P a g e | 1

Tổng quan cơ chế các thuốc điều trị suy tim,cập nhập cơ chế tác dụng của

ENTRESTO (LCZ696) Sacubitril/valsartan

Nhữ Thu Hà-Y4G-ĐH y dược Huế

Huế,3/12/2016

Để hiểu rõ được cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị suy tim trong bài này

mình sẽ nhắc lại sinh lý hoạt động của 2 hệ RAA và NP tuy nhiên mình sẽ chỉ nhấn

mạnh đến hệ RAA còn hệ NP sẽ được làm rõ trong 1 chuyên đề khác.

Nhắc lại sinh lý:

1) Renin

Sự bài tiết renin (secretion):

Enzyme renin được bài tiết bởi những động mạch đến (afferent arterioles) của thận

qua những tế bào chuyên hóa của bộ máy cạnh cầu thận( juxtaglomerular

apparatus )–tế bào cạnh cầu thận(juxtaglomerular cells)

Renin được bài tiết khi :

-Giảm áp lực động mạch ( có thể liên quan đến sự giảm thể tích máu) ,được

baroreceptors –tế bào nhạy cảm với sự thay đổi áp lực ( pressure –sensitive cells).

-Giảm tải natri tới ống lượn xa (distal tubule) ,được đo lường bởi tế bào macula

densa của tổ chức cạnh cầu thận (juxtaglomerular apparatus).

-Kích thích hế thống giao cảm , với vai trò kiểm soát áp lực máu động mạch thông

qua beta adrenergic receptor.

P a g e | 2

Hình 1 : Yếu tố kích thích sự tiết renin

P a g e | 3

Hình 2: Sơ đồ cấu trúc tiểu thể thận.

Diagram of renal corpuscle structure: A – Renal corpuscle B – Proximal tubule C

– Distal convoluted tubule D – Juxtaglomerular apparatus 1. Basement membrane

(Basal lamina) 2. Bowman's capsule – parietal layer 3. Bowman's capsule – visceral

layer 3a. Pedicels (Foot processes from podocytes) 3b. Podocyte 4. Bowman's space

(urinary space) 5a. Mesangium – Intraglomerular cell 5b. Mesangium –

Extraglomerular cell 6. Granular cells (Juxtaglomerular cells) 7. Macula densa 8.

Myocytes (smooth muscle) 9. Afferent arteriole 10. Glomerulus Capillaries 11.

Efferent arteriole

2) Angiotensin II:

Quá trình tạo ra angitensin II:

Renin ACE

(angiotensin-converting-enzyme)

Angiotesinogen Angiotensin I Angiotensin II

Vai trò của angiotesin II:

-Tín hiệu kích thích hệ giao cảm

P a g e | 4

- Trực tiếp tăng tái hấp thu Na+,Cl- ở ống thận, bài xuất kali, giữ nước.

-Kích thích vỏ thượng thận->tăng tiết aldosterone-> tăng tái hấp thu Na+,Cl- ở ống

thận, bài xuất kali, giữ nước.

-Co mạch -> tăng huyết áp.

-Kích thích thùy sau tuyến yên tiết ADH-> tăng hấp thu nước tại ống góp.

-Tăng xơ hóa mạch máu.

-Phì đại tế bào cơ tim và mạch máu ( cardiac and vascular hypertrophy)

Cơ chế tác dụng:

Angiotensin II liên kết với các AT receptors, có 2 loại AT1 receptor và AT2

receptor với tác dụng như sau:

AT1 receptor AT2 receptor

-Co mạch

-Hoạt hóa hệ giao cảm

-Tăng sinh tế bào

-Tiết aldosterone

-Giữ nước và muối

=> tăng huyết áp (hypertension),xơ

vữa động mạch (atherosclerosis).

-Giãn mạch

-Ức chế sự chết theo chu trình.

P a g e | 5

Hình 3: AT receptors.

Hình 4: Hệ RAA

3) Aldosterone

Nguồn gốc:

Aldosterone, hormone chủ yếu của mineralocorticoid, một hormone steroid được

tạo ra bởi lớp cầu của vỏ thượng thận.Yếu tố cần thiết duy trì natri trong thận

(kidney),tuyến nước bọt (salivary glands),tuyến mồ hôi (sweat glands), ruột.

Mineralocorticoid: là một nhóm bao gồm các hormone steroid,được bài tiết bởi

vỏ thượng thận,điều hóa cân bằng nước và điện giải trong cơ thể.

Sự kích thích bài tiết aldosterone:

Stimulation:

Aldosterone synthesis is stimulated by several factors:

1)Tăng nồng độ angiotensin III trong huyết tương ( angiotensin III là 1 chất

chuyể hóa của angiotensin II).

2)Tăng angiotesin II huyết tương, ACTH, nồng độ kali tỷ lệ với sự thiếu hụt

natri huyết tương. Nồng độ kali tăng gây điều hòa sự tổng hợp aldosterone qua sự

khử cực tế bào lớp cầu vỏ thượng thận, gây mở kênh điện thế canxi. Angitensin II

được điều hòa bởi angiotensin I.

3)Nồng độ kali trong huyết tương kích thích mạnh nhất sự bài tiết aldosterone.

P a g e | 6

4)test kích thích ACTH ,thỉnh thoảng được sử dụng để kích thích sự sản xuất

adosterone đồng thời với cortiso để xác định có sự hiện diện của thiểu năng thượng

thận tiên phát hay thứ phát. Tuy nhiên ACTH chỉ đóng 1 vai trò nhỏ trong sự tạo ra

aldosterone.

5)toan hóa.

6)receptors duỗi (stretch receptors ) có mặt ở tâm nhĩ .Nếu áp lực máu giảm sẽ

được nhận biết ,tuyến thượng thận bị kích thích bởi stretch receptors tiết

aldosterone.

7)adrenoglomerulotropin, 1 yếu tố lipid.

4) Hệ thống peptid lợi niệu (natriuretic peptide system) :

Vai trò:

Giãn mạch (vasodilation)

Tăng natri niệu (natriuresis)/thải niệu (diuresis)

Hạ huyết áp (blood pressure)

Giảm tín hiệu giao cảm (sympathetic)

NP system Giảm renin/aldosterone

Giảm co mạch (vasopressin)

Giảm xơ hóa mạch máu (fibrosis)

Giảm phì đại tế bào cơ tim và mạch máu (hypertrophy)

Quá trình chuyển hóa:

NP system

P a g e | 7

5)Cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị suy tim:

Từ sơ đồ trên ta sẽ có những loại thuốc tác dụng trên từng giai đoạn trong hệ RAA:

Phân tích những mặt hạn chế của những thuốc điều trị trong suy tim trên hệ RAA

hiện nay:

1) Ức chế renin=> toàn bộ hệ thống bù trừ của cơ thể sẽ bị ngưng trệ=> điều

này không cơ lợi.

2) Ức chế men chuyển (ACEi- angiotensin-converting-enzyme inhibitor )=>

tăng Bradykinin=> giãn mạch,phù,hạ huyết áp,gây ho.

TB cơ tim

P a g e | 8

Cơ chế: ACE kích thích thoái hóa ACE ,khi ta ức chế ACE sẽ làm tăng

Bradykinin.Mặt khác khi ức chế ACE sẽ làm tăng tiết renin nhiều hơn với sự

ức chế ACE.

3) Ức chế thụ thể AT (ARBs- Angiotensin II receptor blockers) nếu ức chế

kéo dài sẽ có hiện tượng thoát Aldosterone=> hình thành nhiều aldosterone.

4) Kháng aldosterone => giảm tác dụng tái cấu trúc cơ tim.

Vai trò của Valsartan là ức chế thụ thể AT1

Sacubitril ức chế thụ thể Neprilysin=> giảm quá trình giáng hóa của

BNP=> tăng BNP có lợi trong điều trị suy tim.

Entresto Valsartan (ARBs)

Sacubitril: ức chế thụ thể Neprilysin.

1 số lưu ý:

-Chống chỉ định khi dùng ACEi cho PARK (Pregnancy/Allergic/Renal/Kali)

Vì sao lại chống chỉ định dùng ACEi trên bệnh nhân suy thận : vì ACEi

gây giãn động mạch đi ,co động mạch đến=> giảm lọc cầu thận.

-Chỉ sử dụng ENTRESTO cho bệnh nhân suy tim độ III hoặc nhẹ hơn.

Entresto

P a g e | 9

Hình 5: Cơ chế tác dụng của entresto trên hệ RAA và NP

Tài liệu tham khảo:

1) http://bomonnoiydhue.edu.vn/upload/file/chuyen_de_2_an.pdf.

2) https://en.wikipedia.org/wiki/Aldosterone.

3) https://en.wikipedia.org/wiki/Renin.

4) Clb tim mạch đh y dược Huế.

P a g e | 10

5) http://hoitimmachhanoi.vn/upload/11804/fck/files/2_%20HaNoiHF22July2016

ACCandESCGLFinal.pdf.