Antihormonal Therapy in Breast Cancer

ส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·ÃàÇªสÒÃ »‚·Õè 29 ฉบบ·Õè 3 พ.¤.-มÔ.ย. 2554 Songkla Med J Vol. 29 No. 3 May-Jun 2011

Rev

iew A

rticle

127

กÒÃÃกษÒมะàÃ§àตÒ¹มโดยใªยÒตÒ¹ฮอÃโม¹

อÃณÕ àดªÒพ¹ธกÅ*ม¹ญยÒ ªÒ¤ÃÒ¹¹·สÅÔÅ ªยÇÔÃÔยะÇ§ศภ·ÃพÔมพ สÃÃพÇÕÃÇ§ศ

Antihormonal Therapy in Breast Cancer.Arunee Dechaphunkul, Manunya Chacranon, Salin Chaiwiriyawong, Patrapim SunpaweravongHolistic Center for Cancer Study and Care (HOCC-PSU), Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Prince of Songkla University, Hat Yai, Songkhla, 90110, Thailand*E-mail: [email protected] Songkla Med J 2011;29(3):127-142

บ·¤ดยอ: มะเรงเตานมเปนมะเรงทพบมากทสดในผหญงทวโลก เอสโตรเจนเปนฮอรโมนทมบทบาทสำาคญในการเตบโตของเซลลมะเรงเตานม การรกษาดวยยาตานฮอรโมนไดถกพฒนาควบคไปกบการรกษาอนๆ เชน การผาตดรงสรกษาเคมบำาบดและการรกษาทจำาเพาะตอเซลลเปาหมายเพอยบยงการเตบโตและแพรกระจายของเซลลมะเรงในผปวยทมผลการตรวจตวรบฮอรโมนเปนบวกการรกษาดวยการตานฮอรโมนแบงเปน2วธหลกคอ การกำาจดแหลงสรางฮอรโมน เชน การตดรงไขออกทงสองขาง และการใหยาเพอยบยงการทำางานของฮอรโมนทมผลตอการเตบโตของเซลลมะเรงเตานมยาตานฮอรโมนทนำามาใชในการรกษามะเรงเตานมแบงออกเปน4ชนดไดแกยาทขดขวางการจบกนระหวางเอสโตรเจนและตวรบเอสโตรเจนเชนtamoxifenทใชไดทงในผปวยวยกอนและหลงหมดประจำาเดอนยายบยงการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสทเหมาะสมสำาหรบผปวยวยหลงหมดประจำาเดอน ยาทลดความไวของตวรบเอสโตรเจน ซงมกใชในกรณทลมเหลวจากการใชยากลมทกลาวมาในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอน และการใหยาเพอยบยงการหลงฮอรโมน gonadotropins คอfollicle-stimulatinghormone(FSH)และluteinizinghormone(LH)จากตอมใตสมองสงผลใหยบยงการตกไข นอกจากนการนำา tamoxifen มาใชปองกนการเกดมะเรงเตานมในผหญงทมความเสยงสง พบวา

ศ¹ยอ§¤ÃÇมàพèอกÒÃศกษÒแÅะบำÒบดโÃ¤มะàÃ§ สÒ¢ÒÇÔªÒมะàÃ§ÇÔ·ยÒ ภÒ¤ÇÔªÒอÒยÃศÒสตÃ ¤ณะแพ·ยศÒสตÃ มหÒÇÔ·ยÒÅยส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·Ã อ.หÒดใหญ จ.ส§¢ÅÒ 90110Ãบต¹ฉบบÇ¹·Õè 25 ก¹ยÒย¹ 2553 ÃบÅ§ตÕพÔมพÇ¹·Õè 26 มÔถ¹Òย¹ 2554

ส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·ÃàÇªสÒÃ »‚·Õè 29 ฉบบ·Õè 3 พ.¤.-มÔ.ย. 2554 128

มะàÃ§àตÒ¹มกบยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ อÃณÕ àดªÒพ¹ธกÅ แÅะ¤ณะ

ชวยลดการเกดมะเรงเตานมไดแตปจจบนยงไมแพรหลายนกดงนนวตถประสงคของบทความนเพอรวบรวมขอมลทางคลนกทสำาคญของการใชยาตานฮอรโมนในการรกษาผปวยมะเรงเตานมทงระยะตนและระยะลกลาม

¤ำÒสำÒ¤ญ:การรกษา,เตานม,มะเรง,ยาตานฮอรโมน

Abstract: Breastcanceristhemostcommoncancerfoundinwomenaroundtheworld.Estrogenisawellestablishedfactorinbreastcancercellgrowth.Antihormonaltherapyhasbeendevelopedalongwithothertreatmentstrategiessuchassurgery,radiotherapy,chemotherapyandmolecularlytargetedtherapytoinhibitcellgrowthanddistributionofcancercellsinpatientswithhormone-responsivebreastcancer.Themajormodalitiesofantihormonaltreatmentconsistofablativeandadditive therapies. Ablative therapy eradicates the source of hormonal production, for instancebilateraloophorectomy.Asopposedtotheablativetherapy,theadditivetherapyinhibitsthefunctionof hormone that affects the growth of cancer cells.There are four different types of additivetherapyused in breast cancer: selective estrogen receptormodulators such as tamoxifenwhichcouldbeusedinbothpremenopausalandpostmenopausalpatients;aromataseinhibitors,suitableforpostmenopausalpatients;estrogenreceptordownregulators,theoptionforpostmenopausalwomenafterprogressiononpriorantihormonal therapy,andovarian shutdownand removal.Regardingtamoxifen,ithasbeenusedtoreduceriskofbreastcancerinhigh-riskwomen;howeverthisisstillnotwidespreadusednow.Asaresult,theobjectiveofthisarticleistoreviewthesubstantialclinicaldataofantihormonaltherapyinpatientswithbothearly-stageandmetastaticbreastcancer.

Key words:breast,cancer,hormone,therapy

บ·¹ำÒ โรคมะเรงจดเปนโรคทคราชวตคนเปนจำานวนมากทวโลกโดยมะเรงทพบไดบอยทสดในเพศหญงคอมะเรงเตานมซงปจจบนอบตการณเพมสงขนทวโลก(ตารางท1)1 โดยเฉพาะในสหรฐอเมรกา แคนาดา ออสเตรเลยยโรปตอนเหนอและตะวนตก โดยมอบตการณ 67.3-86.3 รายตอผหญง 100,000 รายตอป ในขณะทแอฟรกาและเอเชยมอตราอบตการณ 30รายตอผหญง100,000 รายตอป จากการศกษาทผานมาพบวามะเรงเตานมเปนโรคทสมพนธกบฮอรโมนเอสโตรเจนโดยยงม

การไดรบฮอรโมนมากยงเพมโอกาสในการเกดมะเรงเตานมมากขน เชน ผหญงทมประจำาเดอนเรว (earlymenarche <12 ป) มความเสยงในการเกดโรคมะเรงเตานมเพมขน1.7เทาหรอกลมทหมดประจำาเดอนชา(late menopause) ไมมบตรหรอมบตรเมอมอายมากความอวน เนองจากเมอหมดประจำาเดอนแลวจะมการเปลยนandrostenedioneเปนเอสโตรน(estrone)ทเนอเยอไขมน(adiposetissue)การดมแอลกอฮอลกมผลเพมเอสตราไดออล(estradiol)สงเหลานลวนทำาใหระดบเอสโตรเจนในรางกายเพมขนและเปนปจจยเสรม

Songkla Med J Vol. 29 No. 3 May-Jun 2011 129

Antihormonal Therapy in Breast Cancer Dechaphunkul A, et al.

ในการเกดมะเรงเตานมทงสน นอกจากน ขอมลจากการสงเกตยงพบวาความรนแรงของโรคลดลงเมอผปวยเขาสภาวะหมดประจำาเดอน จากความรขางตนทำาใหมการพฒนาการรกษามะเรงเตานมโดยการใชฮอรโมนในเรมแรกใชวธการกำาจดแหลงผลตฮอรโมน เชน การตดรงไขออกทงสองขาง (bilateral oophorectomy)การฉายรงสทรงไขการตดตอมหมวกไตออกทงสองขาง(bilateraladrenalectomy)แตวธการเหลานจะเปนการทำาลายแหลงผลตฮอรโมนไปโดยสนเชง ตอมาจงมการพฒนาการใชยาทตานฤทธฮอรโมนเอสโตรเจน (anti-estrogen)เพอเปนทางเลอกทไมตองผาตดลดผลขางเคยงจากการตดอวยวะนนๆและโดยเฉพาะอยางยงในผปวยทยงตองการมบตรหรอไมตองการ menopause แบบถาวร ปจจบนไดมการนำาฮอรโมนมาใชในการรกษาอยางแพรหลาย แมวาการรกษาดวยวธนจะเปนเพยงการยบยงการเตบโตของเซลลมะเรงไมไดกำาจดหรอฆาเซลลมะเรงและตองใชเปนการรกษาเสรมรวมกบวธการรกษาอนเชนการผาตดรงสรกษาเคมบำาบดเพอกำาจดเซลลมะเรงแตจากการศกษาพบวาการรกษาดวยวธนสามารถชวยยบยงการกลบเปนซำาหรอการแพรกระจายซงทำาใหการพยากรณโรคดขน และเพมอตราการรอดชวตท5ป(5-yearsurvival)ในผปวยทตอบสนองไดเปนอยางดดงนนวตถประสงคของบทความนเพอรวบรวมขอมลทางคลนกทสำาคญของการใชยาตานฮอรโมนในการรกษาผปวยมะเรงเตานมทงระยะตนและระยะลกลาม

อบตÔกÒÃณโÃ¤มะàÃ§àตÒ¹ม มะเรงเตานมเปนโรคมะเรงทพบเปนอนดบหนงในผหญงทวโลก ในประเทศไทยพบเปนอนดบทสองรองมาจากมะเรงปากมดลกและยงเปนมะเรงทคราชวตผหญงทวโลกเปนอนดบทสองรองมาจากมะเรงปอดและเปนอนดบท5ของมะเรงทคราชวตคนทวโลกทงชายและหญงมกพบในผหญงอาย30ปขนไปพบมากทสดในชวงอาย 50-60 ป ลกษณะพยาธวทยาทพบบอยทสดคอ Invasive ductal carcinomaอบตการณการเกดโรคมะเรงเตานมพบในชาวตะวนตกมากกวาตะวนออกประเทศทพบมากไดแกอเมรกาฝรงเศสเดนมารกแตแนวโนมการเสยชวตจากมะเรงเตานมเรมลดลงตงแตปพ.ศ.2533ทงนเนองมาจากสามารถตรวจพบไดตงแตระยะแรกและจากการรกษาแบบสหสาขาทมประสทธภาพมากขน ซงรวมถงการรกษาโดยใชยาตานฮอรโมนดวย

สÒàหตแÅะ»จจยส§àสÃÔม 1. พ¹ธกÃÃม (Genetics)การกลายพนธของยนBreastcancer1(BRCA1),Breastcancer2(BRCA2)พบวาการกลายพนธของยนสามารถถายทอดทางพนธกรรมแบบเดน (autosomal dominant) ได2 การกลายพนธของยนBRCA1และBRCA2พบไดประมาณรอยละ 5-10 ของผปวยมะเรงเตานมทงหมดโดยผทมการกลายพนธของยนกลมนมความเสยงตอการเกดโรค (lifetime risk)มะเรงเตานมรอยละ 26-85

ตÒÃÒ§·Õè 1 อตÃÒอบตÔกÒÃณโÃ¤มะàÃ§ 5 อ¹ดบแÃกใ¹àพศªÒยแÅะหญÔ§¢อ§»ÃะªÒกÃ·èÇโÅก»‚ พ.ศ. 25501

อบตÔกÒÃณผ»Çยใหม (ÃอยÅะ)

ª¹ÔดโÃ¤มะàÃ§ ผªÒย ª¹ÔดโÃ¤มะàÃ§ ผหญÔ§

ตอมลกหมาก 33 เตานม 32 ปอดและหลอดลม 14 ปอดและหลอดลม 12 ลำาไสใหญและลำาไสตรง 11 ลำาไสใหญและลำาไสตรง 11 กระเพาะปสสาวะ 6 มดลก 6

ผวหนงชนดเมลาโนมา 4 รงไข 4



มะเรงรงไขรอยละ16-63ในกลมBRCA1และรอยละ10-27 ในกลม BRCA23 ประวตทควรพจารณาวาอาจมการกลายพนธของยนคอ มสมาชกตงแต 2 คนในครอบครวมประวตมะเรงเตานมกอนอาย50ปมสมาชกในครอบครวเปนมะเรงเตานม 2 ขางหรอมะเรงรงไขทง2ขางหรอมผชายในครอบครวเปนมะเรงเตานมดวย 2. อÒย พบในผหญงวยหลงหมดประจำาเดอนถงรอยละ75 3. »จจยดÒ¹ฮอÃโม¹ เชน มประจำาเดอนตงแตอายนอยหมดประจำาเดอนชาการมบตรชาการใชฮอรโมนทดแทน(Hormonalreplacementtherapy)4 เนองจากเอสโตรเจนเปนฮอรโมนทมบทบาทสำาคญในการเตบโตของเซลลมะเรงเตานมขอมลจากการศกษาพบวาการไดรบฮอรโมนเอสโตรเจนมาก ยงเพมโอกาสในการเกดมะเรงเตานมทมตวรบฮอรโมนเปนบวก (ER-positivebreastcancer)ในทางกลบกนผหญงในวยหมดประจำาเดอนมอตราการเพมขนของมะเรงเตานมเพยงแค1ใน6ของผหญงในวยกอนหมดประจำาเดอน3

นอกจากนยงพบวาการตดรงไขออกทงสองขางโดยเฉพาะในผทมการกลายพนธของยนBRCA1หรอBRCA2ชวยลดความเสยงในการเกดมะเรงเตานมอกดวย5,6 4. กÒÃบÃÔโภ¤อÒหÒÃในประเทศทมการบรโภคอาหารทมไขมนสงพบมะเรงเตานมไดมากกวา แตอยางไรกตาม มหลายการศกษาสรปวาไมไดมความสมพนธกนอยางชดเจน และการบรโภคอาหารไขมนตำากไมไดลดความเสยงในการเกดมะเรงเตานมอยางมนยสำาคญ2ขอมลวเคราะหโดยรวม(pooledanalysis)จาก7การศกษาไมพบความสมพนธระหวางการบรโภคอาหารทมไขมนสงกบการเกดมะเรงเตานมของผหญงในประเทศพฒนาแลว7 นอกจากนมการศกษาแบบสม(randomizedtrial)ในผหญง4,690รายจากประเทศแคนาดา เปรยบเทยบระหวางกลมทไดและไมไดรบการปรกษาดานโภชนาการเพอลดอาหารไขมน เมอตดตามไปอยางนอย7ปพบวากลมทไดรบการปรกษาดานโภชนาการไดรบพลงงานจากไขมนนอยกวาอกกลม

ประมาณรอยละ10แตไมพบความแตกตางของอบตการณการเกดมะเรงเตานมซงเปนปจจยศกษาหลกระหวางสองกลมศกษา(adjustedhazardratio1.19)8อยางไร-กตามการศกษาWomen’sInterventionNutritionStudyในผปวยมะเรงเตานมระยะตนจำานวน2,437รายในประเทศสหรฐอเมรกา พบวาการบรโภคอาหารไขมนตำา(คากลาง33กรมตอวน)ลดการกลบเปนซำาของโรคลงรอยละ24ทระยะเวลาเกน5ป เมอเปรยบเทยบกบผปวยทบรโภคอาหารไขมนสง (คากลาง 51 กรมตอวน)9 การบรโภคอาหารไขมนตำาอาจมประโยชนในดานsecondarypreventionมากกวาprimarypreventionหรอไมคงตองตดตามขอมลจากการศกษาหรอmeta-analysisในอนาคตตอไป 5. แอÅกอฮอÅสมพนธกบการเกดมะเรงเตานมอยางมนยสำาคญ พบวาผทดมวนละ 1-2 แกว จะมความเสยงตอการเกดมะเรงเตานมมากกวาผทไมดมรอยละ 10 การดมวนละ 3 แกวหรอมากกวาจะเพมความเสยงมากกวาผทไมดมรอยละ302 6. ¤ÇÒมอÇ¹ในผหญงวยกอนหมดประจำาเดอนพบวาชวยลดการเกดมะเรงเตานม เนองจากความอวนสมพนธกบประจำาเดอนทมาไมปกต แตในผหญงวยหลงหมดประจำาเดอนจะทำาใหเกดมะเรงเตานมมากขนโดยผหญงวยหลงหมดประจำาเดอนทมคาดชนมวลกาย(Bodymassindex;BMI)ตงแต31.1ขนไปจะมความเสยงในการเกดมะเรงเตานมมากกวาผหญงวยเดยวกนแตBMIนอยกวา22.6ถง2.5เทาเนองจากในเซลลไขมนจะมการเปลยนแอนโดรเจน (androgen)ไปเปนเอสโตรเจนโดยเอนไซมอโรมาเตส2

กÒÃÃกษÒโดยใªยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ใ¹มะàÃ§àตÒ¹ม การรกษามะเรงเตานมในปจจบน แบงตามระยะของโรคกลาวคอการผาตดถอเปนการรกษาหลกในการรกษามะเรงเตานมระยะตนรงสรกษาและการรกษาดวยยาไดแกเคมบำาบดการรกษาดวยยาทจำาเพาะตอเซลลเปาหมายรวมถงการรกษาโดยใชยาตานฮอรโมนเปนการ



รกษาเสรม ในขณะทการรกษาดวยยาเปนการรกษาหลกในการรกษามะเรงเตานมระยะกระจาย อยางไร-กตาม พบวาผปวยทไดประโยชนจากการรกษาโดยใชยาตานฮอรโมนตองมผลการตรวจตวรบฮอรโมนเปนบวกคอ ยอมตดตวรบเอสโตรเจนและ/หรอโปรเจสเตอโรนมากกวาหรอเทากบรอยละ1จากการตรวจทางพยาธ-วทยา10

การใชความรดานฮอรโมนในการรกษามะเรงเตานมมมาเวลานานแลว โดยเรมจากการตดอวยวะทผลตฮอรโมน เชน การตดรงไขออกทงสองขาง(bilateraloophorectomy)โดยBeatsonในปพ.ศ.2439 การตดตอมหมวกไตออกทงสองขาง (bilateraladrenalectomy)โดยHugginsและDaoในปพ.ศ.2496 หรอการตดตอมพทอทาร (hypophysectomy)โดยLuftและOlivecronaในปพ.ศ.249611

วธการรกษาโดยใชยาตานฮอรโมนพจารณาเลอกตามสภาวะประจำาเดอน แบงเปน กลมผปวยทหมดประจำาเดอนแลว (postmenopause) และกลมผปวยทยงมประจำาเดอน(premenopause)โดยคำาจำากดความของผปวยทอยในภาวะหมดประจำาเดอนแลว12ไดแก 1. อายมากกวาหรอเทากบ60ปหรอ 2. อายนอยกวา60ปรวมกบไมมประจำาเดอนเปนเวลาอยางนอยหนงปโดยทไมไดรบการรกษาดวยเคมบำาบดยากลมทมผลยบยงการทำางานของเอสโตรเจน(เชน tamoxifen) หรอยาทมผลกดการทำางานของรงไขรวมกบระดบฮอรโมนfollicle-stimulatinghormone(FSH)และestradiolบงชภาวะหมดประจำาเดอนหรอ 3. อายนอยกวา 60 ป และรบประทานยาในกลม tamoxifen อยรวมดวย ตองมคาฮอรโมนFSHและestradiolบงชภาวะหมดประจำาเดอนหรอ 4. ตดรงไขทงสองขางแลวตงแตตน การแบงผปวยออกตามสภาวะประจำาเดอนเนองจากแหลงทมาของการสรางฮอรโมนเอสโตรเจนตางกน กลาวคอ รงไขเปนแหลงสำาคญในการสรางเอสโตรเจนในผปวยทยงมประจำาเดอน ในขณะทตอมหมวกไตเปนแหลงสำาคญในการสรางเอสโตรเจนในผปวย

ทหมดประจำาเดอนแลว โดยตอมหมวกไตจะสรางandrostenedione ซงจะถกเปลยนแปลงขนสดทายกอนจะเปนเอสโตรเจนโดยเอนไซมอโรมาเตสทมอยในเซลลไขมนเซลลกลามเนอและเซลลมะเรงเองการใชยาตานฮอรโมนในการรกษามะเรงเตานมคอการขดขวางการจบกนระหวางเอสโตรเจนและตวรบเอสโตรเจนโดยแบงออกเปน4กลมไดแก 1. Selectiveestrogenreceptormodulators(SERMs) 2. Aromataseinhibitors(AIs) 3. Selective estrogen-receptor down-regulators(SERDs) 4. Ovarianshutdownandremoval

Selective estrogen receptor modulators (SERMs) SERMsทำางานโดยไปแยงจบทตวรบเอสโตรเจน(estrogen receptor) ของเซลลเตานม โดยอาศยtamoxifenhelperproteinมาชวยในการทำางานทำาใหเอสโตรเจนไมสามารถมาจบกบตวรบเอสโตรเจนและออกฤทธได (partial estrogen antagonist) ทำาใหการแบงตวของเซลลมะเรงลดลง (รปท 1) แตขณะเดยวกนtamoxifenชวยเพมการทำางานของเอสโตรเจนทเซลลเยอบมดลกกระดกและระบบหวใจและหลอดเลอด(partialestrogenagonist)ยาในกลมนไดแกtamoxifen,raloxifene,toremifene EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup(EBCTCG)รายงานผลการรกษาดวยยาเคม-บำาบดและยาตานฮอรโมน (tamoxifen หรอ ovariansuppression)ตอการกลบเปนซำาของโรค(recurrence)และอตราการรอดชพหลงตดตามการรกษานาน 15 ป(15-yearsurvival)จากการศกษาแบบสม(randomizedtrials) ทงสน 194 การศกษา ในผปวยมะเรงเตานมระยะตนจำานวน145,000รายพบวาการใหtamoxifenขนาด20มลลกรมตอวนนาน5ปเปนการรกษาเสรมภายหลงการผาตดในผปวยทมการตอบสนองทางฮอรโมน



Ã»·Õè 1SERMsแยงจบทestrogenreceptor

เปนบวก (hormone responsive tumor) ทงทยงมประจำาเดอนและหมดประจำาเดอนแลว สามารถลดอตราการกลบเปนซำาตอปและอตราการเสยชวตไดรอยละ 41และ 31 ตามลำาดบ13 นอกจากนสามารถลดการเกดมะเรงเตานมอกขางไดถงรอยละ 50 และเพมการรอดชวตในผปวยทมการกระจายไปยงตอมนำาเหลอง(node-positive) หรอไมกระจายไปยงตอมนำาเหลอง (node-negative)ได14

นอกจากนในผปวยมะเรงเตานมระยะลกลามการรกษาดวยยาตานฮอรโมนยงถอเปนการรกษาหลกโดยเฉพาะอยางยงในผปวยทไมมการแพรกระจายไปยงอวยวะภายในทสำาคญ (visceralmetastasis) เชนตบสมองปอดเปนตนtamoxifenเปนยามาตรฐานทใชกนมานานในผปวยระยะลกลามทงกอนและหลงหมด

ประจำาเดอนโดยพบวามอตราการตอบสนอง(responserate)รอยละ50และคากลางระยะเวลาการตอบสนอง(median duration of response) นานประมาณ12-18เดอน3

กลาวโดยสรป tamoxifen ถอเปนการรกษามาตรฐานในผปวยมะเรงเตานมทมการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวก(hormoneresponsivetumor)โดยเฉพาะอยางยงในผปวยทยงมประจำาเดอน(premeno-pause) ปจจบนมคำาถามวา การใหยา tamoxifenนานกวา 5 ป ในผปวยมะเรงเตานมระยะตนจะไดประโยชนเพมขนหรอไม ซงปจจบนมขอมลเบองตนจากสองการศกษาหลก คอ adjuvant tamoxifenlongeragainstshorter(ATLAS)15และadjuvanttamoxifen-to ofmore (aTTom)16 พบวาการเพม

Blocktheactivationofcofactors

Partiallyinactivatedtranscription

nucleus

cytoplasm

EER

SERMs

ThP ThP

Breast cancer cell

¤ำÒยอ:E=Estrogen,ER=Estrogenreceptor,SERMs=Selectiveestrogenreceptormodulators, ThP=tamoxifenhelperprotein



ระยะเวลาในการให tamoxifen จากเดม 5 ปเปน10 ป สามารถลดโอกาสการกลบเปนซำาและเพมอตราการรอดชวตโดยปลอดโรคได แตไมมความแตกตางในอตราการรอดชวตโดยรวม ซงคงตองรอผลสรปจากการตดตามผปวยในระยะยาวตอไป อยางไรกตามผลขางเคยงจากการใชยาในกลมนคอทำาใหเกดอาการคลายกบอาการทเกดขนเมอหมดประจำาเดอนไดแกรอนวบวาบ(hotflush)พบไดถงรอยละ 50 โดยอาการมกจะรสกรอนขนเรอยๆ ถง3 เดอน และจะรสกรอนคงท ชองคลอดแหง อาจจะมคลนไสอาเจยนนำาหนกลดระดบบลรบนสงขนครอะตนนสงขน เกรดเลอดตำา มลมเลอดอดตนในหลอดเลอดดำาสวนลก(deepveinthrombosis)ปวดกระดกรนแรงรวมกบการลกลามของโรคเพมขนชวคราว (transienttumorprogression)หรอทเรยกวาภาวะ“tamoxifenflarereaction”ซงพบไดประมาณรอยละ5-10ของผปวยระยะลกลามภาวะนมกเกดในชวงสองสปดาหแรกหลงการรกษาดวย tamoxifen3 นอกจากน เนองจากการทtamoxifenออกฤทธเพมการทำางานของเอสโตรเจนทเยอบมดลกเชนเดยวกนสงผลใหเพมโอกาสเกดมะเรงเยอบโพรงมดลก(endometrialcancer)แตอบตการณไมสงนกในอเมรกาพบ1ตอ1,000รายผลขางเคยงทกอใหเกดผลดไดแกชวยลดระดบโคเลสเตอรอลในเลอดและเพมมวลกระดกในหญงวยหลงหมดประจำาเดอน14

Aromatase inhibitors (AIs) การทำางานของAromataseinhibitorคอการยบยงการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสทมหนาทเปลยนแอนโดรเจนเปนเอสโตรเจน (รปท 2) โดยเอนไซมอโรมาเตสพบอยในเซลลไขมนเซลลกลามเนอและเซลลมะเรงเอง ซงแตกตางจากการทำางานของ tamoxifenตรงทAromataseinhibitorไมมผลในการกระตนการออกฤทธของเอสโตรเจน(nopartialestrogenagonistactivity)17 ยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสมการพฒนาเรอยมาจากรนท1(firstgeneration)ไดแกaminoglutethimide แตปจจบนใชยานนอยลงมาก

เนองจากมผลขางเคยงคอไปกดการทำางานของฮอรโมนอลโดสเตอโรน(aldosterone)และคอรตซอล(cortisol)สำาหรบยาทมการพฒนาและนำามาใชตอมาเปนยารนทสอง(secondgeneration)ไดแกrogletimide,fodrozoleและปจจบนมการพฒนาออกมาเปนรนทสาม (thirdgeneration) ซงมการใชกนอยางแพรหลาย สามารถแบงไดเปนชนดสเตยรอยด(steroidalAIs)หรอไมใชสเตยรอยด(non-steroidalAIs)โดยชนดสเตยรอยดนนจะออกฤทธโดยไปจบกบตำาแหนงทออกฤทธ(activesite) ของเอนไซม มผลทำาใหเอนซยมนนไมสามารถทำางานไดอกอยางถาวร (irreversible) ยาในกลมนไดแก exemestane (aromasin®) สวนกลมไมใชสเตยรอยดทำางานโดยไปจบตำาแหนงทactivesiteเชนกนแตเปนการจบแบบไมถาวร(reversible)เมอปลอยแลวเอนไซมนนจะสามารถทำางานไดอก ยาในกลมน ไดแกanastrozole (arimidex®) letrozole (femara®)โดยจากการศกษาพบวายาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสรนท3ทงหมดสามารถยบยงaromatizationไดสงถงรอยละ 95-9818-20 ดงนนพบวายากลมนเปนยาทมประสทธภาพมากในการรกษาผปวยมะเรงเตานมทหมดประจำาเดอนแลว(menopause)เนองจากการสรางเอสโตรเจนทงหมดของรางกายในผปวยกลมนมาจากperipheralaromatizationในทางตรงกนขามการใชยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสเพยงอยางเดยว(monotherapy)ถอเปนขอหามในการรกษาผปวยทยงมประจำาเดอนทงนนอกจากจะไมเกดประโยชนจากการใชยาดงกลาวแลวยงสงผลเสยตามมาอกดวย เนองจากมการกระตนใหตอมใตสมองหลงฮอรโมน gonadotropin(FSH, luteinizing hormone; LH) และกระตนใหมการตกไข สงผลใหมการสรางเอสโตรเจนจากรงไขมากขนเนองจากเอสโตรเจนยงคงถกสรางจากรงไขได การใชยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสในผปวยมะเรงเตานมระยะตนวยหลงหมดประจำาเดอนแลว และมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวก(hormoneresponsivetumor)ม3รปแบบ



Ã»·Õè 2การออกฤทธของAromataseinhibitors

¤ำÒยอ:COX-2=Cyclo-oxygenase2,P450=CytochromeP450,PGE2=ProstaglandinE

2,

PGE2R=ProstaglandinE

2receptor,=กระตน,=ยบยง

COX-2

ArachidonicacidPGE2

PGE2R

Androstenedione Testosterone

Aromatase inhibitors

Aromataseenzyme

Estrone Estradiol

Breast cancer cell

Breast adipose stromal cell

P450Aromatasegeneexpression

h

อโรมาเตสเอนไซมพบไดทไขมนใตผวหนงตบกลามเนอสมองรวมทงเซลลมะเรงเตานม



1. Upfront therapy คอ ใชเปนยาตวแรกในการรกษาเสรมภายหลงการผาตดแทนยาทใชอยเดมคอ tamoxifen มการศกษาหลก 2 การศกษาทเปนrandomizedtrialเปรยบเทยบระหวางการใหtamoxi-fenนาน5ปและaromataseinhibitorนาน5ปไดแก 1.1 ATAC(AnastrozoleorTamoxifenAlone or in Combination) เปนการเปรยบเทยบการใหยา3แบบคอtamoxifenอยางเดยวนาน5ปanastrozole อยางเดยวนาน 5 ป หรอใหยารวมกนระหวาง tamoxifen และ anastrozole นาน 5 ปในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกหรอไมทราบผลการตอบสนองทางฮอรโมน (hormone responsive or unknowninvasive breast cancer) จำานวน 9,366 ราย เมอตดตามผปวยไป 68 เดอน พบวา ผปวยกลมทไดanastrozole เพยงอยางเดยว มอตราการรอดชวตโดยปลอดโรค (disease-free survival) และระยะเวลาการกลบเปนซำานานกวาอกสองกลมอยางมนยสำาคญทางสถต (hazard ratio 0.87, p=0.01 และ 0.79,p=0.0005 ตามลำาดบ) แตไมมความแตกตางในอตราการรอดชวตโดยรวม(overallsurvival,hazardratio0.97, p=0.7)21-22 นอกจากนขอมลลาสดจากการตดตามการรกษานาน 10 ป ยงคงยนยนผลการรกษาทเหนอกวาของanastrozole เมอเทยบกบกลมทไดรบtamoxifenในแงอตราการรอดชวตโดยปลอดโรค(disease-free survival, hazard ratio 0.86, p=0.003)และระยะเวลาการกลบเปนซำา(timetorecurrence,hazardratio0.79,p=0.0002)และยงพบวาคาความแตกตาง(absolute difference) ในระยะเวลาการกลบเปนซำาระหวางสองกลมการรกษายงเพมขนหลงตดตามการรกษานานขนจากรอยละ2.7ท5ปเปนรอยละ4.3ท10ปอกดวย23

1.2 The Breast International Group(BIG) 1-98 ศกษาในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกจำานวน

8,010 ราย แบงผปวยเปน 4กลม ไดแก letrozoleอยางเดยวนาน5ปtamoxifenอยางเดยวนาน5ปletrozole2ปตามดวยtamoxifen3ปหรอtamoxifen2 ป ตามดวย letrozole 3 ป เมอตดตามผปวยไป51 เดอน พบวา ผปวยทไดรบ letrozole ตงแตตนมอตราการรอดชวตโดยปลอดโรค (disease-freesurvival)มากกวากลมทไดรบtamoxifenอยางมนยสำาคญทางสถต(hazardratio0.72,p=0.007)24-25ขอมลลาสดจากการตดตามการรกษานาน 71 เดอน เปรยบเทยบระหวางผปวยกลมทไดรบ letrozole อยางเดยว นาน5 ป และ tamoxifen อยางเดยวนาน 5 ป พบวากลมทไดรบการรกษาดวยยา letrozole มแนวโนมอตราการรอดชวต (overall survival) นานกวาอยางไรกตาม ไมพบความแตกตางอยางมนยสำาคญทางสถต(hazardratio0.87,p=0.08)26

2. Sequential therapyคอการใหยาtamoxi-fenภายหลงการผาตดนาน 2-3ป ตอดวยการใหยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสตอจนครบ 5 ปของการรกษาดวยยาตานฮอรโมน มการศกษาหลก4 การศกษาทเปน randomized trial เปรยบเทยบระหวางการให tamoxifen นาน 5 ป และการใหยาแบบsequentialtherapy Intergroup Exemestane Study (IES)ทำาการศกษาในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกจำานวน4,742รายทไดรบยา tamoxifen นาน 2-3 ปหลงการผาตดและไมมการกลบเปนซำาของโรค เปรยบเทยบระหวางการใหยา tamoxifen ตอจนครบ 5 ปของการรกษาดวยยาตานฮอรโมนหรอเปลยนเปนยา exemestaneเมอตดตามผปวยไป 55.7 เดอนพบวา ผปวยทไดรบexemestaneมอตราการรอดชวตโดยปลอดโรคนานกวามความเสยงในการกลบเปนซำานอยกวา (hazard ratio0.68,p=0.00005)การกระจายไปยงอวยวะอนนอยกวา(hazard ratio 0.66, p=0.0004) และมระยะเวลาการรอดชวตทดกวา (hazard ratio 0.83, p=0.05)อยางมนยสำาคญทางสถต27,28 นอกจากนยงมการศกษา



อนไดแกItalianTamoxifenTrial(ITA)29AustrianBreast and Colorectal Cancer Study Group(ABCSG)-8และArimidex-Nolvadex(ARNO)-9530 ทมการใหการรกษาแบบ sequential therapyแบบเดยวกบIEStrialแตเปลยนจากการใหexemestaneเปนanastrozole(ตารางท2)รวมถงการทำาmeta-analysisของการใหยาanastrozoleจากสามการศกษาดงกลาวขางตนพบวาการใหยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสในลกษณะนสามารถเพมอตราการรอดชวตโดยปราศจากโรค (disease-free survival, hazardratio 0.59, p<0.0001) รวมถงเพมอตราการรอดชวตโดยรวม (overall survival, hazard ratio 0.71,p=0.04)ไดอยางมนยสำาคญทางสถต31

3. Extended therapyคอการใหยาtamoxifenจนครบ 5 ปภายหลงการผาตด แลวตามดวยการใหยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสตอไปอก 5ปทำาใหการรกษาเสรมดวยยาตานฮอรโมนเพมระยะเวลาจาก5ปเปน10ปจากการศกษาMA17ในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมน

เปนบวกจำานวน 5,187 ราย ทไดรบยา tamoxifenจนครบ 5 ปหลงการผาตดและไมมการกลบเปนซำาของโรคเปรยบเทยบระหวางการใหยาletrozoleและยาหลอก(placebo)ตอไปอก5ปเมอตดตามผปวยไป64เดอนพบวาผปวยทไดรบletrozoleมอตราการรอดชวตโดยปลอดโรคท4ป (4-yeardisease-freesurvival)มากกวากลมทไดรบยาหลอก(รอยละ94.3และรอยละ91.4ตามลำาดบhazardratio0.68)อยางมนยสำาคญทางสถต (p<0.001) แตไมมความแตกตางในอตราการรอดชวตโดยรวมท4ป32,33

กลาวโดยสรป ยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสถอเปนการรกษาเสรมทางฮอรโมนทมาตรฐานในการรกษาผปวยมะเรงเตานมระยะตนในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวก โดยสามารถใหไดทงสามวธดงกลาวขางตนอยางไรกตาม มคำาถามวาการใหยาแบบใดจะใหผลการรกษาดทสด ขอมลลาสดจากการศกษา BIG 1-98เปรยบเทยบการใหยาletrozoleแบบupfronttherapy(letrozoleนาน5ป)และแบบsequentialtherapy

กÒÃศกษÒ

จำÒ¹Ç¹ผ»Çย

ผ»Çย·ÕèมÕ

»จจยศกษÒ ผÅกÒÃศกษÒ (ÃÒย)

กÒÃกÃะจÒย¢อ§โÃ¤ไ»ย§ ตอม¹ำÒàหÅอ§บÃÔàÇณÃกแÃ (ÃอยÅะ)

ITA29 448 100 -อตราการมชวตโดยปลอดโรค HR0.56, (relapse-freesurvival) p=0.01 ท64เดอน -อตราการรอดชวต HR0.56, (overallsurvival) p=0.1

ABCSG-8/ 2,262/962 26 -อตราการมชวตโดยปลอดโรค HR0.6,ARNO-9530* (relapse-freesurvival) p=0.0009 ท28เดอน

*ขอมลจากผลการวเคราะหรวมจากสองการศกษา(combinedresults)

ตÒÃÒ§·Õè 2 ผลการศกษาการใหยาanastrozoleแบบsequentialtherapy



(letrozole→tamoxifenหรอtamoxifen→letrozole)พบวาการใหยาแบบ sequential therapy ไมไดเพมอตราการรอดชวตโดยปราศจากโรค (disease-freesurvival) เมอเปรยบเทยบกบการใหยา letrozoleแบบ upfront (hazard ratio 0.96 และ 1.05ตามลำาดบ)26นอกจากนยงมอกหนงการศกษาคอTheTamoxifen ExemestaneAdjuvantMultinational(TEAM)trialเปรยบเทยบการใหยาระหวางexemestaneนาน5ป (exemestaneupfront)และ tamoxifenนาน 2-3 ป ตามดวย exemestane จนครบ 5 ปของการรกษาดวยยาตานฮอรโมน (sequential arm)ในผปวยมะเรงเตานมระยะตนวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกจำานวน9,779ราย พบวาไมมความแตกตางในอตราการรอดชวตท5 ป (5-year disease-free survival) ในสองกลมการศกษาเชนเดยวกน (รอยละ 86 และรอยละ 85ตามลำาดบhazardratio0.97,p=0.60)34 นอกจากขอมลยนยนประโยชนของยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสในผปวยมะเรงเตานมระยะตนวยหลงหมดประจำาเดอนแลวผปวยระยะลกลามกไดรบประโยชนจากการไดรบยากลมนเชนเดยวกนกลาวคอ มการศกษาเปรยบเทยบระหวางการใหยาanastrozoleและtamoxifenเปนยาสตรแรกในผปวยมะเรงเตานมระยะลกลามวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกจำานวน 668 รายเมอตดตามผลการรกษานาน 18 เดอนพบวา anas-trozole มประสทธภาพไมดอยไปกวา tamoxifenโดยมคากลางระยะเวลาการกลบเปนซำาของโรค(mediantime to progression) เทากนในสองกลมการศกษา(8.2เดอนและ8.3เดอนตามลำาดบhazardratio0.99)35 อกหนงการศกษาเปรยบเทยบระหวางการใหยา letrozole และ tamoxifen เปนยาสตรแรกเชนเดยวกนในผปวย907รายพบวาผปวยทไดรบยาletrozoleมผลการรกษาทดกวากลมทไดรบtamoxifenโดยมคากลางระยะเวลาการกลบเปนซำาของโรค(median

timetoprogression)นานกวา(41สปดาหและ26

สปดาหตามลำาดบhazardratio0.7,p=0.0001)และ

อตราการตอบสนองมากกวา (รอยละ 30 และรอยละ

20ตามลำาดบp=0.0006)อยางมนยสำาคญทางสถต36

นอกจากนขอมลลาสดจาก Cochrane Database

ในผปวย11,403รายพบวาการใหยาตานการทำางานของ

เอนไซมอโรมาเตสในผปวยกลมนเพมอตราการรอดชวต

อยางมนยสำาคญทางสถตเมอเปรยบเทยบกบผปวย

ทไมไดรบยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตส

อยางไรกตามประโยชนทไดรบไมมากนก(hazardratio

0.90)37 เมอเปรยบเทยบกบการใหยาตานการทำางาน

ของเอนไซมอโรมาเตสเปนการรกษาเสรมในผปวย

มะเรงเตานมระยะตน

กลาวโดยสรปในผปวยมะเรงเตานมระยะกระจาย

วยหลงหมดประจำาเดอนทไมมการกระจายไปยงอวยวะ

ภายในทสำาคญ (non-visceral metastasis) การให

ยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสเปนยาสตรแรก

ถอเปนอกทางเลอกหนงนอกเหนอไปจาก tamoxifen

ซงนอกจากชะลอการดำาเนนโรคและเพมอตราการรอดชพ

แลว ยงสงผลใหผปวยมคณภาพชวตทดไดโดยไมตอง

เสยงตอผลแทรกซอนจากการไดรบยาเคมบำาบดอกดวย

อยางไรกตามผลขางเคยงของยาตานการทำางาน

ของเอนไซมอโรมาเตสทสำาคญ ไดแก ผลขางเคยงตอ

ระบบกระดกเชนปวดเมอยตามขอ(arthralgia)การ

ลดลงของมวลกระดก(bonemineraldensity)สงผล

ใหเพมความเสยงตอการเกดกระดกเสอม(osteoporosis)

และกระดกหก(fracture)โดยเฉพาะanastrozoleและ

letrozole ผลขางเคยงตอระบบหวใจและหลอดเลอด

เชนหวใจขาดเลอดเพมระดบโคเลสเตอรอลในเลอดแต

ขอดของยากลมนเมอเปรยบเทยบกบ tamoxifen คอ

ความเสยงในการเกดมะเรงเยอบโพรงมดลกอาการทาง

ระบบสบพนธเชนเลอดออกทางชองคลอดหลอดเลอด

สมองตบ และลมเลอดอดตนทหลอดเลอดดำาสวนลก

(deepvenousthrombosis)นอยกวา



Selective estrogen receptor downregula-tors (SERDs) ทำางานโดยขดขวางการจบกนระหวางเอสโตรเจนและตวรบเอสโตรเจนเชนเดยวกบtamoxifenแตหลงจากจบกนแลว จะทำาใหตวรบเอสโตรเจนไมสามารถทำางานไดอกยาในกลมนไดแกfulvestrant(faslodex®)มขอมลวเคราะหรวมจากสองการศกษาในผปวยมะเรงเตานมระยะลกลามวยหลงหมดประจำาเดอนทลมเหลวจากการรกษาดวยยากลมSERMsหรอยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสมากอนจำานวน851รายเปรยบเทยบระหวาง fulvestrant 250 มลลกรม ฉดเขากลามเนอหนงครงตอเดอน และ anastrozole 1 มลลกรมรบประทานวนละหนงครง หลงจากตดตามการรกษาไป15เดอนพบวาผปวยทไดรบfulvestrantมคากลางระยะเวลาการกลบเปนซำาของโรค (median time toprogression) นานกวา (5.5 เดอน และ 4.1 เดอนตามลำาดบ)และอตราการตอบสนอง(responserate)มากกวา(รอยละ19.2และรอยละ16.5ตามลำาดบ)อยางไรกตามไมพบวามความแตกตางอยางมนยสำาคญทางสถต38,39 ผลขางเคยงของยาในกลมนคลายกบกลมSERMsแตรนแรงนอยกวา กลาวโดยสรป ยากลม SERDs ถอเปนทางเลอกหนงในผปวยมะเรงเตานมระยะลกลามวยหลงหมดประจำาเดอนทลมเหลวจากการไดรบยาตานฮอรโมนกลมอนมากอน แตเนองจากเปนยาฉดและไมมความแตกตางอยางมนยสำาคญทางสถตเมอเปรยบเทยบกบ anastrozole ซงเปนยาชนดรบประทานทำาใหไมเปนทนยมใชกนแพรหลายนก

Ovarian shutdown and removal เปนอกทางเลอกหนงในผปวยมะเรงเตานมวยกอนหมดประจำาเดอน แบงเปน 2 วธ ไดแกการผาตดรงไขออกทงสองขางหรอฉายรงสทรงไข เพอใหรงไขหยดทำางาน สงผลใหไมมการสรางฮอรโมนเอสโตรเจนในรางกาย ซงวธการนถอเปนการยบยงการทำางานของรงไขอยางถาวรมกใชในผทมการกลายพนธ

ของยนBRCAเนองจากมภาวะเสยงตอการเปนมะเรงรงไขรวมดวย หรอการใหยาเพอยบยงการหลงฮอรโมนgonadotropins(FSH,LH)จากตอมใตสมองเพอยบยงไมไหมการตกไขเรยกวธการนวาmedicalcastrationซงมขอดคอรงไขสามารถกลบมาทำางานเปนปกตไดอกครงหลงหยดยา ยาในกลม gonadotropin releasinghormone(GnRH)analogนไดแกgoserelin การศกษายากลมGnRHในผปวยมะเรงเตานมระยะตนมหลายรปแบบ ไดแก การเปรยบเทยบโดยตรงระหวางยา GnRH และยาเคมบำาบดภายหลงการผาตดการใหเสรมภายหลงการผาตดและเคมบำาบดและการใหยา GnRH เพยงอยางเดยวในผปวยทไมไดรบการรกษาเสรมดวยยาเคมบำาบด การเปรยบเทยบโดยตรงระหวางยาGnRHและยาเคมบำาบดภายหลงการผาตด การศกษา ZalodexEarly Breast Cancer Research Association(ZEBRA) ในผปวยมะเรงเตานมระยะตนวยกอนหรอกำาลงหมดประจำาเดอน (pre/perimenopause) ทมการกระจายไปยงตอมนำาเหลอง (node-positive)เปรยบเทยบการรกษาเสรมภายหลงการผาตดระหวางยาเคมบำาบดสตร CMF (cyclophosphamide/methotrexate/5-FU) และ goserelin เมอตดตามผปวยไป 7.3 ป พบวาในกลมผปวยทมการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวก goserelin ไมไดดอยกวายาเคมบำาบด CMF ทงในผลตออตราการรอดชวตโดยปลอดโรคและอตราการรอดชวตโดยรวม40 อยางไร-กตาม CMF เปนยาเคมบำาบดสตรเกาทไมนยมใชแพรหลายในปจจบนและไมเปนสตรมาตรฐานโดยเฉพาะอยางยงในผปวยทมการกระจายไปยงตอมนำาเหลองซงเปนกลมทมอตราการกลบเปนซำาของโรคสง การใหเสรมภายหลงการผาตดและเคมบำาบดการศกษาIntergroupTrial(INT)010141และInter-nationalBreastCancerStudyGroup (IBCSG)VIII42เปรยบเทยบระหวางการใหเคมบำาบดสตรCAF(cyclophosphamide/doxorubicin/5-FU) และCMF (cyclophosphamide/methotrexate/5-FU)



ตามลำาดบ และการใหยาเคมบำาบดดงกลาวตามดวยgoserelin ผลการศกษาพบวา การให goserelinรวมดวยไมไดเพมอตราการรอดชวตโดยปราศจากโรค(disease-freesurvival)หรออตราการรอดชวตโดยรวม(overallsurvival)เมอเทยบกบการใหเคมบำาบดเพยงอยางเดยวในผปวยทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวก นอกจากนขอมลจาก meta-analysis43 ยงยนยนวาการใหGnRHและ/หรอtamoxifenภายหลงเคมบำาบดในผปวยจำานวน2,376รายไมไดชวยลดการกลบเปนซำา(p=0.07)หรอการเสยชวตจากมะเรงเตานม(p=0.11) อยางมนยสำาคญทางสถต อยางไรกตามขอมลจากการศกษายอนหลง(retrospectiveanalysis)จากการศกษา INT 0101 พบวาการให goserelinอาจไดประโยชนในกลมผปวยทมอายนอยกวา 40 ปและไมไดรบtamoxifenเนองจากgoserelinสงผลใหผปวยหมดประจำาเดอน (amenorrhea) มากกวากลมทไดรบเคมบำาบดเพยงอยางเดยว การใหยา GnRH เพยงอยางเดยวในผปวยทไมไดรบการรกษาเสรมดวยยาเคมบำาบดขอมลmeta-analysisจากEarlyBreastCancerTrialists’Colla-borativeGroup(EBCTCG)13และupdatedanalysisโดย Cuzick และคณะ43 ในผปวย 388 ราย พบวายากลม GnRH ลดการกลบเปนซำาของโรค (risk ofrecurrence)รอยละ28.4(p=0.08)และลดการเสยชวตจากมะเรงเตานมไดรอยละ 17.8 (p=0.49) แตไมมนยสำาคญทางสถต ทงนอาจเนองมาจากจำานวนผปวยนอยเกนไป แตการให GnRH รวมกบ tamoxifenในผปวยทไมไดรบการรกษาดวยยาเคมบำาบดจำานวน407 ราย กลบพบวาชวยลดการกลบเปนซำาของโรค(riskofrecurrence)มากถงรอยละ58.4(p<0.0001)และลดการเสยชวตจากมะเรงเตานมไดรอยละ 46.6(p=0.04) อยางมนยสำาคญทางสถต อยางไรกตามเมอเปรยบเทยบระหวางการให tamoxifen เพยงอยางเดยวและการใหtamoxifenรวมกบGnRHในผปวยจำานวน1,013รายไมพบวาการใหGnRHรวมดวย

ชวยลดการกลบเปนซำา(p=0.2)หรอการเสยชวตอยางมนยสำาคญทางสถต(p=0.33) จากขอมลดงกลาวขางตนสรปไดวาtamoxifenยงคงเปนยามาตรฐานในการรกษาผปวยมะเรงเตานมระยะตนวยกอนหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกยากลมGnRHอาจจะมประโยชนโดยเฉพาะอยางยงในผปวยอายนอยกวา 40 ปทไมไดรบยา tamoxifen โดยใหภายหลงเคมบำาบด แตปจจบนยงไมมขอมลสนบสนนมากพอทจะใช GnRHเปนการรกษามาตรฐานเสรมหรอแทนท tamoxifenหากผปวยไมมขอหาม (contraindication) ของการใชยา tamoxifen นอกจากนระยะเวลาทเหมาะสมของการใชยาGnRHยงคงไมชดเจน

สÃ» กÒÃÃกษÒโดยใªยÒตÒ¹ฮอÃโม¹à»¹กÒÃÃกษÒมÒตÃฐÒ¹·Õèตอ§ให·§ใ¹ผ»ÇยมะàÃ§àตÒ¹มÃะยะต¹แÅะÃะยะกÃะจÒย·ÕèมÕกÒÃตอบส¹อ§·Ò§ฮอÃโม¹à»¹บÇก โดยàÅอกพÔจÒÃณÒจÒกสภÒÇะ»ÃะจำÒàดอ¹¢อ§ผ»Çยà»¹หÅก ¹อกจÒก¹ÕยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ย§สÒมÒÃถใªà»¹กÒÃÃกษÒหÅกแ·¹·ÕèกÒÃใªà¤มÕ-บำÒบดใ¹ผ»ÇยบÒ§ÃÒย·ÕèมÕ¤ÇÒมàสÕèย§ตèำÒไดอÕกดÇย อยÒ§ไÃกตÒม กÒÃตÔดตÒมผÅ¢Ò§à¤Õย§·ÕèอÒจàกÔด¢¹à»¹สÔè§·Õèแพ·ยผดแÅ¤ÇÃตÃะห¹กใ¹กÒÃÃกษÒ àพèอใหàกÔด»Ãะโยª¹ส§สดตอผ»Çยàª¹àดÕยÇก¹

àอกสÒÃอÒ§อÔ§ 1.Bernstam F, Brunicardi FC, Andersen DK,

et al. Schwartz’s principle of surgery. 8th ed.

NewYork:McGraw-Hill;2007;252.

2.WoodWC,MussHB,SolinLJ,etal.Malignant

tumorsofthebreast.In:DeVitaVT,HellmanS,

RosenbergSA,editors.Cancerprincipleandpractice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott WilliamsandWilkins;2005;1415-77.



3.DeVitaVT,LawrenceTS,RosenbergSA,editors. Cancerofthebreast.8thed.Philadelphia:Lippincott WilliamsandWilkins;2008;1595-1655. 4.Calle EE, Feigelson HS, Hildebrand JS, et al. Postmenopausal hormone use and breast cancer associations differ by hormone regimen and histologicsubtype.Cancer2009;115:936-45. 5.TrichopoulosD,MacMahonB,ColeP.Menopause andbreastcancerrisk.JNatlCancerInst1972;48: 605-13. 6.Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women withBRCA1orBRCA2mutation.NEnglJMed 2002;346:1609-15. 7.Hunter DJ, Spiegelman D, Adami HO, et al. Cohortstudiesoffatintakeandtheriskofbreast cancer-apooledanalysis.NEnglJMed1996;334: 356-63. 8.MartinLJ,LiQ,MelnichoukO,etal.Arandomized trial of dietary intervention for breast cancer prevention.CancerRes2011;71:123-33. 9.ChlebowskiRT,BlackburnGL,ThomsonCA,etal. Dietaryfat reductionandbreastcanceroutcome: interimefficacyresultsfromtheWomen’sInter- ventionNutritionStudy.JNatlCancerInst2006;98: 1767-76.10. Hammond M, Hayes DF, Dowsett M, et al. AmericanSocietyofClinicalOncology/Collegeof AmericanPathologistsGuidelineRecommendations forImmunohistochemicalTestingofEstrogenand ProgesteroneReceptors inBreast Cancer. J Clin Oncol2010;28:2784-95.11. Voravud N. Introduction to medical oncology. Sridama V, editor. Internal medicine 4. 3rd ed. Bangkok: Chulalongkorn University; 2007; 348.12. Adjuvant endocrine therapy. In: NCCN Practice GuidelinesinOncologyTMBreastCancerV.2.2011. Washington: National Comprehensive Cancer Network;2011;BINV-I.13. EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup (EBCTCG).Effectsofchemotherapyandhormonal

therapyforearlybreastcanceronrecurrenceand 15-yearsurvival:anoverviewoftherandomized trials.Lancet2005;365:1687-717.14. HamiltonA.Hormonal therapyof breast cancer. In: Genazzani AR, editor. Hormone replacement therapyandcancerthecurrentstatusofresearch and practice. London: Butler and Tanner; 2002; 61-71.15. PetoR,DaviesC.ATLAS(AdjuvantTamoxifen, LongerAgainstShorter):internationalrandomized trialof10versus5yearsofadjuvant tamoxifen among11,500women-preliminaryresults.Presen- tationatthe30thAnnualSanAntonioBreastCancer Symposium,December13-16,2007;SanAntonio, Texas. SanAntonio: SanAntonioBreastCancer Symposium;2007.16. Gray RG, Rea DW, Handley K, et al. aTTom (adjuvantTamoxifen-Tooffermore?):randomized trialof10versus5yearsofadjuvant tamoxifen among6934womenwithestrogenreceptor-positive (ER+) or ER untested breast cancer-preliminary results[abstract].JClinOncol2008;26(Suppl513): S155.17. Johnston SRD, Dowset M. Aromatase inhibitors forbreastcancer:lessonsfromthelaborator.Nature ReviewsCancer2003;3:821-31.18. GeislerJ,KingN,AnkerG,etal.Invivoinhibition ofaromatizationbyexemestane,anovelirreversible aromataseinhibitor,inpostmenopausalbreastcancer patients.ClinCancerRes1998;4:2089-93.19. Geisler J,KingN,DowsettM, et al. Influence ofanastrozole(Arimidex),aselective,non-steroidal aromataseinhibitor,oninvivoaromatizationand plasmaoestrogenlevelsinpost-menopausalwomen withbreastcancer.BrJCancer1996;74:1286-91.20. DemersLM.Effectsoffadrozole(CGS16949A)and letrozole(CGS20267)ontheinhibitionofaromatase activityinbreastcancerpatients.BrJCancer1994; 30:95-102.21. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination)Trialists’Group.Anastrozolealoneor



in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal womenwith early breast cancer: first results of the ATAC randomized trial. Lancet 2002; 359: 2131-9.22. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination)Trialists’Group.ResultsoftheATAC (Arimidex,TamoxifenAloneor inCombination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60-2.23. Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis oftheATACtrial.LancetOncol2010;11:1135-41.24. TheBreastInternationalGroup(BIG)1-98Colla- borative Group. A comparison of Letrozole and Tamoxifen in postmenopausal womenwith early breastcancer.NEnglJMed2005;353:2747-57.25. Rasmussen BB, Regan MM, Lykkesfeldt AE, etal.Adjuvantletrozoleversustamoxifenaccording to centrally-assessed ERBB2 status for post menopausal women with endocrine-responsive earlybreastcancer:supplementaryresultsfromthe BIG1-98randomizedtrial.LancetOncol2008;9: 23-8.26. The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. Letrozole therapy alone or insequencewithtamoxifeninwomenwithbreast cancer.NEnglJMed2009;361:766-76.27. CoombesRC,HallE,GibsonLJ,etal.Arandomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifentherapyinpostmenopausalwomenwith primarybreastcancer.NEnglJMed2004;350: 1081-92.28. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survivalandsafetyofexemestaneversustamoxifen after 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup ExemestaneStudy):arandomizedcontrolledtrial. Lancet2007;369:559-70.29. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al.

Switchingtoanastrozoleversuscontinuedtamoxifen treatmentofearlybreastcancer.Updatedresultsof theItaliantamoxifenanastrozole(ITA)trial.Ann Oncol2006;17(Suppl7):vii10-4.30. JakeszR,JonatW,GnantM,etal.Switchingof postmenopausalwomenwithendocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen:combined resultsofABCSG trial8andARNO95trial.Lancet2005;366:455-62.31. JonatW,GnantM,BoccardoF,etal.Effectiveness ofswitchingfromadjuvanttamoxifentoanastrozole inpostmenopausalwomenwithhormone-sensitive early-stagebreastcancer:ameta-analysis.Lancet Oncol2006;7:991-6.32. GossPE,IngleJN,MartinoS,etal.Arandomized trialof letrozole inpostmenopausalwomenafter five years of tamoxifen therapy for early-stage breastcancer.NEnglJMed2003;349:1793-802.33. Ingle JN, TuD, Pater JL, et al. Intent-to-treat analysisoftheplacebo-controlledtrialofletrozole for extended adjuvant therapy in early breast cancer:NCICCTGMA.17.AnnOncol2008;19: 877-82.34. vandeVeldeCJ,ReaD,SeynaeveC,etal.Adjuvant tamoxifenandexemestane inearlybreast cancer (TEAM):arandomizedphase3trial.Lancet2011; 377:321-31.35. BonneterreJ,ThurlimannB,RobertsonJFR,etal. Anastrozoleversustamoxifenasfirst-linetherapy foradvancedbreastcancerin668postmenopausal women: results of the tamoxifen or arimidex randomizedgroup efficacy and tolerability study. JClinOncol2000;18:3748-57.36. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen asfirst-linetherapyforpostmenopausalwomenwith advancedbreastcancer:resultsofaphaseIIIstudy oftheInternationalLetrozoleBreastCancerGroup. JClinOncol2001;19:2596-606.37. GibsonL,LawrenceD,DawsonC,etal.Aromatase inhibitorsfortreatmentofadvancedbreastcancer



inpostmenopausalwomen.Sutton:TheCochrane Library;2009.38. IngleJN,SumanVJ,RowlandKM,etal.Fulvestrant in women with advanced breast cancer after progression on prior aromatase inhibitor therapy: NorthCentralCancerTreatmentGroupTrialN0032. JClinOncol2006;24:1052-6.39. RobertsonJF.Fulvestrant(Faslodex®)-howtomake agooddrugbetter.Oncologist2007;12:774-84.40. KaufmannM,JonatW,BlameyR,etal.Survival analysesfromtheZEBRAstudy:goserelin(Zola- dexTM)versusCMFinpremenopausalwomenwith node-positive breast cancer. Eur JCancer 2003; 39:1711-7.41. Davidson NE, O’Neill AM, Vukov AM, et al. Chemoendocrine therapy for premenopausal

womenwithaxillarylymphnode-positive,steroid hormone receptor-positive breast cancer: results fromINT0101(E5188).JClinOncol2005;23:5973- 82.42. InternationalBreastCancerStudyGroup(IBCSG). Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph-nodenegativebreastcancer:arandomized trial.JNatlCancerInst2003;95:1833-46.43. CuzickJ,AmbroisineL,DavidsonN,etal.Use ofluteinising-hormone-releasinghormoneagonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomisedadjuvanttrials.Lancet2007;369:1711- 23.

Health & Medicine

Antihormonal Therapy in Breast Cancer