Aproximación diagnóstica al niño con hepatopatia

Aproximación diagnóstica

al niño con hepatopatía

Dr. Javier Martín de Carpi

Sección de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica

Curso de Formación Continuada

en Pediatría, Lleida enero 2011

Síndromes en hepatología

• Necrosis tisular (hepatitis)

• Colostasis

• Hipertensión portal

• Fallo en la función de síntesis proteica • Fallo en la función de síntesis proteica

• Fallo hepático fulminante

Viabilidad hepática

Estudios en hepatología

• Tests de actividad bioquímica:– Necrosis celular: ALT, AST, LDH

– Colostasis: GGT, FA, bilirrubina, ác. biliares…

• Tests de función de síntesis:– albúmina, tiempo de protrombina, amonio, aas,

lípidos, lipoproteínas…– albúmina, tiempo de protrombina, amonio, aas,

lípidos, lipoproteínas…

• Tests cuantitativos de función

• Pruebas de imagen

• Estudio histológico

• Analíticas específicas – ceruloplasmina, α1-antitripsina, α -fetoproteína, auto

ACs…

• Consecuencia de daño hepatocelular y

necrosis de los hepatocitos

• Tests de lisis celular:

Hepatitis

– ALT (GPT)

– AST (GOT)

– LDH

• Hipertransaminasemia:

– AST en hígado, m. cardiaco, m. esquelético, riñón, páncreas, hematíes

– ALT, más específica. Cantidades en m.

Hepatitis

– ALT, más específica. Cantidades en m. esquelético

– Ojo! En elevaciones aisladas AST

• Hemolisis

• Patología muscular (CPK, aldolasa)

• Niveles LDH

• Hipertransaminasemia

– AST/ALT > 2 en adultos con hepatopatía alcohólica (<1 en hepatitis agudas y crónicas no alcohólicas)

Hepatitis

crónicas no alcohólicas)

– Inversión AST/ALT a >1 al desarrollar cirrosis

– Importante: daño hepático severo con valores normales

– No valor predictivo del pronóstico ni relación con extensión de la lesión

Hepatitis

• Infecciosa

• Tóxica

• Autoinmunidad

• Metabolopatías

• Asociada a enfermedades sistémicas

Hepatitis

• Infecciosa

• Tóxica

• Autoinmunidad

• Metabolopatías


• Serologías virus hepatitis A, B, C en el paciente

• Antecedentes y serologías maternas

• Vacunación + profilaxis neonatal en VHB

• RNA viral materno en VHC

Hepatitis víricas - diagnóstico

• RNA viral materno en VHC

• Infecciones virus hepatotropos durante el embarazo

• Antecedentes hemoterapia, cirugía, transplantes antes 1990

• Procedencia en niños extranjeros

Hepatitis B en la infancia

• Alta prevalencia en niños adoptados procedentes de zonas endémicas

• Transmisión vertical: alta tolerancia, baja tendencia a la curación espontánea

• Hepatitis crónica (> 6 meses con mismo patrón)• Hepatitis crónica (> 6 meses con mismo patrón)

• Posible reagudización, incluso hepatitis fulminante

• Minimizar otros riesgos de hepatopatía. Vacuna VHA

• Objetivo final en su seguimiento: curación (portador)

• Objetivo más realista: seroconversión (fase no replicativa o anti-e). Espontánea o mediante tto una vez instaurada disfunción hepática

Otras hepatitis víricas

• CMV, VEB, Herpes virus 6, Herpes virus 7, Parvovirus B-19, virus TT

• Implicados en hipertransaminasemia asintomática en niños y en hepatitis asintomática en niños y en hepatitis neonatal

• Limitada utilidad de los tests serológicos en ocasiones

• Agentes posiblemente implicados en hipertransaminasemia crónica

Hepatitis

• Infecciosa

• Tóxica

• Autoinmunidad• Autoinmunidad

• Metabolopatías


HepatotoxicidadNecrosis tisular Paracetamol

Colostasis Ciclosporina, haloperidol, estrógenos, contraceptivos

Necrosis + colostasis Eritromicina, clorpromacina, azatioprina,

Esteatonecrosis Amiodarona

Granulomatosis Carbamacepina

Hepatitis aguda Metil-dopa, isoniazida, halotanoHepatitis aguda Metil-dopa, isoniazida, halotano

Esteatosis microvesicular Tetraciclinas, valpróico

Esteatosis macrovesicular Metotrexate

Litiasis Ceftriaxona, dipiridamol

Trombosis vena hepática Estrógenos, contraceptivos orales

Hipertensión portal no

cirrótica

Azatioprina

Adenoma hepático Anabolizantes, estrógenos, contraceptivos

Tumores malignos Estrógenos, contraceptivos

Hepatotoxicidad por

paracetamol• Mecanismo: sobredosificación con saturación de

vías de metabolización habituales. Las vías alternativas producen metabolitos tóxicos

• Clínica precoz: náusea, vómitos. Tras intervalo libre: ictericia, hipertransaminasemia y libre: ictericia, hipertransaminasemia y coagulopatía. Posible fallo hepático y coma

• Sobredosificación crónica (30-70mg/kg /2-4 h)

• N-acetilcisteína estimula la producción de glutation. Utilización precoz (<10 h) según niveles del tóxico, vía oral (72 h)

• Aparente mayor resistencia al efecto tóxico en niños menores

Hepatitis

• Infecciosa

• Tóxica


• Metabolopatías


• Destrucción progresiva del parénquima hepático de causa desconocida

• Evolución crónica y fluctuante, progresión a cirrosis y fallo hepático

Hepatitis autoinmune

cirrosis y fallo hepático

• Relativa buena respuesta a tratamiento inmunosupresor

• Forma de presentación más frecuente, hepatitis aguda

• Dos tipos:

– Tipo 1: ANA +, Ac anti músculo liso +

– Tipo 2: Ac anti LKM +, AC anti LC1 +

• Patrón analítico:


• Patrón analítico:

– Hipertransaminasemia fluctuante (1.5-50 v.n.)

– Hipergammaglobulinemia

– Si GGT, FA marcadamente elevadas, pensar en colangitis esclerosante AI (overlapping

syndrome)

• Criterios sugestivos de HAI:

– Datos clínico-analíticos: (sexo femenino, FA/AST <1.5, hiper IgG, ANA, SMA, LKM, LC1, no marcadores virales, no historia de tóxicos)


tóxicos)

– AP: (hepatitis marginal, infiltrado linfoplasmocitario, células en roseta, células gigantes, no cambios biliares)

– Historia AI en paciente o en parientes 1er grado

– HLA DR3, DR4, DR6

– Respuesta a tto. inmunosupresor


•Estudio retrospectivo de los casos de HAI pediátrica diagnosticados en un

centro terciario de gastroenterología pediátrica de nuestro medio en un

periodo de 10 años

•Tratamiento al dx: prednisolona + AZA.

•Evolución: 1 caso, FHA y Tx. 6 casos remisión clínica y normalización analítica

(media 14 meses, rango1.5-36m). Dos casos recaída al bajar esteroides.

Mantenimiento: 3 tratamiento combinado, 3 monoterapia AZA

Hepatitis

• Infecciosa

• Tóxica


• Metabolopatías


Sospecha metabolopatía

• En pacientes con :

– Ascitis neonatal

– Encefalopatía aguda con – Encefalopatía aguda con

hiperamoniemia o hipoglucemia

– Colostasis del lactante

– Acidosis láctica

Enfermedad de Wilson

• Hepatopatía por acúmulo de Cu en tejido

hepático

• Enf. autosómica recesiva

• Presentación hepática en 2ª década de la

vida (hepatitis aguda) o, más raramente,

con presentación neurológica/psiquiátrica

en 3ª-4ª décadas

• Siempre afectación hepática

Enfermedad de Wilson

• Analítica: ↓ceruloplasmina,

↑eliminación de Cu en orina, ↑Cu en tejido hepático (250 g/g

de peso seco)

• Test de D-Penicilamina• Test de D-Penicilamina

• Posible estudio genético (gen

ATP7B, cr 13)

• Susceptible de tratamiento con

quelantes de Cu

Hepatitis

• Infecciosa

• Tóxica


• Metabolopatías


Hepatopatía en enfermedades

sistémicas• Enf. hematológicas (hemoglobinopatías, alt. coagulación,

anemia aplásica…)

• Inmunodeficiencias.

• Linfomas, leucemia.

• Enf. injerto contra huésped.

• Colagenopatías (ARJ, lupus)

• Endocrinopatías (hipotiroidismo, diabetes)

• Enfermedad celiaca.

• Obesidad, malnutrición.

• CDG (Carbohydrate-deficient glycoprotein).

• Sarcoidosis, amiloidosis.

Hepatopatía en enfermedades

sistémicas• Enf. hematológicas (hemoglobinopatías, alt. coagulación,

anemia aplásica…)

• Inmunodeficiencias

• Linfomas, leucemia

• Enf. injerto contra huésped

• Colagenopatías (ARJ, lupus)

• Endocrinopatías (hipotiroidismo, diabetes)

• Enfermedad celiaca

• Obesidad, malnutrición

• CDG (Carbohydrate-deficient glycoprotein)

• Sarcoidosis, amiloidosis

Hepatopatía en Enfermedad Celiaca

• Hasta un 9% de HT crónica de origen desconocido en adultos corresponde a EC

• Hasta un 32% de pacientes pediátricos con EC, hipertransaminasemia al diagnósticoEC, hipertransaminasemia al diagnóstico

• Normalización tras inicio DSG

• Diferentes teorías:

– ↑ Permeabilidad intestinal a hepatotóxicos?

– ALT, AST trigger de autoinmunidad?

• Recomendado screening EC en HT

Hepatopatía en obesidad

• Principal causa de NAFLD (s. metabólico)

• Evolución: esteatosis-esteatohepatitis (NASH)-

fibrosis-cirrosis


• Hasta un 28% de los pacientes con

NASH evolucionarán a cirrosis

hepática

• El 24% de los adultos obesos, • El 24% de los adultos obesos,

hipertransaminasemia y el 48%,

esteatosis hepática (TAC)

• Hasta un 25% de obesos

pediátricos con

hipertransaminasemia y un 52%

signos ecográficos de esteatosis

• Teoría de la lesión en dos tiempos

• Mejoría de la disfunción con la pérdida

progresiva de peso

• Evitar pérdida brusca de peso!!


• Evitar pérdida brusca de peso!!

• Ensayos terapéuticos:

– Agentes antioxidantes

– Antidiabéticos orales

Hepatitis

• Infecciosa

• Tóxica


• Metabolopatías


• ¿Hipertransaminasemia crónica idiopática?

Hipertransaminasemia crónica

idiopática

• Análisis de 425 niños con hipertransaminasemia aislada en ausencia de hepatitis A, B,C

• Un 61%, normalización en los primeros 6 meses De ellos, en un 43’6% no se identificó la causaDe ellos, en un 43’6% no se identificó la causa

• Un 13% del total, niveles elevados > 6 meses sin causa conocida

• La BH en estos pacientes mostraba hepatitis crónica inespecífica (de mínima a moderada)

• No diferencias en niveles ALT, AST en los grupos

Iorio R, et al. Hypertransaminasemia in childhood as a marker of genetic liver disorders.

J Gastroenterology 2005;40:820-6

Síndrome colostático

• Consecuencias de la colostasis:

– Acúmulo en sangre y tejidos extrahepáticos de sustancias normalmente excretadas por la bilis:

• Bilirrubina (ictericia, acolia, coluria)

• Acidos biliares (prurito)

• Hiper COL, hiper TG (xantomas, xantelasmas)

– Acúmulo intrahepático de sustancias con efecto tóxico (necrosis tisular)

– Falta de absorción debido a la ausencia de la bilis en la luz intestinal (esteatorrea, déficit vit. liposolubles)

• Tests de colostasis:

– Gamma-glutamil transpeptidasa (GGT)

• En el epitelio de los dúctulos biliares y en los hepatocitos


hepatocitos

• Tb en riñon, páncreas, bazo, cerebro e intestino delgado

• Elevada en neonatos y más aún en prematuros

• No sirve para diferenciar entre colostasis intra y extrahepática

• Diferencia entre los PFIC

– Fosfatasa alcalina

• En membrana canalicular hepática, en

osteoblastos, en el enterocito, en riñón.

• Elevada (de 2 a 4 veces vn) en colostasis


• Elevada (de 2 a 4 veces vn) en colostasis

intra y extrahepáticas.

• Ojo! En adolescentes con rápido

crecimiento.

– 5’ Nucleotidasa, Leucina aminopeptidasa

– Hiperbilirrubinemia directa.

•Bb conjugada > 2.0 mg/dL ó > 15% de

la total indica enfermedad


hepatobiliar y es siempre patológica.

– Urobilinógeno urinario.

– Acidos biliares en sangre y orina.

– Hiper COL, hiper TG.

• Objetivos en el síndrome colostático crónico:

– Específicos:

• Reconocer enf. susceptibles de tto. médico específico (galactosemia, tirosinemia, hiopotiroidismo)

• Reconocer enf. susceptibles de solución Qx precoz,


• Reconocer enf. susceptibles de solución Qx precoz, condicionante de la evolución (AVBEH, quiste colédoco)

– Genéricos:

• Instaurar tto. coléretico frente al flujo biliar alterado

• Prevenir y tratar las consecuencias médicas, nutricionales y emocionales de la enf. hepática crónica (malabsorción, hipovitaminosis, prurito…)


• Hepatitis neonatal: idiopática, vírica, bacteriana, mutifactorial

• Obstrucción al drenaje biliar : – Extrahepática: AVBEH, quiste colédoco, litiasis…

– Intrahepática: Alagille, hipoplasia no sindrómica…

– Mixtas: Colangitis esclerosante primaria, autoinmune…

• Síndromes colostáticos: PFIC, colostasis recurrente benigna, • Síndromes colostáticos: PFIC, colostasis recurrente benigna, Dubin-Johnson...

• Tóxicos: fármacos, NP, aluminio...

• Metabolopatías: déficit de α1-antitripsina, FQ, hemocromatosis, hipotiroidismo, metabolismo aa (tirosinemia, hipermetioninemia), metabolismo lípidos (Niemann-Pick, Gaucher), metabolismo HC (galactosemia, fructosemia), ciclo de la urea, mitocondriales, peroxisomales, defectos sínt. Ac. Biliares…

• Datos importantes:

– Clínicos: ictericia, hepatomagalia, color heces,

coluria, peso al nacer

– Consanguinidad, ant. familiares hepatopatía, enf.

Síndrome colostático en RN-

lactante

– Consanguinidad, ant. familiares hepatopatía, enf.

metabólicas, familiares, genéticas

– Curso prenatal y postnatal: infecciones

intraútero, hipoglucemia, exposición a tóxicos,

NP...)

– Examen físico: enf. o malformaciones

extrahepáticas, estigmas hepatopatía...

Atresia vías biliares

extrahepáticas (AVBEH)

• Fundamental el diagnóstico precoz!!

• En toda ictericia en lactante > 2 semanas de vida, determinar bilirrubina en busca de colostasis (Br total y conjugada)total y conjugada)

• Portoenterostomía de Kasai. Su éxito se reduce de una manera importante > 90 días de vida

• La tasa de colangitis en primeros años, condiciona la evolución de estos pacientes y la demora en la necesidad de trasplante

• Datos a recoger:

– Historia de exposición a drogas/tóxicos

– Presencia de enf. subyacente (EII)

• Descartar patología específica: α -antitripsina

Síndrome colostático niño y

adolescente

• Descartar patología específica: α1-antitripsina

y fenotipo, test sudor, h. tiroideas, screening

metabólico, metabolismo del hierro...

• Pruebas de imagen del árbol biliar/biopsia.

Hipertensión portal

• Elevación de la presión de la sangre portal por encima de 5-10 mmHg

• Complicación de una amplia variedad de enf. hepáticas pediátricas e indicación Tx hepáticohepáticas pediátricas e indicación Tx hepático

• Formas:

– Extrahepática: trombosis vena porta/cavernomatosis portal, Budd-Chiari, obstrucción cava inf, enf. cardiaca congestiva...

– Intrahepática: colangiopatías, enfermedad hepatocelular, tóxicos

• Consecuencias:

– Congestión esplénica: hiperesplenismo

– Descompresión a través de colaterales portosistémicas: varices esofágicas, gastropatía hipertensiva, varices rectales

Hipertensión portal

hipertensiva, varices rectales

• Manifestaciones clínicas:

– Hemorragia digestiva

– Esplenomegalia

– Petequias, equimosis (citopenia)

– Colaterales abdominales, caput medusae

– Ascitis

Hepatopatía crónica. Cirrosis

• Cirrosis: forma de hepatopatía crónica que

representa el estadio final de virtualmente

cualquier enfermedad progresiva del

hígadohígado

• Refleja procesos de lesión tisular (necrosis),

respuesta a dicha lesión (fibrosis) y

regeneración (formación de nódulos)

• Manifestaciones clínicas:

– Sistémicas: fallo de medro, fatigabilidad, anorexia, debilidad muscular

– Pulmonares (shunts arteriovenosos): disnea, cianosis

– Hematológicos: anemia, coagulopatía, trombocitopenia,


– Hematológicos: anemia, coagulopatía, trombocitopenia, leucopenia

– Dermatológicos: arañas vasculares, eritrosis palmar

– Endocrinológicas. Fallo del hígado en la conjugación o metabolización hormonas

– Neurológicas: Asterixis, encefalopatía hepática

– Inmunológicas: Mayor susceptibilidad a infecciones

– Nutricionales: Malnutición, esteatorrea, déficit vit. liposolubles...

• Tests de función hepática:

– Los tests que reflejan la capacidad hepática de síntesis son los mejores predictores de supervivencia


supervivencia

– Albúmina < 2mg/dL, asociada a mal pronóstico. Mal indicador aislado (vida media de 21 días)

– Factores de coagulación. Tiempo de protrombina alargado sin respuesta a vit. K implica mala capacidad de síntesis y enfermedad hepatocelular descompensada

Algoritmo ante

hipertransaminasemia asintomática

Hipertransaminasemia

Hepatitis vírica?

Hepatitis AI?

Tóxica?

Enf. Wilson? Celiaca? Déf AAT?

VHA, VHB,

VHC

Otros: EB,

CMV…

Auto Ac (ANA,

Sml, LKM)

Cu, ceruloplasmina

tTGA, EMAα-1 AT

Hipotiroidismo?

H tiroideasFQ?

Test sudor

HC?

metab Fe

CDG?

Sialotransferrina

Algoritmo ante colostasis neonatal

Colostasis

AVBEH Hepatitis neonatal FQ? Metabolopatías? Hipotiroidismo?

Multifactorial

Sindrómico/genético

Eco abdominal

Gammagrafía de

excrección biliar

Datos maternos y de

embarazo

Serologías (VHB,VIH,

TORCH, Parvovirus)

Confirmada

Portoenterostomía

de Kasai

Screening NN,

mutaciones

Screening

metab.

Hormonas

tiroideas

No concluyentes

Biopsia hepáticaHepatitis NN

criptogenética

Conclusiones

• El hígado participa indirectamente de diferentes situaciones patológicas del individuo

• Importante valorar la persistencia de la alteración hepática

• Importante tratar de definir el patrón de lesión hepática para orientar las pruebas diagnósticashepática para orientar las pruebas diagnósticas

• El grado de alteración analítica (ALT, AST) no se corresponde de manera directa con el grado de lesión

• La disfunción en la síntesis proteica es lo que condiciona la evolución a fallo hepático

• Hepatopatía neonatal a descartar de manera precoz: AVBEH

Health & Medicine

Aproximación diagnóstica al niño con hepatopatia