Concepción Navarro Moll

Mecanismos de acción ¿Es una THS para la menopausia?

Mecanismos de acción ¿Es una THS para la menopausia?

1er Congreso Nacionalde

Fitoterapia de la AEEMBarcelona, 24-25 abril 2008

1er Congreso Nacionalde

Fitoterapia de la AEEMBarcelona, 24-25 abril 2008

Mª Concepción Navarro MollMª Concepción Navarro Moll

Isoflavonas. Mecanismos de Acción

a. Genómicosa. Genómicos

Actividadantioxidante

Actividadantioxidante

InhibiciónenzimáticaInhibición

enzimática

OtrosOtros

b. No genómicosb. No genómicos

1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

O

OOH

HO

OH

O

OOH

HO

OH

GEN 0.3 0.2M 1 15 7.0 nM 31

Harris et alExpBiolMed2005; 230:558-568

Harris et alExpBiolMed2005; 230:558-568

Mueller et al.ToxicolSci 200480: 14-25

Mueller et al.ToxicolSci 200480: 14-25

Afinidad relativa

Activación

Mecanismos genómicos. Interacción con RE


IF

isoflavonasisoflavonas

Actuación de isoflavonas sobre el receptor estrogénico

Mueller et al.,Toxicol Sci, 2004;80: 14-25

Mueller et al.,Toxicol Sci, 2004;80: 14-25

Interacción de isoflavonascon el receptor estrogénico

Categoría de SERMde la genisteína

Categoría de SERMde la genisteína

Pike et al (1999)EMBO J. 18: 4608-4618

Pike et al (1999)EMBO J. 18: 4608-4618

Raloxifeno Genisteína 17-estradiol

http://www.elsevier.com/locate/issn/15216616

http://www.jimmunol.org/current.shtml

Características de la interacción de las isoflavonas con losreceptores estrogénicos

Genisteínay receptoresestrogénicos

Genisteínay receptoresestrogénicos

grado de afinidad que el 17β-estradiol

grado de afinidad que el 17β-estradiol

Unión preferente

Receptor β

30 veces que alreceptor α

Unión preferente

Receptor β

30 veces que alreceptor α

Receptor β versus Receptor α

actividadtranscripcional ≥ 1000 veces

Receptor β versus Receptor α

actividadtranscripcional ≥ 1000 veces

Diferencias actividadtranscripcional con

17β-estradiol

Diferencias actividadtranscripcional con

17β-estradiol

proporción de unión

Receptorβ

ERE

proporción de unión

Receptorβ

ERE

An et al. JBiolChem2001; 276:17806-17814

Kostelac, Rechkemer &Briviba. JAgricFoodChem

2003;51: 7632-7635

An et al. JBiolChem2001; 276:17806-17814

Kostelac, Rechkemer &Briviba. JAgricFoodChem

2003;51: 7632-7635

Reclutamiento de coactivadores

para RE y no para RE

Reclutamiento de coactivadores

para RE y no para REMueller et al ToxicolSci2004; 80: 14-25Liu et al. MolEndocrinol2003; 17: 346-355Hong et al. Biochem BiophysResCom2004; 317: 259-264

Mueller et al ToxicolSci2004; 80: 14-25Liu et al. MolEndocrinol2003; 17: 346-355Hong et al. Biochem BiophysResCom2004; 317: 259-264


Acetilación de histonas nuclearesAcetilación de histonas nucleares

+



LOCALIZACIÓN PRIMORDIAL DE RECEPTORES y

SNC[lóbulo frontal (aprendizaje, memoria)]sistema cardiovascular, hueso, tracto urinario vejiga urinariapiel

SNChígadoútero, glándula mamaria, placenta

Breithofer et al., JSteroidBiochemMolecBiol1998; 67: 421-429

Breithofer et al., JSteroidBiochemMolecBiol1998; 67: 421-429

Markiewicz et al., JSteroidBiochemMolecBiol,

1993;45:399-405

Markiewicz et al., JSteroidBiochemMolecBiol,

1993;45:399-405

Davis et al, RecentProgHormRes, 1999; 54:185-210

Davis et al, RecentProgHormRes, 1999; 54:185-210

Kuiper et al. Endocrinology1998; 139: 4252-4263

Thornton et al. JInvDermatol2003; 8: 100-103

Kuiper et al. Endocrinology1998; 139: 4252-4263

Thornton et al. JInvDermatol2003; 8: 100-103


Concentraciones de fitoestrógenosen fluidos biológicos

Concentraciones de fitoestrógenosen fluidos biológicos

1000 veces superior a la de 17β-estradiol en orina

1000 veces superior a la de 17β-estradiol en orina

Isoflavonas

Menor actividad estrogénicaque 17β-estradiol

Capacidad de modulaciónde receptores estrogénicos

Capacidad de modulaciónde receptores estrogénicos

Setchell & Cassidy JNutr 1999;129: 7582

Setchell & Cassidy JNutr 1999;129: 7582




Mecanismos genómicos (II). Fijación a otrosreceptores nucleares




Mecanismos genómicos (II). Fijación a PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)




Mecanismos genómicos (II). Fijación a PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ)

RE PPAR

AdipogénesisAdipogénesis

OsteogénesisOsteogénesisGenisteína 0.1 M

Genisteína 0.1 M Genisteína 1 M

Genisteína 1 M

+ -

- +

ActivaciónPPAR

ActivaciónPPAR

crecimiento celularApoptosis

MCF7

crecimiento celularApoptosis

MCF7

Sasaki et al. Pathobiology2001; 69: 258-265

Sasaki et al. Pathobiology2001; 69: 258-265


Dang et al. JBiolChem2003; 278: 962-967

Dang et al. JBiolChem2003; 278: 962-967

Actividad antiinflamatoria

Actividad antiinflamatoria

Chacko et al., Am J Physiol HeartCirc Physiol, 2005;289: 908-915

Chacko et al., Am J Physiol HeartCirc Physiol, 2005;289: 908-915

Efectos de la genisteínaOsteogénesis, adipogénesis

y células tumorales

¿Dependientes balanceRE y PPAR activados?



Mediadores de acciones no genómicasde respuesta rápida (segundos o minutos)

Mediadores de acciones no genómicasde respuesta rápida (segundos o minutos)

Mecanismos no genómicos

Presión arterial

Presión arterial

Watson CS, Pappas TC, Gametchu BEnvironHealthPersp. 1998 ;103: 41-50

Watson CS, Pappas TC, Gametchu BEnvironHealthPersp. 1998 ;103: 41-50

Receptores de membranaReceptores de membrana

Inducción de síntesisen hepatocitos

Inducción de síntesisen hepatocitos

Actuación sobre SHBGActuación sobre SHBG Adlercreutz et alJSteroidBiochem1987; 27: 1135-1144Loukovaara et al. Steroids1995; 60: 656-661

Adlercreutz et alJSteroidBiochem1987; 27: 1135-1144Loukovaara et al. Steroids1995; 60: 656-661




Mecanismos de Acción Mecanismos de Acción

AromatasaAromatasa55-reductasa-reductasa

1717-OHDH-OHDHSulfatasasSulfatasas

SulfotransferasasSulfotransferasas

AromatasaAromatasa55-reductasa-reductasa

1717-OHDH-OHDHSulfatasasSulfatasas

SulfotransferasasSulfotransferasas

Inhibición enzimáticaInhibición enzimática

Topoisomerasas Topoisomerasas Cinasa Cinasa

ribosómica S-6ribosómica S-6HistidincinasaHistidincinasa

OrnitindecarboxilasaOrnitindecarboxilasa

Topoisomerasas Topoisomerasas Cinasa Cinasa

ribosómica S-6ribosómica S-6HistidincinasaHistidincinasa

OrnitindecarboxilasaOrnitindecarboxilasa

TirosincinasaTirosincinasa TirosincinasaTirosincinasaCiclooxigenasaCiclooxigenasaLipooxigenasaLipooxigenasa77 - hidroxilasa - hidroxilasa

CiclooxigenasaCiclooxigenasaLipooxigenasaLipooxigenasa77 - hidroxilasa - hidroxilasa

turnoverestrogénico

turnoverestrogénico Akiyama et al. JBiolChem

1987; 262: 5592-5595

Almstrup et al. EnvironHealthPersp2002; 110: 743-748Weber et al. ProcSocExpBiolMed1999; 221:131-135

Almstrup et al. EnvironHealthPersp2002; 110: 743-748Weber et al. ProcSocExpBiolMed1999; 221:131-135

Pelissero et alJSteroidBiochemMolecBiol1996; 57: 215-223Chen et al. JsteroidBichemMolecBiol 1997;61: 107-115Le Bailet al. LifeSci2000; 66: 1281-1291

Pelissero et alJSteroidBiochemMolecBiol1996; 57: 215-223Chen et al. JsteroidBichemMolecBiol 1997;61: 107-115Le Bailet al. LifeSci2000; 66: 1281-1291

Markovits et alCancerRes 1989;49:5111-5117

Markovits et alCancerRes 1989;49:5111-5117




receptores para factores de crecimiento

receptores para factores de crecimiento

EGF, ILGF,EGF, ILGF,PDGF, TGF,...PDGF, TGF,...

EGF, ILGF,EGF, ILGF,PDGF, TGF,...PDGF, TGF,...

Fosforilación tirosina

Fosforilación tirosina

Eicosanoides

LT y PG

Eicosanoides

LT y PG

expresiónoncogenes

(c-fos, c-jun)

expresiónoncogenes

(c-fos, c-jun)


Inhibición tirosincinasa

Inhibición tirosincinasa

Nakashima, Koike & NozawaMolPharmacol 1991; 39: 475-480





Actividad antioxidante

IsoflavonasIsoflavonas

Potencia antioxidantePotencia antioxidante

IsoflavonasIsoflavonas

Potencia antioxidantePotencia antioxidante

GenisteínaEquolDaidzeína

GenisteínaEquolDaidzeína

ROS+

RNS+

defensasantioxidantes

ROS+

RNS+

defensasantioxidantes


actividad de enzimas antioxidantes

superoxido dismutasa glutation peroxidasa glutation reductasa

xantino oxidasa aniones superoxidos daño dérmico inducido por UV

Ruiz-Larrea et alFreeRadRes 1997;26.63-70

Ruiz-Larrea et alFreeRadRes 1997;26.63-70




OHO

OHOOH

OHO

OHOOH

OHO

OHOOH

OHO

OHOOH

cinasas

Genesdiana

eNOSMnSODCit c ox

REde

membrana

GenisteínaRE nuclear

Factor detranscripción

OHO

OHOOH

Actuación de la genisteína sobre las defensas antioxidantes


Ca++ intracelularentrada Ca++

captación Ca++ por retículo AMPc producción NO-sintasa unión Tx A2 a su receptor plaquetario

respuesta vasodilatadora inducida por la Ach actividad TNF + FGF + VEGF TGF-β1

diferenciación celular proliferación celular

Ca++ intracelularentrada Ca++

captación Ca++ por retículo AMPc producción NO-sintasa unión Tx A2 a su receptor plaquetario

respuesta vasodilatadora inducida por la Ach actividad TNF + FGF + VEGF TGF-β1

diferenciación celular proliferación celular

Mecanismos de Acción Mecanismos de Acción Otros

Dalu et al. The prostate1998; 37: 36-43

Walker et al. Circulation2001; 103: 258-262

Squadrito et al. Atherosclerosis2002; 163: 339-347


Fotsis et al. Jnutr 1995; 125: 790S-797S

Dalu et al. The prostate1998; 37: 36-43

Walker et al. Circulation2001; 103: 258-262

Squadrito et al. Atherosclerosis2002; 163: 339-347


Fotsis et al. Jnutr 1995; 125: 790S-797S

Figtree et al. JAmCollCardiol2000; 35: 1977-1985Dobrydneva et al.JCardiovascPharmacol2002; 40:399-410Nakashima et al. MolPharmacol1991; 39:475-480Liu et al. Endocrinology2005; 146: 1312-1320

Figtree et al. JAmCollCardiol2000; 35: 1977-1985Dobrydneva et al.JCardiovascPharmacol2002; 40:399-410Nakashima et al. MolPharmacol1991; 39:475-480Liu et al. Endocrinology2005; 146: 1312-1320






Actividad inhibidora de la angiogénesis

Factor-1 inducible por la hipoxia (HIF-1), (regulador del gen del VEFG)

Inducción de apoptosis

MAPK calcio intracelular

potenciación Caspasa 3


Po et al. BrJNutr2002; 88: 463-469Sergeev. BiochemBiophys Res Com2004; 321: 462-467

Po et al. BrJNutr2002; 88: 463-469Sergeev. BiochemBiophys Res Com2004; 321: 462-467

Fotsis et al. JNutr 1995; 125: 790S-797SFotsis et al. JNutr 1995; 125: 790S-797S






HMGCoA reductasa

secreción apoBsíntesis colesterolexpresión LDLr

síntesis extrarrenal

1,25-(OH)2 colecalciferol (1,25-D3)

CYP 27B1 + CYP24

Cross et al. J Nutr 2004;134: 1207S-1212SCross et al. J Nutr 2004;134: 1207S-1212S


Borradaile et al. BiochemJ2002; 366: 531-539Borradaile et al. BiochemJ2002; 366: 531-539






ISOFLAVONASISOFLAVONAS

Una THS para la menopausiaUna THS para la menopausia

Y algo más…….


Muchas gracias por su atención

Represión de la formaciónde TNF- α mediada

por la interacción de genisteína

con el receptor β

Represión de la formaciónde TNF- α mediada

por la interacción de genisteína

con el receptor β

An et al. JBiolChem (2001)276: 17808-17814

An et al. JBiolChem (2001)276: 17808-17814


Actividad luciferasa mediada por interacción de Genisteína con receptores β

AnJ et al. JBiolChem (2001)276: 17808-17814

AnJ et al. JBiolChem (2001)276: 17808-17814


Health & Medicine

Concepción Navarro Moll