Diabetes mellitus final

Dra. Ruth Carmina Cruz Soto RIMI HGZ 27

México, D.F.

Diabetes Mellitus

¿Qué es la Diabetes Mellitus?

“Un Grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia ocasionada por defectos en la secreción de la insulina, la acción de la insulina o ambas, que están asociadas al daño a largo plazo, disfunción o falla de diversos órganos, especialmente los ojos, riñones, nervios, corazón y los vasos sanguineos”

Páncreas: órgano clave en la regulación del metabolismo Esta glándula endocrina responde a la entrada de glucosa en sus células (proceso que tiene lugar durante y después de la ingesta alimenticia), secretando insulina, hormona que en estados basales de glucemia, se encuentra almacenada como proinsulina en las células de los islotes pancreáticos de Langerhans. Cuando la concentración de glucosa en plasma es superior al valor normal (5 mM), las células del páncreas captan rápidamente el monosacárido mediante la proteína transportadora de glucosa GluT2. La elevada constante de transporte propia de esta proteína (aproximadamente 60 mM) permite la entrada de glucosa según una cinética lineal y no saturable en condiciones fisiológicas. En el interior celular, la glucosa, por la acción catalítica de la glucocinasa, se convierte inmediatamente en glucosa-6-fosfato que sigue la vía glucolítica. La activación de esta ruta degradativa favorece la entrada de Ca2+ en las células pancreáticas a través de los canales situados en la membrana plasmática y, como consecuencia, la liberación de insulina por exocitosis. Una vez en el torrente circulatorio, la insulina se une a los receptores específicos presentes en la membrana plasmática de las células de diferentes tejidos. Estos receptores son proteínas que atraviesan la membrana plasmática y poseen actividad tirosina-cinasa, a las que se une la insulina para iniciar una cascada de señalización que regula la transcripción de genes determinados, la síntesis de determinadas proteínas y la actividad de enzimas citosólicas. Por otra parte, el descenso de la concentración de glucosa que se produce durante el ayuno induce a que las células del páncreas secreten glucagón. Esta hormona se une a receptores específicos (presentes en hepatocitos y adipocitos) que a su vez se acoplan a proteínas G heterotriméricas, lo que activa la cascada de señalización de la adenilato ciclasa. Esta enzima asociada a la membrana plasmática cataliza la transformación de ATP en AMPc, segundo mensajero que, al unirse a algunas proteínas citosólicas, modula su actividad biológica. La proteína cinasa A (PKA) es una de estas proteínas para las que el AMPc es activador alostérico que se une al correspondiente centro regulador de la enzima, induciendo la disociación de las subunidades reguladoras y catalíticas; estas últimas quedan así dispuestas para la unión de las correspondientes proteínas sustrato, a las que fosforila a expensas de ATP y, como consecuencia, modifica su actividad.

BIOSINTESIS DE INSULINA

Absorción y Transporte de glucosa:

Captura dependiente o independiente del sodioMediante transportadores:

GLUT 1 y 3: median transporte basal en la mayoría de los tejidos, gran afinidad a la glucosa (cerebro y eritrocitos)

GLUT 2: captura el exceso de glucosa para almacenamiento, células Beta, hepatocitos

GLUT 4: tejido adiposo y músculo, responde a los niveles periféricos de glucosa, la insulina aumenta su expresión en la membrana celular

GLUT 5: Borde en cepillo de cels. Intestinales, espermatozoides, transporte de fructuosa

Captura Dependiente de Sodio

Captura Mediada por Transportadores

REGULACION DE LA INSULINA

GLUT 4

GLUT 4

Efectos del glucagon:

Secretado por las células alfa del páncreasAumenta la secreción de insulinaPrincipal órgano blanco es el hígadoAumenta la lipólisisAumenta la glucogenolísis hepáticaAumenta la gluconeogénesis hepáticaAumenta la ketogénesis y lipogénesisHormona catabólica y de estrés

Otras acciones de la insulina:EsteroidogenesisFunción VascularFibrinolisisCrecimiento celular

Otras acciones de la insulina:

Esteroidogénesis:

La resistencia a la insulina es común en mujeres con el SOP (caracterizado por hiperandorgenismo y anovulación crónica)

El hiperinsulinismo estimula la hipersecreción androgénica por los ovariosAumenta la secreción de LHAumenta los receptores de LH en el ovario


Función Vascular:

Propiedades vasodilatadoras ON

Aterosclerosis

La hiperglucemia impide la vasodilatación dependiente del endotelio

Activación de la cascada de la MAP-cinasa (Proteína activadora de mitogenesis) que estimula la proliferación y migración de células del musculo liso vasculares


Fibrinólisis:

hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia

La hipersinsulinemia estimula a la células vasculares de musculo liso a producir Inhibidor-1 del activador plasminogénico (PAI-1)

En la Diabetes tipo 2 existe:

Resistencia a la insulina a nivel: Hepático

Aumento en la producción hepática de glucosa Periférico

Disminución en la utilización periférica de glucosa

Defecto en la secreción de insulina

PáncreasPáncreas

MúsculoMúsculo GrasaGrasaHígadoHígado

Insulina

Producción hepáticade glucosa

Utilización periféricade glucosa

Glucosa

Resistencia a la Insulina

DiabetesTipo 2

Disfunción dela célula

Resistencia A la Insulina

Hiperglic

emia

Concentraciónde Insulina

Acción de la Insulina

Euglicemia

falla de la célula

Normal ITG ± Obesidad Diagnóstico deDM2

Progresión deDM2

Historia Natural de DM2

Insulina, Resistencia a la Insulina y el Árbol Arterial

Arterias

Arteriolas deResistencia Meta-

Arteriolas Capilares

Elastancia Flujo Reclutamiento

Transporte/Intercambio

AterosclerosisHipertensiónResiduos de glucosa

residuos de glucosa

RetinopatiaNeuropatiaNefropatia

La célula Beta normal



1 millon de islotes,1% del tejido pancreatico

3,000 células (75% Beta)En 1 islote

10,000 granulos de insulinaEn 1 célula Beta

200,000 moleculas de insulinaEn 1 granulo

Halban P, 2005

Halban P, 2005


Vida media de 30 días

La formación de nuevas células Beta es por:ReplicaciónNeogenesis

Liberación normal de Glucosa e Insulina

P. Marchetti, 2006

P. Marchetti, 2006

Masa Funcional de la célula Beta

Rodes CJ, 2005

Rodes CJ, 2005

Masa Funcional de la célula Betaen DM2 y Obesidad

70-80% de los obesos no son diabéticosPero 80% de los diabéticos tipo 2 son obesos

Rodes CJ, 2005

Rodes CJ, 2005

Factores que ocasionan disfunción de la célula Beta

Factores GenéticosFactores Adquiridos

Edad, obesidad, citocinas, fármacos, otrosFactores metabólicos

GlucotoxicidadLipotoxicidad

Genes candidatos asociados a la disfunción de la célula Beta en la Diabetes Mellitus Tipo 2 poligénica

Factores de Transcripción (HNFs, PPAR, PDX1, IB1, NeuroD1)

Metabolismo de la glucosa (glucotransportadores, glucocinasas, FAB2, UCP2)

Caminos de la señalización de la insulina (IRS-1, GYS1)

Otros (incluido Calpain10, PGC-1alpha)

Gránulos inmaduros

Gránulos maduros

Glucotoxicidad

Especies de Oxigeno Reactivas Estrés Oxidativo

P. Marchetti, 2006

P. Marchetti, 2006

HIPERGLUCEMIA

Glucosa Intracelular

Complicaciones de la diabetes

Sorbitol

Alteraciones de la osmolaridad, mioinositol y

potencial oxidoreductor

Función celular

alterada

PFGA

Función proteica anormal

Alteración de la

función celular

PFGA circulante

s

•Efectos renales,

vasculares y del tejido conectivo

•Citosinas, factores de crecimiento

Función enzimático

alterada

DAG

Activación de PKC

Expresión génica alterada

Factores de crecimiento

Hiperglicemia

> Estrés Oxidativo

>Anion Súper oxido

NO + Anion súper oxido

- Biodisponibilidad de NO

Disfunción Endotelial

Peroxinitrito

Lipoperoxidacion de LDL y Ac. Araquidonico

LDL Oxidadas

> Isoprostano F2a, (vasocons)

Enfermedad arterial >TA

Aumento de Radicales libres:-Anion súper oxido O-

-Peroxido de hidrogeno H2O2

-Hidroxilo -OH

Hiperglicemia

Aumenta Peroxinitrito

Oxido Nítrico

Lipoperoxidacion de LDL y Ac. Araquidonico

- Biodisponibilidad de NO

Lipotoxicidad

Lipotoxicidad

050

100150200250300350400450500

Secreción de insulina estimulada porglucosa (mcU/ml)

ControlesAGL 2.0 mM

•En condiciones normales, la función y replicación de la célula Beta garantizan el

adecuado suministro de insulina

•Sin embargo, actuando sobre células beta genéticamente predispuestas, factores

ambientales pueden llevar a una sobrevida reducida y falla en la secreción de insulina

En Resumen (1)

La célula Beta en la Diabetes Mellitus tipo 2

Masa de la célula Beta en DM2 y GAA

Replicación (división celular) y Apoptosis (muerte celular) de la célula Beta

Obesos Delgados

Obesos Delgados

Neogenesis (Diferenciación de Novo de células ductales) de la célula Beta

Obesos

Gránulos Secretores de Insulina

célula Beta Normal célula Beta diabético tipo 2

•En la Diabetes Tipo 2, existe reducción de la masa de la célula Beta (debida a una muerte acelerada, no compensada

por aumento de la proliferación/replicación) y una

liberación de insulina defectuosa (más marcada en respuesta a la glucosa)

En Resumen (2)

Reversibilidad del daño a la célula Beta


Marchetti P et al, JCEM 2004


Célula Beta Diabético tipo 2 Célula Beta Diabético tipo 2 expuesta a Metformina




•Cada vez existe más evidencia que indica que los defectos en la masa y función de la célula Beta pueden ser

reversibles

En Resumen (3)

Criterios actuales para el diagnóstico de la diabetes : • A1C 6,5%

• Glucemia en ayunas en plasma venoso > 126 mg/dl (7,0 mmol/l)

• Glucemia en plasma venoso a las 2 horas ! 200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG)

• Paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o de crisis hiperglucémica: glucemia al azar en plasma venoso 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

DIABETES CARE, VOL 33, SUPLEMENT 1, JANUARY 2010

Health & Medicine

Diabetes mellitus final