NGỘ ĐỘC THUỐC CHẸN KÊNH CALCI

Calcium Channel Blocker Toxicity

Học viên: Hồ Yên CaLớp CH 24

Thuốc chẹn kênh Calci (CCB)

• Năm 1962: Verapami• Được giới thiệu ở châu Âu vào năm 1970

và ở Mỹ vào năm 1980• Năm 1986, dạng bào chế giải phóng chậm

ra đời

Sơ đồ kênh vận chuyển ion calci của tế bào cơ trơn thành động mạch

Sơ đồ kênh vận chuyển ion calci của tế bào cơ tim

Dược động học

• Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa

• Thể tích phân bố lớn• Gắn protein huyết tương cao• Đào thải nhờ phần lớn chuyển hóa ở gan• Không bị ảnh hưởng bởi chức năng thận

Thời gian nồng độ đạt đỉnh (giờ) T/2 ( giờ)

Amlodipine (Norvasc) 6-9 30-50

Bepridil (Vascor) 2-3 24

Diltiazem IR (Cardizem) 2-4 3,5-6

Diltiazem SR (Cardizem SR) 6-11 5-7

Diltiazem CD 10-14 5-8

Diltiazem XR or XT (Dilacor) 4-6 5-10

Felodipin (Plendil) 2,5-5 11-16

Isradipine (DynaCirc) 0,5-2 8

Nicardipin (Cardene) 0,5-2 2-4

Nifedipine IR (Procardia) 0,5 2-5

Nifedipine XL (Procardia XL) 7-10 7

Nimodipine (Nimotop) ≤ 1 1-2

Nisoldipine (Sular) 6-12 7-12

Verapamil IR (Calan Isoptin) 1-2 3-7

Verapamil SR (Calan SR, Isoptin SR, Verelan) 5-11 12

Nguồn http://emedicine.medscape.com/article/2184611-overview#a4

TƯƠNG TÁC THUỐC

• DHP + Nitrat: gây hạ HA quá độ, tim nhanh, nhức đầu

• Non – DHP + β - blocker: gây ức chế dẫn truyền, hạ HA, suy tim

• Verapamil ức chế enzym P450 3A4 làm tăng nồng độ trong máu của cyclosporin, digoxin, lovastatin, simvastatin, theophyllin, ketoconazole

• Cimetidine ức chế enzym P450 3A4 làm tăng nồng độ nifedipine, felodipine trong máu

MỘT SỐ TƯƠNG TÁC THUỐC

MỘT SỐ TƯƠNG TÁC THUỐC

overdose

• Theo AAPCC: Năm 2005

• 10.500 trường hợp ngộ độc (quá liều) với CCB thì có 75 trường hợp tử vong

• 18.207 trường hợp ngộ độc với BB thì có 60 trường hợp tử vong

Năm 2011: có 11.764 trường hợp ghi nhận, 78 trường hợp tử vong

Năm 2013: có 4921 trường hợp ngộ độc CCB, 29 trường hợp tử vong, 1128 trường hợp là trẻ em dưới 6 tuổi

Liều độc

• Không có liều cụ thể, khác nhau ở từng bệnh nhân:– ở người bình thường– người có bệnh tim mạch– sử dụng chung với thuốc khác: thuốc chẹn kênh

beta– Sử dụng quá liều chỉ định: Tất cả phải theo dõi

tại bệnh viện

Khuyến cáo của AAPCC

Nguồn: http://emedicine.medscape.com/article/2184611-treatment#d11

Triệu chứng lâm sàng• Nhịp chậm và hạ HA• Bất thường dẫn truyền: Block

AV, Phân ly nhĩ thất, nhịp chậm xoang, QT kéo dài, nhịp bộ nối, vô tâm thu

• Phù phổi cấp• Sốc• Ức chế TK trung ương, đột

quỵ, hôn mê.• Khó thở, phù phổi cấp, suy

hô hấp.• Đau bụng, nôn, giảm nhu

động ruột, nhồi máu ruột, viêm tụy

• Tăng đường huyết• Toan chuyển hóa thứ

phát (lactic)• Suy thận• Viêm gan• Rối loạn ĐG: Tăng/hạ

Kali• Toát mồ hôi• Da xanh• Phù hai chân

Triệu chứng lâm sàng

• Chia thành 4 nhóm:PhenylalkylaminesBenzothiazepinesDihidropyridinesDiarylaminopropylamines

Phenylalkylamines

• Verapamil (Calan, Verelan , Isoptin) Độc tính cao nhất: hầu hết các BN tử vongGây độc cho tim: ức chế co bóp cơ tim, làm chậm

dẫn truyền qua nút SA và AVLàm giãn mạch vừa phảiLàm giãn cơ trơn

Benzothiazepines

• Diltiazem (Cardizem, Dilacor)Ức chế co bóp cơ timLàm chậm dẫn truyền qua SV và AVGiãn mạch vừa phảiGiãn cơ trơn Độc tính lên cơ tim nhẹ hơn Verapamil

Dihydropyridines• Nifedipine (Procardia,

Adalat)• Amlodipine (Norvasc) • Nicardipine (Cardene)• Isradipine (DynaCirc) • Isradipine (DynaCirc) • Felodipine (Plendil)• Nisoldipine (Baymycard in

UK only) • Nimodipine (Nimotop)• Clevidipine (Cleviprex)

• Giãn mạch có chọn lọc• Ít độc tính trên cơ tim:

Tác dụng ức chế cơ tim Ức chế nút xoang ít Hầu như không ức chế

nút AV

Diarylaminopropylamine

• Bepridil (Vasacor)Khoảng QT kéo dàiCó thể gây xoắn đỉnh

Chẩn đoán

• Dựa và hỏi bệnh là chủ yếu (vật chứng) kết hợp với triệu chứng lâm sàng: Nhịp chậm và hạ HA

• Định lượng nồng độ CCB : Không có ý nghĩaKhông tồn tại trong nước tiểuLiều dùng và lâm sàng không phù hợp với nồng độ

trong huyết tươngĐã có báo cáo tử vong ở nồng độ 590ng/mL và

4000ng/mL

Tăng Glucose máu

• Do chẹn kênh Calci typ L ở tụy và sự kháng insulin ở mức độ tế bào

• Là yếu tố tiên lượng độ nặng đáng tin cậy hơn tình trạng huyết động trong ngộ độc Verapamil và Diltiazem

Tăng đường huyết là một gợi ý cho chẩn đoán ngộ độc CCB trong trường hợp nhịp chậm và tụt HA không rõ nguyên nhân

Nguồn: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17855820

Chẩn đoán phân biệt

• Ngộ độc thuốc chẹn Beta giao cảm• Đột quỵ• Nhồi máu cơ tim• Thiếu dưỡng khí, ngộ độc CO

Yếu tố tiên lượng

• Tổng liều đã sử dụng và dạng bào chế• Các thuốc sử dụng cùng• Tuổi của bệnh nhân• Các bệnh lý nền• Điều trị• Nhịp tim trước khi sử dụng thuốc• Khoảng thời gian từ khi ngộ độc đến khi nhập viện• Sử dụng máy tạo nhịp

Nguồn: http://emedicine.medscape.com/article/2184611-overview#a6

Các xét nghiệm CLS

• ECG• Khí máu ĐM, lactic• SHM• BUN/cre• Siêu âm tim• CT sọ não khi có thay đổi về trạng thái tinh

thần

Điều trị

• Hồi sức cơ bản: ABC• Điều trị triệu chứng:

– Hô hấp hỗ trợ: Thở máy khi có suy hô hấp– Hạ HA không có rối loạn nhịp: truyền dịch

Natriclorua 0,9% hoặc Ringer Lactat Bolus 10-20ml/kg hoặc 1L/lần.

Nên đặt catherter TM trung tâm hoặc SA để đánh giá– Nhịp chậm: Atropin 0,5 – 1mg lên đến 3mg

(0,02mg/kg – 0,1mg ở trẻ em) TMC mỗi 2 – 3 phút isoproterenol hoặc adrenalin

Điều trị

• Vận mạch: norepinephrine, dopamin, epinephrine, phenylephrine, vasopressin, và metaraminol– Inamrinone: ức chế phosphodiesterase giúp cải

thiện tình trạng co bóp cơ tim. – Nên siêu âm tim để đánh giá sốc do giãn mạch

hay do tim• Đặt máy tạo nhịp• ECMO

Hạn chế hấp thu và tăng cường thải độc

• CCB làm giảm co bóp dạ dày và chậm làm rỗng dạ dày• Gây nôn: chống chỉ định• Rửa dạ dày: uống 1 lượng lớn/thuốc giải phóng chậm.• Rửa ruột liên tục với polyethylene glycol (PEG) 1-2L/h trong vòng 4 –

6h hoặc cho đến khi thấy dịch ra đường hậu môn• Than hoạt: ≤ 1 giờ thuốc giải phóng nhanh ≤ 4 giờ đối với loại giải phóng chậm liều khởi đầu 1g/kg Than hoạt đa liều: 4 tiếng 1 lần liều = ½ liều khởi đầu ( uống 1

lượng lớn/ thuốc giải phóng chậm)• Trẻ em: không sử dụng sorbitol vì gây rối loạn điện giải. Rửa ruột liên

tục với PEG solution (Go-Lightly) khi uống lượng lớn Nguồn: http://emedicine.medscape.com/article/2184611-treatment#d12

Điều trị đặc hiệu

Truyền Ca²⁺: • Chỉ định: Giảm HA và rối loạn dẫn truyền• Tác dụng phục hồi ức chế cơ tim, không tác dụng lên

nút xoang và giãn mạch ngoại vi. Có thể tác dụng lên dẫn truyền qua nút nhĩ thất

• Lý thuyết: tăng Gradien nồng độ• 2 loại chế phẩm calci gluconat và calci clorua ( 4,3

mEq và 13,6 mEq /1g dd 10%)

Điều trị đặc hiệuTruyền Ca²⁺: • Calci gluconat là an toàn nhất• CaCl có thể gây xơ TM nên tránh dùng cho trẻ em• CaCl nên truyền qua TM trung tâm• CaCl có thể có hiệu quả khi Calci Gluconat không thấy đáp ứng• Liều bolus:

10-20 ml 10% CaCl hoặc 30-60 mL10% calxi gluconat trong 5-10 phút ở người lớn

0,2 ml / kg 10% CaCl hoặc 0,6 ml / kg calxi gluconate ở trẻ em Nhắc lại sau 15 -20 phút và lặp lại 3 -4 lần

• Liều duy trì: 0,2-0,5 ml/kg/giờ 10% CaCl hoặc 0,6-1,5 ml/kg/giờ calxi gluconat

• Duy trì nồng độ Ca²⁺ máu ở mức 14 mg/dL hoặc gấp hai lần bình thường

• Theo dõi để tránh tăng Ca² và hạ phosphat máu⁺

Glucagon

• Tăng co bóp cơ tim và tăng tính dẫn truyền: Hoạt hóa adenyl cyclase làm tăng cAMP, giải phóng Ca²⁺ nội bào

• Tác dụng ngược với Insulin nhưng cả 2 đều có tác dụng trong ngộ độc CCB

• Liều bolus: 0,5mg/kg trong 3-5 phút hoặc 4-5mg trong 1-2 phút. Có thể Bolus đến 15mg. Liều duy trì 1 -5mg/h

• Trẻ em: 50 mcg/kg TTM trong 5 phút, duy trì 0,07 mg/kg/h

• Glucagon gây buồn nôn, giãn cơ vòng dưới thực quản

Insulin

CCB phong tỏa, ức chế sự giải phóng Insulin

Insulin

• Thực nghiệm: liều cao tăng vận chuyển Glucose nội bào, tăng co bóp cơ tim và kháng lại tình trạng giãn mạch, điều chỉnh toan chuyển hóa

• Insulin chỉ định trong ngộ độc CCB nặng

• Có 7BN ngộ độc CCB• 3/7 BN dùng liều bolus 1 ui/1kg kèm theo 50ml D50• Tất cả BN đều dùng liều duy trì 0,5 – 2 ui/kg/h + D5, D10• Các điều trị cơ bản khác tương tự

Trong 1h đầu: BN có liều bolus insulin HA tăng 10 – 20 mmHg, không có hạ Kali và hạ Glucose máu

Insulin

• Bolus: 1ui/kg + 50ml D50 (25g) duy trì Glucose máu > 22.24 mmol/L.

• Duy trì: Insulin: 0,5ui/kg/h. Đánh giá HA sau 15 -30p. Sau

30p HA không cải thiện tăng 1-2ui/kg/h. Dừng khi HA > 100mmHg trong 6h

Glucose: 0,5mg/kg/h, duy trì Glucose máu 5,5 – 11mmol/L

Insulin• Theo dõi:

HA liên tụcTest đường MM mỗi 15 – 30p đến khi ổn

định 5,5 – 11mmol/L trong 4h. Sau đó 1h 1 lần, tiếp tục cho đến sau khi ngừng insulin 6h

Kali máu mỗi 1h. Nếu nồng = 3mEq thì bắt đầu bù 20mEq TM

Acid lactic trước và sau khi dùng insulin 1h

insulin

• Mục tiêu điều trị:HA tâm thu ≥ 90mmHgCải thiện tình trạng ý thứcGiảm dần liều vận mạchNước tiểu 1-2 ml/Kg/h

Lipid 20%

• Thử nghiệm lâm sàng với Verapamil• Thuyết "lipid sink“: cô lập các loại thuốc ưu mỡ qua đó

nhằm giảm độc tính• Cung cấp năng lượng cho cơ tim• Liều bolus: 1,5ml/kg trong 3-5 p• Duy trì: 0,25ml/kg/ph• CPR: 1,5ml/kg trong 1P, duy trì 0,25ml/kg/ph. Lặp lại

liều bolus sau mỗi 3-5p. Tổng liều ≤ 8ml/kg cho đến khi có nhịp tim trở lại. Duy trì cho đến khi HA ổn định, tăng lên 0,5ml/kg/p khi HA tụt

Thuốc ức chế phosphodiesterase

• Inamrion, milrion,enoxiom• Ức chế phá vỡ AMP vòng làm tăng Ca²⁺ trong

tế bào và tăng co bóp cơ tim• Chỉ định: hạ HA và giảm sức co bóp cơ tim• Tăng tác dụng khi phối hợp với Glucagon• Gây giãn mạch ngoại vi, khó chỉnh liều do T/2

dài

Các điều trị khác đang được thử nghiệm

• 4-Aminopyridine và 3,4 diaminopyridine:Cơ chế chưa rõ: tăng nhập Ca²⁺ vào tế bào do ức

chế các kênh kaliThực nghiệm trên động vật với Verpamil cho kết

quả tốtChưa được chứng minh trên LS chưa được

khuyến cáo

Các điều trị khác đang được thử nghiệm

• Xanh Methylene: được sử dụng TM liều 2mg/kg trong 1 trường hợp ngộ độc amlodipin có sốc tim

• Levosimendan (Simdax): Tăng cung lượng tim mà không làm thay đổi chất ở tế bào. Mở các kênh Kali làm giãn mạch, giảm hậu tải.

Nguồn: Jang DH, Nelson LS, Hoffman RS. Methylene blue in the treatment of refractory shock from an amlodipine overdose. Ann Emerg Med. 2011 Dec. 58(6):565-7

Nguồn: Varpula T, Rapola J, Sallisalmi M, Kurola J. Treatment of serious calcium channel blocker overdose with levosimendan, a calcium sensitizer. Anesth Analg. 2009 Mar.

108(3):790-2

Tài liệu tham khảo• Chống độc nâng cao – NXB Y học 2013• Dược lý học lâm sàng 2014• Calcium Channel Blocker Toxicity Treatment &

Management - Author: B Zane Horowitz, MD, FACMT Professor, Department of Emergency Medicine - 2015

• www.uptodate.com• Calcium Channel Blocker Toxicity: Jessica

Sop, DO CAMC - February 3, 2012