Buổi 5: Thuốc chẹn kênh calci trong điều trị các bệnh tim mạch

ÔN TẬP KIẾN THỨC

THUỐC CHẸN KÊNH CALCIUM

TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH TIM MẠCH

SINH HOẠT NGOẠI KHÓA

DƯỢC LÂM SÀNG

*****

SVD5. Phan Thị Xuân Hƣơng và CLB SV DLS – ĐH Y Dƣợc Huế

Báo cáo tại buổi sinh hoạt ngoại khóa lần 5

CLB SV DLS – Khoa Dƣợc – Đại học Y Dƣợc Huế

Huế, 5/12/2015 1

Câu 1: Thuốc ức chế kênh calci nào làm

tim chậm rõ rệt nhất?

A. Diltiazem

B. Nifedipine

C. Verapamil

D. Cardiazem

E. Amlodipine

LƯỢNG GIÁ KIẾN THỨC

Câu 2: Đặc điểm dƣợc động học chung của các

thuốc chẹn kênh calci là ?

A. Hấp thu tốt qua đƣờng uống, sinh khả dụng cao

B. Hấp thu tốt qua đƣờng uống, sinh khả dụng thấp

C. Hấp thu kém qua đƣờng uống, sinh khả dụng cao

D. Hấp thu kém qua đƣờng uống, sinh khả dụng

thấp

E. Tất cả đều sai


Câu 3: Thuốc ức chế kênh calci nào

gây giãn mạch rõ rệt gây kích thích

giao cảm?

A. Diltiazem

B. Nifedipine

C. Cardiazem

D. Verapamil

E. Nimodipine


Câu 4: Chọn câu đúng với Verapamil:

A. Chống chỉ định trong hen phế quản

B. Là thuốc chống loạn nhịp nhóm III

C. Tác dụng chọn lọc trên mạch máu ngoại vi

D. Sử dụng trong điều trị nhịp nhanh trên thất

E. Phối hợp tốt với thuốc chẹn beta trong điều

trị đau thắt ngực ổn định


Câu 5: Thuốc chẹn kênh calci nào dƣới đây

thấm qua đƣợc thần kinh TW, chỉ định trong

điều trị tai biến mạch máu não do chảy máu

dƣới mạng nhện?

A. Isradipine

B. Lacidipine

C. Nimodipine

D. Verapamil

E. Felodipine


Câu 6: Với diltiazem, câu nào sau đây không

đúng:

A. Thuốc chống loạn nhịp nhóm IV

B. Đƣợc chỉ định trong suy tim độ III

C. Không chống chỉ định ở BN có bệnh mạch

máu ngoại vi

D. Hấp thu tốt qua đƣờng uống, sinh khả dụng

thấp

E. Điều trị nhịp nhanh trên thất


Câu 7: Verapamil không cần giảm liều ở bệnh

nhân suy giảm chức năng gan. Đúng/Sai ?


Câu 8: Thuốc nào gây block nhĩ – thất và táo

bón rõ trong các thuốc chẹn kênh calci sau?

A. Nifedipine

B. Nicardipine

C. Felodipine

D. Verapamil

E. Diltiazem


Câu 9: Verapamil làm tăng nồng độ trong máu của thuốc nào dưới đây, ngoại trừ?

A. Theophylline

B. Digoxin

C. Simvasatin

D. Furosemide

E. Lovastatin


Câu 10: Một BN nam 46 tuổi than phiền với BS về tình trạng đau đầu và táo bón nặng. Gần đây BN được chẩn đoán đau thắt ngực khi gắng sức và bắt đầu điều trị với 2 thuốc từ 2 tuần trước. Cặp thuốc nào sau đây có khả năng đã được sử dụng ở BN này nhất ?

A. Verapamil và isosorbide mononitrate

B. Nitroglycerin và isosorbide mononitrate

C. Nitroglycerin và propranolol

D. Propranolol và isosorbide mononitrate

E. Propranolol và verapamil


• Ôn tập các đặc điểm dƣợc lực học và

dƣợc động học của các thuốc chẹn kênh

calci.

• Các chỉ định chính của thuốc chẹn kênh

calcium trong điều trị các bệnh tim mạch.

• ADR, chống chỉ định, tƣơng tác thuốc

của các thuốc chẹn kênh calci

Kênh calci phụ thuộc điện thế

• Có ít nhất 6 loại kênh calci

• Hai loại thƣờng gặp là loại L (long-acting) và

loại T (transient)

TẾ BÀO CHỨC NĂNG TYPE T TYPE L

Cơ trơn thành mạch

Co mạch + ++

Nút xoang Tạo nhịp +++ +

Cơ tim Co bóp cơ tim +/- +++

Nguồn: Thuốc tim mạch (2011), p.314

Nhóm hóa học

tác dụng đặc hiệu Thế hệ 1 Thế hệ 2

Phenylalkylamine Verapamil (Isoptin)

Dihydropyridine Nifedipine (Adalate) Amlodipine (Amlor)

Felodipine (Plendil)

Isradipine (Icaz)

Lacidipine (Lacipil)

Lercanidipine (Zanedip)

Manidipine (Madiplot)

Nicardipine (Loxen)

Nimodipine (Nimotop)

Nisoldipine

Nitrendipine (Baypress)

Benzothiazepine Diltiazem (Tildiem)

Mibefradil Mibefradil (Posicor)

Phân loại theo cấu trúc hóa học

Nguồn: Dược lý học phân tử, từ phân tử đến lâm sàng, p.419

Phân loại theo cấu trúc hóa học

Phân loại theo vị trí tác động chính

Nguồn: Cardiac Drug Therapy 8e 2015; p.142

Nguồn: Drugs for the Heart 8e 2013; p.67

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Vị trí tác động

Tất cả các CCBs đều gắn

vào tiểu đơn vị α1 của

kênh calci:

• Vị trí N: Nifedipine, các

dihydropyridine khác

• Vị trí D: Diltiazem

• Vị trí V: Verapamil

• Amlodipine có thể gắn

thêm ở vị trí D và V





TRÊN CƠ TRƠN

• Làm giãn các loại cơ trơn

• Đặc biệt các tiểu động mạch và mạch vành

TRÊN CƠ TIM

• Giảm tạo xung tác (non-DHP: verapamil, diltiazem)

• Giảm dẫn truyền (non-DHP: verapamil, diltiazem)

• Giảm co bóp cơ tim

• Mức độ tác dụng của các thuốc có khác nhau

TRÊN MẠCH MÁU NÃO

• Do ƣa mỡ nên Nimodipine thấm nhanh vào TKTƢ

• Nimodipine có ái lực cao với mạch máu não

• Điều trị tai biến mạch máu não chảy máu dƣới mạng nhện

CÁC TÁC DỤNG TRÊN CƠ QUAN

Nguồn: Dược lý học lâm sàng, 2014, p.399

Tên thuốc Giãn mạch

vành

Ức chế co bóp

cơ tim

Ức chế tính tự

động ( nút xoang)

Ức chế sự

dẫn truyền

nhĩ thất

Diltiazem 3 2 5 4

Verapamil 4 4 5 5

Nicardipine 5 0 1 0

Nifedipine 5 1 1 0

Nimodipine 5 1 1 0

CÁC TÁC DỤNG TRÊN CƠ QUAN

SO SÁNH TÁC DỤNG TRÊN TIM CỦA MỘT SỐ THUỐC

Thang điểm từ 0 (không tác dụng) đến 5 (tác dụng mạnh nhất)

Nguồn: Dược lý học lâm sàng, 2014, p.399

CÁC ĐẶC ĐIỂM DƢỢC LỰC HỌC

1. Tính chọn lọc trên cơ trơn và trên cơ

tim

2. Tác động huyết động



1. Tính chọn lọc trên cơ trơn và trên cơ tim


ĐẶC ĐIỂM DƢỢC LỰC HỌC






Thuốc chẹn kênh calci (CCBs):

• CCB loại Non-dihydropyridine (verapamil,

diltiazem): chọn lọc trên nút SA và nút AV, mạch

vành

• CCB loại dihydropyridine (-dipine): chọn lọc cao

trên mạch vành và mạch máu ngoại vi

• Các CCB loại dihydropyridine thế hệ sau

(felodipine, isradipine, nisoldipine): có tính chọn

lọc trên mạch máu rất cao (tỉ lệ 100:1 – 1000:1)

• Không ảnh hƣởng đến hệ renin – angiotensin –

aldosteron

Nguồn: Drugs for the Heart 8e 2013; p.66-70

• Hấp thu gần nhƣ hoàn toàn bằng đƣờng uống

• Sinh khả dụng thấp do chuyển hóa qua gan lần

đầu mạnh

• Gắn mạnh protein huyết tƣơng

• Sau khi uống đạt nồng độ đỉnh 1- 2 giờ (trừ

amlodipine)

• Phần lớn dùng đƣờng uống

• Xuất huyết não: IV

CÁC ĐẶC ĐIỂM DƢỢC ĐỘNG HỌC

Một số đặc điểm dƣợc động học chung của

thuốc chẹn kênh calci


• Hấp thu gần nhƣ hoàn toàn (PO) nhƣng sinh

khả dụng chỉ đạt 10 – 20%.

• Chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh.

• Thời gian bán thải: 3 – 7 h

• Thải trừ: thận (75%), GI (25%)

• Suy giảm chức năng gan: giảm liều từ 50 – 70%

• Cl thận < 30ml/ phút, giảm 50% liều

Verapamil

Nguồn: Cardiovascular Therapeutics – A Companion to Braunwald’s Heart Disease 4e, 2013, p.92

• Hấp thu > 90% (PO),

• Sinh khả dụng chỉ đạt 45%.

• Bắt đầu có tác dụng trong vòng 15 – 30 phút

• Tác dụng đối đa sau 1 – 2 giờ

• T1/2 = 4 – 7 giờ, gắn protein 80 – 90%

• Bị acetyl hóa ở gan thành dạng chuyển hóa có

hoạt tính desacetyl diltiazem (40% hoạt tính của

chất gốc)

• Thải trừ: thận (35%), GI (65%)


Diltiazem

Nguồn: Cardiovascular Therapeutics – A Companion to Braunwald’s Heart Disease 4e, 2013, p.93

CÂU HỎI THẢO LUẬN

Điểm khác biệt quan trọng về mặt

dƣợc động học giữa nifedipine và

amlodipine là gì ? Tại sao ?

Vì amlodipine có pKa = 8.7 => tồn tại chủ yếu ở

dạng tích điện (+) trong điều kiện pH sinh lý (95.2%)

gắn vào màng TB với ái lực cao

kéo dài thời gian tác dụng, thuốc đạt nồng độ

đỉnh trong huyết tƣơng chậm và chuyển hóa qua

gan chậm

Nifedipine: t1/2 = 1.7 – 3.4 giờ

Amlodipine: t1/2 = 30 – 40 giờ

Nifedipine tác dụng

kéo dài: Adalat LA

Principles of Pharmacology - The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy 3e 2012; p.363

CHỈ ĐỊNH CHÍNH TRONG TIM MẠCH

Bệnh mạch

vành Tăng huyết

áp

Loạn nhịp

tim

CCB TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH MẠCH VÀNH

CUNG CẤP OXI NHU CẦU OXI

SỨC CĂNG THÀNH

TÂM THẤT

LỰC CO BÓP CƠ TIM

NHỊP TIM

LƢU LƢỢNG

MẠCH VÀNH

KHẢ NĂNG VẬN

CHUYỂN OXI

ÁP SUẤT

TÂM THU THỂ TÍCH TÂM

THẤT TRÁI

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN SỰ CUNG CẤP OXI VÀ NHU CẦU OXI CỦA CƠ TIM

Nguồn: Dược lực học, Trần Thị Thu Hằng, 2012, p.487


Thiếu máu cơ tim cục bộ xảy ra khi:

Nguyên nhân:

• Giảm lƣu lƣợng

mạch vành

• Tăng nhu cầu oxi

của cơ tim

• Giảm nồng độ oxi

trong máu

NHU CẦU OXI > < CUNG CẤP OXI

Nguồn: Essentials of Medical Pharmacology 7e 2013, p.539


BỆNH

ĐỘNG MẠCH VÀNH

BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH MẠN

HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH

VÀNH CẤP

ĐTN ỔN ĐỊNH

ĐTN PRINZTMETAL

ĐTN KHÔNG ỔN ĐỊNH

NMCT CÓ ST

CHÊNH LÊN

NMCT KHÔNG CÓ ST

CHÊNH LÊN

Nguồn: Dược lực học 2012, p.488


Nguồn: Netters Illustrated Pharmacology (2014), p.103-106



Đau thắt ngực ổn định

Số lần, cƣờng độ, thời gian đau thắt ngực không đổi

trong 2 tháng

Nguyên nhân:

• Mảng xơ vữa làm nghẽn một hay nhiều mạch vành

• Chỉ đủ cung cấp máu cho cơ tim không bị stress

Chiến thuật điều trị:

• Tăng lƣu lƣợng tim

• Giảm sức căng thành thất trái

• Giảm nhịp tim

• Giảm co cơ tim

Dihydropyridine hoặc non – dihydropyridines tác dụng

kéo dài.



CUNG CẤP OXI NHU CẦU OXI

SỨC CĂNG THÀNH

TÂM THẤT

LỰC CO BÓP CƠ TIM

NHỊP TIM

LƢU LƢỢNG

MẠCH VÀNH

KHẢ NĂNG VẬN

CHUYỂN OXI

ÁP SUẤT

TÂM THU THỂ TÍCH TÂM

THẤT TRÁI

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN SỰ CUNG CẤP OXI VÀ NHU CẦU OXI CỦA CƠ TIM

Nguồn: Dược lực học, Trần Thị Thu Hằng, 2012, p.487

Đau thắt ngực ổn định

• Phối hợp vs - blocker khi không hiệu quả với -

blocker.

• Thay thế cho - blocker khi chống chỉ định hoặc

không dung nạp với - blocker.

• Kèm bệnh hệ dẫn truyền (không dùng verapamil

và có thể cả diltiazem)

• Kèm tăng huyết áp hoặc rối loạn tâm thất nặng:

amlodipine



Nguồn: Cardiovascular Therapeutics – A Companion

to Braunwald’s Heart Disease 4e, 2013, p.139

Sơ đồ điều trị

đau thắt ngực

ổn định mạn

Đau thắt ngực không ổn định:

Là hỗn hợp triệu chứng giữa đau thắt ngực ổn định

và nhồi máu cơ tim.

Nguyên nhân:

• Tiểu cầu kết dính vào mảng xơ vữa gây huyết khối

• Mạch vành co làm nghẽn một hay nhiều nhánh động

mạch vành.

• Có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim, cần điều trị khẩn cấp

Chiến thuật điều trị quan trọng nhất:

• Loại trừ huyết khối

• Tái lƣu thông mạch vành

• Giảm nhu cầu oxi


Nguồn: Dược lực học (2014); p. 488 - 495

Đau thắt ngực Prinzmetal:

• Là dạng đau thắt ngực hiếm gặp.

• Do co thắt mạch vành liên quan đến xơ vữa thành

mạch, có thể tiến triển sang nhồi máu cơ tim.

• Điều trị: đặc biệt hiệu quả với CCB nhờ tác dụng

giãn mạch vành.


Nguồn: 1/ Dược lực học 2014, p.495 2/ Essentials of Medical Pharmacology 7e 2013, p.539


Một BN nam 54 tuổi đƣợc chẩn đoán đau thắt

ngực biến đổi (đau thắt ngực thể Prinzmetal).

Tiền sử BN có khối u lành tính ở não và block

nhĩ – thất độ II trong vòng một năm nay. Thuốc

nào sau đây là thích hợp nhất cho điều trị đau

thắt ngực ở BN này:

A. Isosorbide mononitrate

B. Diltiazem

C. Verapamil

D. Nifedipine

E. Propranolol

CCB TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

Huyết áp = Tổng sức cản ngoại vi x Cung lƣợng tim

Cung lƣợng tim = Nhịp tim x Thể tích tâm thu

BP = TRP x CO

CO = HR x SV

BP: Blood Pressure

CO: Cardiac Output

SV: Stroke Volume

TRP: Total Peripheral Resistance

HR: Heart Rate


• Cơ chế: ức chế

kênh calci loại L ở

tiểu động mạch và

cơ tim nên làm giãn

mạch, giảm sức cản

ngoại biên và lƣu

lƣợng tim.



Nguồn: Pharmacotherapy Handbook 9e 2015; p.91

Lựa chọn

thuốc khởi

đầu điều trị


Thuốc chẹn kênh calci (CCBs):

• Là một trong các nhóm thuốc chính trong mọi

hƣớng dẫn điều trị tăng huyết áp

Nguồn: Pharmacotherapy - A Pathophysiologic Approach 9e 2014

• Cả loại DHP và non-DHP đều rất hiệu quả

• Đƣợc xem xét là một trong những thuốc khởi đầu điều trị, cùng với ACEi, ARBs và lợi thiểu thiazide

• Có hiệu quả nhất trong điều trị tăng huyết áp ở

ngƣời Mĩ gốc Phi (cùng với lợi tiểu thiazide)

• Khuyến cáo dùng dạng phóng thích kéo dài vì lợi

ích dùng 1 lần/ngày và hạn chế ADR

• Nicardipine 5 – 15 mg/h IV (onset: 5 – 10 phút)

dùng trong điều trị tăng huyết áp cấp cứu


Nguồn: Pharmacotherapy Handbook 9e 2015; p.89

Ƣu điểm của CCB:

• Ít gây phản xạ bù giữ nƣớc và tim nhanh

(verapamil, diltiazem)

• Điều trị tăng HA tâm thu đơn độc cho ngƣời cao

tuổi

• Hạ HA nhƣng không gây tăng lipid máu hoặc

kháng insulin và không can thiệp chức năng giao

cảm

• Thích hợp cho ngƣời đang điều trị NSAID


Nguồn: Dược lực học (2012), p.555

CCB TRONG ĐIỀU TRỊ LOẠN NHỊP

Verapamil, Diltiazem

Cơ chế: ức chế nút xoang – nhĩ (SA) và nút nhĩ thất (AV)

• Giảm dẫn truyền và kéo dài thời kì trơ hiệu quả của SA.

• Giảm tính tự động của nút xoang nhịp tim chậm lại.

• Giảm co bóp cơ tim.

Điều trị:

• Loạn nhịp trên thất

• Kiểm soát nhịp thất trong rung nhĩ

Nguồn: 1/ Drugs for the Heart 8e 2013; p.67 2/ Lippincott Illustrated Reviews, Pharmacology 6e 2015; p.277


Các dạng

thƣờng gặp

của nhịp

nhanh trên

thất kịch phát

Nguồn: Cardiovascular Therapeutics – A Companion to Braunwald’s Heart Disease 4e, 2013, p.366-368

• Verapamil: khởi đầu 5mg IV, liều thứ hai 5 – 7.5 mg sau đó 5 – 10 phút

• Diltiazem: khởi đầu 20mg, sau đó liều thứ hai 25 – 35 mg nếu cần thiết


Nguồn: Rang & Dales Pharmacology 8e 2016, 259

CCB TRONG SUY TIM

• Non – DHP (verapamil, diltiazem): chống chỉ

định vì giảm sức co bóp cơ tim.

• DHP – thế hệ 1 (nifedipine): tuy là thuốc giãn

mạch nhƣng cũng không đƣợc chỉ định vì có thể

ảnh hƣớng sức co bóp cơ tim.

• DHP – thế hệ 2 (amlodipine, felodipine….) ít

ảnh hƣởng đến sức co bóp cơ tim chỉ định

trong tăng huyết áp đi kèm suy tim có chống chỉ

định các nhóm thuốc khác.

Nguồn: Bệnh học nội khoa, tập 1, trường Đại học Y Hà Nội, p.222

Không đƣợc khuyến cáo dùng trong suy tim

CHỐNG CHỈ ĐỊNH


Chống chỉ định:

• Hẹp động

mạch chủ

• Bệnh cơ tim

phì đại

• Suy tim nặng

• Đau thắt ngực

không ổn định

• …



Chống chỉ định:

• Suy tim tâm thu

• Hội chứng yếu

nút xoang

• Block nhĩ – thất

• Nhịp tim chậm

• …



ADR

Flushing (đỏ bừng)

Dizziness (chóng mặt)

Headache (đau đầu)

Hypotension (hạ huyết áp)

Peripheral edema (phù ngoại vi)

ADR

Do giãn mạch

• Hạ huyết áp

• Nhức đầu, chóng mặt, hồi hộp

• Chứng đỏ bừng, phù mắt cá chân

Tim chậm, block A-V, suy tim (non – DHP)

Táo bón (Verapamil)

Phát triển lợi quá mức, protein niệu (DHP)

DHP phóng thích tức thời (nhƣ nifedipine) gây

hạ HA mạnh, thiếu máu não tim, nhồi máu cơ

tim cấp

Nguồn: 1) Drugs for the Heart 8e 2013; p.80 2) Dược lực học, Trần Thị Thu Hằng, 2012, p. 496, p.555

ADR

Tác dụng phụ Verapamil Diltiazem Amlodipine, felodipine,

isradipine, nicardipine,

nifedipine

Tăng đau thắt ngực + + ++

Nhịp tim chậm ++(*) ++(*) 0

Táo bón ++(*) + 0

Khó thở + + ++(*)

Chứng đỏ bừng + + ++(*)

Nhức đầu + + ++(*)

Hạ huyết áp +(*) +(*) ++(*)

Hồi hộp + + ++(*)

Phù ngoại biên + + ++(*)

Nhồi máu cơ tim + + ++(*)

Làm trầm trọng suy tim

sung huyết nhẹ

+(*) +(*) 0

0: có khả năng không xảy ra +: hiếm khi xảy ra (*): có khả năng gây trầm trọng ở một số người ++: thường xảy ra

Nguồn: Dược lực học, Trần Thị Thu Hằng, 2012, p. 497


Những điểm khác biệt chính về tác

dụng giữa thuốc chẹn beta và

thuốc chẹn kênh calci là gì ?

Chẹn beta giao cảm Chẹn kênh calci

Tác động trực tiếp lên hệ renin

– angiotensin – aldosteron

(giảm tiết renin)

Không tác động trực tiếp lên

hệ renin – angiotensin –

aldosteron

Chống chỉ định ở BN hen phế

quản, bệnh mạch máu ngoại vi

Không chống chỉ định trên BN

hen phế quản, bệnh mạch máu

ngoại vi

Có chỉ định trong điều trị suy

tim (carvedilol, metoprolol,

bisoprolol, nelbivolol)

Không khuyến cáo sử dụng ở

BN suy tim

MỘT SỐ TƢƠNG TÁC THUỐC

• DHP + Nitrat: gây hạ HA quá độ, tim nhanh, nhức

đầu.

• Non – DHP + - blocker: gây ức chế dẫn truyền,

hạ HA, suy tim.

• Verapamil ức chế enzym P450 3A4 làm tăng nồng

độ trong máu của cyclosporin, digoxin, lovastatin,

simvastatin, theophyllin, ketoconazole.

• Cimetidine ức chế enzym P450 3A4 làm tăng nồng

độ nifedipine, felodipine trong máu.

Nguồn:

1) Drugs for the Heart 8e 2013; p.75 - 88

2) Dược lực học,2014,,Trần Thị Thu Hằng, p.498 – p.555


Nguồn: Cardiovascular Pharmacotherapeutics 3e 2011; p.515-516


Nguồn: Cardiovascular Pharmacotherapeutics 3e 2011; p.515-516


Một BN nữ 55 tuổi đến BS vì triệu chứng hồi hộp, đỏ

bừng mặt và chóng mặt. Tiền sử BN có đái tháo đƣờng

và đang sử dụng insulin mỗi ngày. Gần đây BN đƣợc

chẩn đoán đau thắt ngực, đƣợc điều trị với cao dán

nitroglycerin và isosorbide mononitrate dạng uống. Sau

3 tuần, tần suất cơn đau giảm nhƣng không đƣợc ngăn

ngừa hoàn toàn. Bƣớc điều trị tiếp theo nào sau đây là

phù hợp nhất ở BN này:

A. Giảm liều của 2 thuốc nitrate

B. Thêm propranolol

C. Thêm nifedipine

D. Ngừng isosorbide mononitrate

E. Thêm diltiazem

TÓM LƢỢC NỘI DUNG

Health & Medicine

Buổi 5: Thuốc chẹn kênh calci trong điều trị các bệnh tim mạch