticos menores de 40 años, 4.7% de aquellos entre 40 y 69 y 5.1% de los mayores de 50 se encuentran en tratamiento con insulina.

Pero esto no es exclusivo de México, en un estudio publicado en Diabetes Care en 2004 con 984 pacientes con HbA1c mayor a 8% a pesar de dosis tope de 2 hipoglucemiantes orales, en promedio transcurrían 26 meses para el inicio de insulina, siendo la HbA1c previa la inicio de la misma hasta de 9.6%.

En personas sanas, la insulina se secreta de forma pulsátil; los pulsos ocurren de forma no estimulada y en respuesta a alimentos. La secreción basal de insulina (barra azul en las gráficas) representa aproximadamente 50% de la producción de insulina durante 24 hrs y el resto es debido al los pulsos asociados a la ingesta de alimentos (área rosa en las gráficas)

El patrón antes mencionado de secreción de insulina se encuentra alterado en personas en diabetes mellitus tipo 2. Como podemos observar en las gráficas en personas en DM2 no se observa la secreción normal de insulina asociada a la ingesta de alimentos (primer pico de insulina) y ello favorece mayor incremento de glucosa postprandial.

Antes de hacerse manifiesta la diabetes como tal ya se muestran patrones anormales de secreción de insulina (en las etapas denomniadas “prediabetes”), como se muestra en la figura. Con el seguimiento prospectivo los pacientes desarrollan diabetes mellitus franca, en donde los niveles de insulina empiezan a disminuir hasta que tras muchos años de evolución puede observarse una reducción franca de los niveles de insulina en todo momento. Es entonces cuando se pierden las 2 fases de secreción de insulina descritas en la diapositivas anteriores.

La traducción clínica de lo descrito previamente es que a mayor tiempo de seguimiento las medidas terapéuticas empleadas se vuelven insuficientes hasta ser necesario el tratamiento con insulina en la evolución de un paciente con DM2.En el estudio UKPDS se mostró que a mayor tiempo de seguimiento se requerían más medicamentos y a su vez se volvía más necesaria la utilización de la insulina para lograr un adecuado control glucémico, como podemos observar en la gráfica.

La insulina tiene además del control glucémico per se, otros beneficios:1. Hipótesis de “reposo pancreático”: viene de la observación de un pequeño grupo de pacientes con DM2 que recibieron tratamiento intensivo con insulina durante 2 semanas mantuvieron normoglucemia por un período de tiempo sin otro tratamiento adyuvante. Sin embargo es algo aún teórico.Disminución de la resistencia a la insulina: la resistencia a la insulina es el mayor defecto patogénico de la DM2, y aunque en un inicio se pensaba que el tratamiento con insulina empeoraría dicha resistencia, estudios con pinza de insulina han demostrado que el tratamiento con insulina de hecho disminuye la resistencia. Con estudios de tratamiento por 2-4 semanas con dosis altas de insulina se ha demostrado aumento de 50% en la sensibilidad a la misma. Esto probablemente es resultado de la disminución de la gluco/lipotoxicidad.Posible efecto benéfico post IAM: en el estudio DIGAMI se observó una disminución de la mortalidad de 51% en los pacientes que después de un evento de IAM (sin historia d de tratamiento con insulina) recibieron terapia intensiva con insulina. Hacen falta estudios mayores para confirmar este hallazgo.

El conocer las anormalidades en la secreción de insulina en los pacientes con DM2, así como el resto de fisiopatología de esta enfermedad conlleva a un mejor tratamiento. En diciembre 2008 se publicó en Diabetes Care una actualización de las recomendaciones del a ADA de tratamiento para diabetes mellitus. En la diapositiva

podemos observar el algoritmo propuesto para manejo de DM2.

Existen 2 tipos de categorías de tratamiento: las tipo 1 que son “bien validadas” en donde se incluye el manejo con metformin, insulina y sulfunilureas y las tipo 2 “menos validadas” en donde se menciona la pioglitazona y el exenatide.

La insulina es un tratamiento que puede emplearse tras el empleo de cambios en el estilo de vida y metformin de no observar metas terapéuticas por lo que todo paciente que maneje pacientes con DM debe tener conocimiento acerca de su empleo.

Visto de otra manera, podemos dividir las indicaciones de uso de insulina en 2 tipos: por tiempo limitado o a largo plazo.Indicaciones para utilización de insulina por tiempo limitado:Pacientes con diagnóstico reciente que se encuentren en estado catabólicoHiperglucemia > 250 mg acompañadas de síntomas En situaciones de estrés como infecciones severas, cetoacidosis, estado hiperosmolar hiperglucémico, cirugía, infarto de miocardio

Indicaciones para utilización de insulina a largo plazoFalla al tratamiento con 1 o 2 agentes orales en dosis máximas.Incapacidad de tomar hipoglucemiantes orales Presencia de enfermedades que contraindiquen el empleo de agentes orales, como insuficiencia renal avanzada o hepatopatía

Del algoritmo mencionado debemos empezar por definir 2 conceptos: insulina basal y preprandial.Se denomina insulina basal a la equivalente a la producción no estimulada del páncreas de una persona sana. Los tipos de insulina utilizados bajo este concepto son: NPH, glargina, detemir y lispro-protamina neutral.Se denomina insulina preprandial a la equivalente a la producción bajo estímulo de alimento del páncreas de una persona sana. Los tipos de insulina utilizados para este fin pueden ser de acción rápida (regular) o ultrarápida (lispro, aspart, glulisina).

En la tabla se enumeran las principales características de las insulinas antes mencionadas. Se hace referencia al inicio, pico y duración de acción.Las 3 insulinas ultrarápidas (lispro, aspart y glulisina) tienen un perfil de acción prácticamente igual.

La insulina basal servirá para disminuir la glucosa entre alimentos y ayudará a disminuir la producción hepática de glucosa y la lipólisis durante la noche y en periodos prolongados de ayuno; por otro lado los hipoglucemiantes orales disminuirán las concentraciones de glucosa postprandial. Además el control de la glucosa en ayuno disminuirá las excursiones de la glucosa postprandial. Debemos tomar en cuenta que pacientes con HbA1c mayores a 9% difícilmente se controlarán únicamente con la adición de insulina basal al esquema de hipoglucemiantes, sin embargo siempre debemos reforzar además las medidas generales (dieta-ejercicio) además del ajuste al tratamiento.En promedio la insulina basal constituye 50% de las necesidades diarias de insulina.Tradicionalmente se ha utilizado la insulina NPH nocturna como complemento al tratamiento con hipoglucemiantes orales cuando con éstos no se ha logrado un buen control glucémico. Sin embargo, cada vez se utiliza con mayor frecuencia en estos pacientes insulina glargina o detemir.

La duración de insulina detemir es en general menor que la de glargina, por ejemplo, en un estudio de 52 semanas en el que se comparó glargina vs detemir junto al esquema de hiplogucemiantes orales se observó un similar control glucémico, sin embargo 55% de los pacientes requirieron 2 dosis al día de detemir en comparación de una única

aplicación al día de glargina.

Los diversos metaanálisis que valoran el tratamiento de glargina o detemir vs insulina NPH como basal nocturna muestran similar control glucémico en todos los grupos. La diferencia radica en el número de hipoglucemias tanto totales como sintomáticas (principalmente nocturnas), siendo menos frecuentes en los grupos en tratamiento con glargina o detemir en comparación con NPH; sin embargo tienen el gran inconveniente del mayor costo económico.

La dosis inicial es de 0.1-0.2 U/kg de peso a las 10 pm.

Una vez iniciada la dosis de insulina basal nocturna, existen diversas formas de ajuste.En la tabla se ilustra una recomendación de ajuste de la dosis de insulina basal nocturna de acuerdo a la cifra de glucosa matutina utilizada en el estudio TREAT TO TARGET y que se utilizan en diversos centros. El aumento de insulina es de 2, 4,6 u 8 unidades dependiendo si la glucosa es mayor de 100, 120, 140 ó 180 mg/dL. Se hace la recomendación adicional de no aumentar la dosis de insulina si se documenta en cualquier momento glucosa menor a 72 mg/dL, además de realizar descensos pequeños en dosis de insulina (2-4 UI/d) si ocurre hipoglucemia severa o con un valor de glucosa plasmática menor a 56 mg/dL.

En pacientes con DM2 descontrolados que tienen deficiencia absoluta o relativa de insulina se observa además de elevación de la glucosa basal, grandes elevaciones asociadas a la ingesta de alimentos como podemos observar en la presente gráfica. Cuando el paciente controla sus glucemias de ayuno (con insulina basal) también se controlan las excursiones postprandiales, sin embargo, muchas veces ello no es suficiente y debemos administrar para este objetivo insulina preprandial.

En esta base tenemos que cada insulina cumple con una función específica:Insulina basal:Nivel de insulina basal casi constante durante todo el díaSuprime la producción hepática de glucosa entre comidas y durante la nocheCubre el 50% de los requerimientos por día2. Insulina preprandial:Aumento de inmediato y pico en una hora.Limita la hiperglucemia postprandialCubre 10% a 20% del total de requerimientos de insulina en cada comida.

Otra base para el empleo de insulina preprandial es la contribución que tiene tanto la glucosa de ayuno como la postprandial en la HbA1c. EN la gráfica se ilustra la contribución de cada una por nivel de HbA1c. En el esquema de insulina basal + hipoglucemiantes orales la glucosa postprandial se controla por los últimos, sin embargo en la evolución de la DM2 como se ha mencionado es esperable que pierdan su efectividad y por lo tanto las glucemias postprandiales se eleven y contribuyan al descontrol glucémico del paciente. Este es el momento de agregar insulina preprandial.

El presente algoritmo inicia en un paciente que se encuentra en tratamiento con insulina basal e hipoglucemiantes orales.Si el paciente tiene glucosa de ayuno aceptable pero HbA1c mayor a 7% o glucosa postprandial mayor a 140-180 se debe descontinuar la sulfunilurea, puede continuarse metformina. Tenemos 3 opciones de tratamiento:Utilizar insulina premezclada: que en general se reserva para casos especiales, no es la primera opción de tratamiento.Agregar detemir o NPH am e insulina preprandial. Agregar a glargina insulina preprandial

La insulina preprandial puede ser en general de dos tipos: Rapida o regularUltrarápida: de la cual existen 3 tipos (glulisina, lispro, aspart)

¿Cómo iniciar a un paciente insulina preprandial?Puede realizarse en dosis fijas de aproximadamente 4-6 U con cada alimento y ajustar dependiendo de glucometrías a las 2 horas de los alimentos óCuenta de carbohidratos

Se denomina esquema intensivo al esquema de insulina basal + bolos de insulina con cada alimento. En general se utiliza 50% de insulina basal y 50% de dosis preprandiales (20% antes del desayuno, 20% antes de la comida principal, 10% antes de la cena)

Como se mencionó una forma es utilizar dosis fijas de insulina preprandial y ajustar según glucometrías.

Otra forma de realizar el esquema intensivo es mediante cuenta de carbohidratos, que es un procedimiento que considera a los hidratos de carbono como los principales

nutrientes que afectan la respuesta glucémica postprandial.Este esquema consiste en aplicar la insulina preprandial dependiendo de la cantidad de carbohidratos que el paciente ingerirá en la siguiente comida.Para ello se hace un cálculo dependiendo de la cantidad y tipo de alimento a ingerir.Las cantidades de carbohidratos de los siguientes alimentos son:Una ración de leche o yogurt: 12 grsUna ración de pan o leguminosas: 15 grsTres raciones de verduras tipo I: 15 grs (ej. Nopales, calabacitas, chayote, apio, pepino)Una ración de verdura tipo II: 15 grs (ej. Papa, betabel, zanahorias)Una ración de fruta: 15 grs

Para calcular la relación de insulina-carbohidratos de un paciente en particular utilizaremos la regla de 500 entre la dosis total de insulina al día. Esta fórmula nos permite conocer cuanta insulina de acción rápida necesita el paciente según los gramos de carbohidratos que va a ingerir.Ejemplo: Un paciente usa 50 u en total500/50= 10 por tanto:Requiere de 1 U de insulina por cada 10 g de hidratos de carbono que consuma

Además para calcular la dosis de insulina preprandial utilizaremos también el factor de corrección. Para ello se usa la fórmula de 1500 en caso de insulina rápida o 1800 en caso de insulina ultrarápida entre dosis total de insulina.Ya que tenemos el factor de corrección utilizamos la fórmula de glucosa capilar menos 120 entre factor de corrección para saber el número de unidades de insulina rápida o últrarápida a agregar o disminuir a la dosis calculada con los carbohidratos que se ingerirán.

Ejemplo: en el mismo paciente que utiliza insulina rápida, para calcular el factor de corrección dividimos 1500/53=28.3Ahora suponiendo que antes del desayuno tiene glucosa de 150, realizamos la operación de 150-120/28.3=1Así que al cálculo de insulina según la cantidad de carbohidratos a ingerir en el desayuno el paciente le agregará una unidad de insulina regular más.

Como se ha descrito no se utiliza de primera instancia la premezcla de insulina en los pacientes con DM2. En la diapositiva se ejemplifica el tipo de pacientes en los que podemos intentar este tratamiento.Aquellos con HbA1c mayor a 7.5 con falla a hipoglucemiantes orales, glucosa plasmáticas de ayuno elevadas, con elevaciones durnate el día; cenas abundantes y comida de medio día en cantidad moderada; rutina diaria constante en horarios; rechazo a múltiples inyecciones.El monitorio se realiza principalmente por la mañana en ayuno y antes de cenar.

Ventajas del uso de mezclas de insulina:Pueden mezclarse dos tipos de insulina en una sola inyecciónTiene efecto sobre desayuno y cena

Desventajas del uso de mezclas de insulina:Picos de acción inesperadosRiesgo aumentado de hipoglucemiaAjuste de dosis más difícilNo se asocia a mejor control glucémico

Si el paciente tiene hipoglucemias a media mañana o come frecuentemente a esa hora para evitar hipoglucemias, otro esquema de tratamiento es recomendable. Se puede iniciar con una dosis total de 10 a 12 unidades de insulina premezclada al día , 6 U antes del desayuno y 6 U antes de la cena el ajuste de las dosis puede hacerse cada 3 a 5 días en base a las lecturas de antes del desayuno y antes de la cena.En la tabla se indica una guía para el manejo de pacientes con premezcla de insulina.

Los estudios que comparan premezclas versus insulina basal muestran que se obtienen los mismos resultados en cuanto a control glucémico.

Insulina en el tratamiento de DM2

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