US5908638 Estrogenos Tabs 0.625

8/14/2019 US5908638 Estrogenos Tabs 0.625

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Uni ted S t a t e s Paten t [ 1 9 ]Huber e t a l .

US005908638A

5 , 9 0 8 , 6 3 8J u n . 1 , 1 9 9 9

[ 1 1 ] P a t e n t Number:

[ 4 5 ] Date 0 f P a t e n t :

[ 5 4 ] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OFCONJUGATED ESTROGENS AND METHODSFOR THEIR USE

[ 7 5 ] I n v e n t o r s :H a r o l d E u g e n eH u b e r , C i n c i n n a t i ;Mary K a t h e r i n eR y a n , M a i n v i l l e ,b o t ho f Ohio

[ 7 3 ] A s s i g n e e :Duramed P h a r m a c e u t i c a l s ,I n c . ,C i n c i n n a t i ,O h i o

[ 2 1 ] A p p l .N o . :0 8 / 6 9 0 , 4 0 7

[ 2 2 ] F i l e d : J u l .2 5 , 1 9 9 6

R e l a t e d U S . A p p l i c a t i o nData

[ 6 3 ] C o n t i n u a t i o n - i n - p a r to fa p p l i c a t i o nN o . 0 8 / 5 0 7 , 6 9 5 ,J u l .2 6 ,1 9 9 5 , a b a n d o n e d .

[ 5 1 ] I n t . C l . 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .A61K / 3 6 ; A61K 31 /56

[ 5 2 ] us. l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .424 /465 ; 424 /464 ; 424 /468 ;

4 2 4 / 4 7 0 ; 4 2 4 / 4 7 2 ; 4 2 4 / 4 7 4 ; 4 2 4 / 4 8 0 ; 4 2 4 / 4 8 2 ;5 1 4 / 9 6 0

[ 5 8 ] Field O f S e a r c h . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .424 /465 , 464,

4 2 4 / 4 6 9 ,4 8 0 , 4 8 4 , 4 8 8 , 4 9 5 , 4 7 4 , 4 7 5 ,4 8 1 , 4 8 2 , 4 6 8 , 4 7 0 , 4 7 2 ;5 1 4 / 9 6 0 ,9 6 4 ,

965

[ 5 6 ] R e f e r e n c e sC i t e d

U . S . PATENT DOCUMENTS

3,065 ,143 4 / 1 9 6 2 Christenson e t a l .4 , 3 6 9 , 1 7 2 1 2 / 1 9 8 1 Schor e t a l .4,389,393 6/1983 Schor e t a l .4,826 ,831 5/1989 P l u n k e t t e t a l .5 , 3 9 5 , 6 2 7 3/1995 Dopper e t a l .5 , 5 4 7 , 9 4 8 8 / 1 9 9 6 Barcomb . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . 5 1 4 / 1 7 0

5 , 7 2 0 , 9 7 7 2 / 1 9 9 8 D e g h e n g h i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . 4 2 4 / 4 6 6

FOREIGN PATENT DOCUMENTS

9 5 / 1 7 1 6 9 6 / 1 9 9 5 W I P O .

OTHER PUBLICATIONS

GarraWay e t a l . ( 1 9 7 9 ) Limb F r a c t u r e s i n a De?ned Popul a t i o n .I . F r e q u e n c y a n dD i s t r i b u t i o n M a y o C l i n .P r o c . 5 4 :701707.

H a v l i k a n d F e i n l e i b ( 1 9 7 9 ) D e p t . HEW NIH P u b . N o .791610.

C o n j u g a t e dE s t r o g e n s ,U S P 2 3 N F 1 8 ,6 2 7 6 2 81 9 9 5 ) .C o n j u g a t e dE s t r o g e n s ,USP23NF18S u p p . 2 , 2 6 3 1 2 6 3 21 9 9 5 ) .

P r i m a r yExaminerRobert H . H a r r i s o nA t t o r n e y , A g e n t , o r FirmPennie & E d m o n d s L L P

[ 5 7 ] A B S T R A C T

T h i s i n v e n t i o nr e l a t e st o n o v e l p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n sa n d m e t h o d sf o r t h e i rp r e p a r a t io n c o n t a i n i n gc o n j u g a t e de s t r o g e n s f o rt h et r e at m e n t o f p e r i - m e n o p a u s a l ,m e n o p a u s a la n d p o s t - m e n o p a u s a ld i s o r d e r s i n Women. The n o v e l p h a rm a c e u t ic a l c o m p o s i t i o n sc o m p r i s ea c a r r i e rb a s e m a t e r i a la n d c o n j u g a t e d e s t r o g e n s f o r m e di n t o s o l i d u n i t d o s a g ef o r m p o s s e s s i n g a r e g u l a r i n c r e m e n t a lr e l e a s e o f t h e medicament upon o r a l a d m i n i s t r a t i o n . F u r t h e r , t h e i n v e n t i o nc o m p r i s e s t h e c o m b i n a t i o no f c o n j u g a t e de s t r o g e n s W i t hp r o g e s t o g e n si n a s o l i d ,s h a p e d d o s a g eu n i t .S p e c i ? c a l l y,t h ei n v e n t i o n c o m p r i s e st h e u s e o f a n o r g a n i c e X c i p i e n ts u c h a s

h i g hm o l e c u l a rWe i g h th y d r o x y a l k y la l k y l c e l l u l o s e s .T h e

u s e o f a n o r g a n i c e x c i p i e n t s u c h a s hydroxypropylmethylc e l l u l o s e i n a s t a b l e ,s o l i dd o s a g e f o r m u l a t i o n c o n t a i n i n ge i t h e r c o n j u g a t e de s t r o g e n s a l o n e o r i n c o m b i n a t i o nW i t h ap r o g e s t o g e ni s d e s c r i b e d .

2 0 C l a i m s , N0 D r a w i n g s


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5 , 9 0 8 , 6 3 81

PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OFCONJUGATED ESTROGENS AND METHODS

FOR THEIR USE

CROSS-REFERENCE TO RELATED

APPLICATIONS

T h i s a p p l i c a t i o n i s a c o n t i n u a t i o n - i n - p a r t o f a p p l i c a t i o nS e r .N o . 0 8 / 5 0 7 , 6 9 5? l e d J u l .2 6 , 1 9 9 5 a b n d .

F I E L D OF THE INVENTION

T h i s i n v e n t i o n r e l a t e st o n o v e l p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s it i o n s comprising a c a r r i e r b a s e m a t e r i a l combined W i t h as e r i e so f compounds knoWn s c o n j u g a t e de s t r o g e n s f o r m e di n t o as o l i d ,s h a p e d d o s a g eu n i t p o s s e s s i n g a r e g u l a r i n c r em e n t a l r e l e a s e o f t h e medicament upon o r a l a d m i n i s t r a t i o n .F u r t h e r ,t h ei n v e n t i o nc o m p r i s e st h ec o m b i n a t i o no f c o n j ug a t e d e s t r o g e n sW i t h p r o g e s t o ge n si n a s o l i d ,s h a p e d d o s a g eu n i t .S p e c i ? c a l l y , t h e i n v e n t i o n c o m p r i s e s t h e u s e o f a n

o r g a n i c e x c i p i e n ts u c h a s h i g h m o l e c u l a rWe i g h th y d r o x ya l k y l a l k y l c e l l u l o s e s . The u s e o f a n o r g a n i ce x c i p i e n t s u c h a sh y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s ei n as t a b l e ,s o l i dd o s a g e f o rm u l a t i o nc o n t a i n i n ge i t h e rc o n j u g a t e de s t r o g e n s a l o n e o r i ncombination With a progestogen i s d e s c r i b e d f o r u s e i n t h et r e a t m e n t o f menopausa l d i s o r d e r s i n Women .

BACKGROUND OF THE INVENTION

S t e r o i d s a r e used e x t e n s i v e l y i n t h e t r e a t m e n t o f h u m a nd i s e a s e p r o c e s s e s . O n e o f t h e m o s t common c l a s s e s o fs t e r o i d s a r e t h o s e compounds k n o W n a s c o n j u g a t e d e s t r og e n s .P e r i - m e n o p a u s a l ,m e n o p a u s a l a n dp o s t - m e n o p a u s a lWomen f r e q u e n t l y e x p e r i e n c ea l a rg e v a r i e t y o f c o n d i t i o n sa n d d i s o r d e r s r e l a t e d t o t h e d e c r e a s e o f e s t r o g e n l e v e l s i n t h eb o d y . T h e d e c r e a s e i n e s t r o g e n l e v e l si s p r i m a r i l y r e s p o ns i b l e f o rh o t ? a s h e s , v a g i n a l a t r o p h y, o s t e o p o r o s i s( G a r r a Wa ye t a l , Mayo C l i n i cP r o c e e d i n g s ,5 4 ,7 0 1 7 0 7 ,( 1 9 7 9 ) ) a n d t h el o s so f p r o t e c t i o n a g a i n s t h e a r t a t t a c k si nWo m e n ( H a v l i k , R . J . a n d M a n n i n g - F e i n l e i d ,P . H . 1 9 7 9 ,NIH P u b l i c a t i o n N o . 7 9 - 1 6 1 0 ,US. D e p a r t m e n to f

I t i s g e n e r a l l y knoWn h a te s t r o g e n r e p l a c e m e n tt h e r a p yi st h e most e f f e c t i v e method f o r t h e t r e a t m e n t o f menopausalh o t ? a s h e s a n d v a g i n a l a t r o p h y. I t i s a l s o e f f e c t i v e i nr e t a r d i n go rp r e v e n t i n go s t e o p o r o s i s .A u m b e ro f t h e r a p e ut i c r e g i m e s f o r e s t r o g e n r e p l a c e m e n tt h e r a p y a r e k n o W n .P l u n k e t t a n d W o l f e (US. P a t .N o . 4 , 8 2 6 , 8 3 1 )d i s c l o s e am e t h o d o f h o r m o n a l l yt r e a t i n gm e n o p a u s a ld i s o r d e r si n

Women. The a d m i n i s t r a t i v e r e g i m e n c o m p r i s e st h e c o n t i n uous and u n i n t e r r u p t e d a d m i n i s t r a t i o nof a progestogen t o aWomanW h i l ec y c l i c a l l ya d m i n i s t e r i n ga n e s t r o g e n b y u s i n ga r e p e t i t i v ed o s a g e r e g i m e n . T h e r e g i m e nc a l l sf o ra d m i ni s t e r i n gt h e e s t r o g e n c o n t i n u o u s l yf o r a p e r i o d o f t i m eb e t W e e na b o u t 2 0 a n d 1 2 0d a y s , f o l l o We db y t e r m i n a t i n g t h ea d m i n i s t r a t i o no f t h e e s t r o g e n f o r a p e r i o d o f t i m e betWeena b o u t 3 a n d 7 d a y s .

The e s t r o g e n s u s e d i n t h e p r e s e n t d i s c l o s u r e m a y b e t h o s eWhich a r e o r a l l y a c t i v e and a r e s e l e c t e d from t h e group o fn a t u r a l e s t r o g e n s such a s e q u i l i n , e s t r o n e , 1 7 - 0 .d i h y d r o e q u i l i n ,1 7 - [ 3 - d i h y d r o e q u i l i na n d 1 7 - o t - e s t r a d i o la n dt h e i rc o r r e s p o n d i n gs u l f a t ee s t e r s .

The p r o g e s t o g e n su s e f u l i n t h i s i n v e n t i o n a r e s e l e c t e df r o m t h e g r o u p c o m p r i s i n gm e d r o x y p r o g e s t e r o n ea c e t a t e ,m e d r o x y p r o g e s t e r o n e ,n o r e t h i n d r o n e , a n d p r o g e s t e r o n e .O t h e r p r o g e s t o g en si n c l u d e , b u t a r e n o t l i m i t e d t o , n o r e t h i nd r o n e a c e t a t e ,e t h y n o d i o l d i a c e t a t e ,d y d r o g e s t e r o n e ,n o r e t h y n o d r e l ,a l l y le s t r e n o l ,l y n o e s t r e n o l ,q u i n g e s t a n o la c e t a t e ,m e d r o g e s t o n e ,n o r g e s t r i e n o n e , d i m e t h i s t e r o n e ,

10

1 5

20

25

35

40

45

55

60

6 5

2e t h i s t e r o n e ,c y p r o t e r o n e a c e t a t e ,c h l o r m a d i n o n ea c e t a t e ,d l - n o r g e s t r e l ,l e v o - n o r g e s t r e la n d m e g e s t r o l a c e t a t e .

The p r e s e n t i n v e n t i o n p r o v i d e sa n o v e l p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o nu s i n g loW d o s e e s t r o g e n s a l o n e o r i n c o m b i n at i o n W i t h a p r o g e s t o g e ni n a c o n t i n u o u su n i n t e r r u p t e d f as h

i o n Where t h e f r e q u e n c y o f a d m i n i s t r a t i o n i s a t l e a s t onced a i l y .The t e r m c o n t i n u o u s a s a p p l i e d i n t h e s p e c i ? c a t i o nmeans t h a t t h e d o s a g e i s a d m i n i s t e r e d a t l e a s t once d a i l y.The term u n i n t e r r u p t e d m e a n s t h a t t h e r e i s no break i n t h et r e a t m e n t , and t h a t t h e t r e a t m e n t i s a d m i n i s t e r e d a t l e a s to n c e d a i l y i n p e r p e t u i t y u n t i l t h e e n t i r e t r e a t m e n t i s e n d e d .

The c a r r i e r b a s e m a t e r i a l u s e d i n t h e i n v e n t i o n c o m p r i s e sa h y d r o x y a l k y lc e l l u l o s e a n d / o r a h y d r o x y a l k y la l k y l c e l l ul o s e .T h e h y d r o x y a l k y lc e l l u l o s ea n d / o r t h e h y d r o x y a l k y la l k y l c e l l u l o s e employed i n t h e p r e s e n t i n v e n t i o n i s exemp l i ? e db y h y d r o x y e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l ch y d r o x y b u t y l e t h y l c e l l u l o s e ,h y d r o x y b u t y l m e t h y l c e l l u l o sh y d r o x y p r o p y l e t h y l c e l l u l o s e ,h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e ,h y d r o x y e t h y l e t h y l c e l l u l o s eh y d r o x y e t h y l m e t h y l c e l l u l o s e ,a n d m i x t u r e st h e r e o f .

H y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e sa r ec o m m e r c i a l l ya v a i la b l e i nv a r i o u s g r a d e s a sd e s c r i b e dby S c h o r , e t a l .(US. P a t .N o . 4 , 3 6 9 , 1 7 2 ) . C o m m e r c i a ld e s i g n a t i o n s o f t h e v a r i o u shydroxypropylmethylcel luloses a r e based o n t h e v i s c o s i t i e so f 2% queous s o l u t i o n s a t 2 0 C . The v i s c o s i t i e s r a n g e from1 5 c p s t o 3 0 , 0 0 0c p s a n d r e p r e s e n t number a v e r a g e molecul a r We i g h t s( M n ) r a n g i n g f r o m a b o u t 1 0 , 0 0 0 t o o v e r 1 5 0 ,0 0 0 .

C h r i s t e n s o na n d D a l e ( U S . P a t .N o . 3 , 0 6 5 , 1 4 3 )d i s c l o s et h e use o f c e r t a i n hydrophilic gums, includingh y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e s ,i n t h ep r e p a r a t i o n o f s u st a i n e d r el e a s e f o r m u l a t i o n s . The t a b l e t d i s c l o s e d c o n s i s t e d

e s s e n t i a l l y o f a d r u g mixed W i t ha h y d r o p h i l i cm u c i l a g i n o u sgum W h i c hs We l l s When h y d r a t e d f o r m i n ga s o f t m u c i l a g inous g e l b a r r i e r o n t h e s u r f a c e o f t h e t a b l e t s W h e n b r o u g h ti n t o c o n t a c t W i t h t h e a q u e o u s ? u i d s o f t h e g a s t r o i n t e s t i n a lt r a c t .

The a b i l i t yt o f o r m a m u c i l a g i n o u sg e l b a r r i e ri s d e p e nd e n t upon t h e m o l e c u l a r W e i g h to f t h e h y d r o p h i l i cg u m .Then e e d t o u s e h i g h m o l e c u l a rW e i g h t h y d r o x y p r o p y l m e t h y lc e l l u l o s e s f or t h i sp u r p o s e i s e v i d e n t f r o m t h e s p e c i ? c a t i o no f US. P a t .N o . 3 , 0 6 5 , 1 4 3 .O t h e r h y d r o p h i l i cgums h a v i n gh i g h m o l e c u l a r We i g h t ss u c h a s s o d i u mc a r b o x y m e t h y l c e ll u l o s e a n d c a r b o x y p o l y m e t h y l e n ea r e e f f e c t i v e h y d r o p h i l i cgums.

S c h o r , e t a l . (US. P a t .N o . 4 , 3 6 9 , 1 7 2 )d e s c r i b e s t h e u s e o fa c a r r i e r b a s e m a t e r i a l combined With a t h e r a p e u t i c a l l ya c t i v e medicament Which i s s h a p e d a n d c o m p r e s s e dt o as o l i du n i td o s a g e f o r m h a v i n g a r e g u l a r a n d p r o l o n g e dr e l e a s e p a t t e r n upon a d m i n i s t r a t i o n . The c a r r i e r b a s e i sc o m p r i s e do f h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s eo r a m i x t u r eo fh y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s ea n d u p t o 30 b y We i g h to ft h em i x t u r e o fe t h y l c e l l u l o s e a n d / o r u p t o 30 b y We i g h to ft h em i x t u r eo f s o d i u mc a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e .T h e h y d r o xy p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e h asa h y d r o x y p r o p o x y lc o n t e n t o f912 W e i g h t p e r c e n t a n d a number a v e r a g e m o l e c u l a rWe i g h t o f l e s s t h a n 5 0 , 0 0 0 . N o t a b l y , t h e f o r m u l a t i o n sd e s c r i b e d d o n o t f o r m a s o f tm u c i l a g i n o u sg e l .A l s o , t h em o i s t u r ec o n t e n t o f t h ec a r r i e rc o n s i s t i n g o f : 1 ) t h eh y d r o xy p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s eh a v i n g a h y d r o x y p r o p o x y lc o n t e n to f 9 1 2W e i g h t p e r c e n t , h a v i n g 2 ) a number a v e r a g em o l e c u l a rWe i g h to f b e l o W5 0 , 0 0 0a n d ,3 ) t h em e d i c a m e n tand o t h e r i n g r e d i e n t s , i f a n y , h a s l i t t l eo r no in?uence o n t h es u s t a i n e d r e l e a s e c h a r a c t e r i s t i c s . F u r t h e r , t h e m o i s t u r e cont e n t o f t h e ? n i s h e d d o s a g e form p l a y s a minor r o l e a scompared t o chemical s t r u c t u r e o f t h e c a r r i e r o n t h e r a t e o f


3/9

5 , 9 0 8 , 6 3 83

r e l e a s e o f t h e m e d i c a m e n t s .The medicaments d i s c l o s e d don o t i n c l u d e c o n j u g a t e de s t r o g e n s . T h e r e f o r e , t h es u s t a i n e dr e l e a s e o f medicaments depends on t h e c h e m i c a ls t r u c t u r e o ft h e c a r r i e r and i s n o t dependent o n t h e f o r m u l a t i o n o fa s o f tm u c i l a g i n o u sg e l b a r r i e r o n t h e s u r f a c e o f t h e t a b l e t a s

d i s c l o s e d i n U S . P a t . No. 3 , 0 6 5 , 1 4 3o r t h e m o i s t u r ec o n t e n to f t h e t a b l e t .

S c h o r e t a l .(US. P a t .N o . 4 , 3 8 9 , 3 9 3 )a l s o d e s c r i b e s t h eu s e o f a c a r r i e r base m a t e r i a l combined With a t h e r a p e u t ic a l l y a c t i v em e d i c a m e n t W h i c hi s s h a p e da n d c o m p r e s s e dt oa s o l i d u n i t d o s a g e f o r m h a v i n g a r e g u l a r a n d p r o l o n g e dr e l e a s e p a t t e r n upon a d m i n i s t r a t i o n . The c a r r i e r b a s e i scomprised o f m a t e r i a l b e i n g o n e o r more h y d r o X y p r o p y lmethylcel luloses o r a mixture of o n e o r m o r e hydroXypropy lm e t h y l c e l l u l o s e sa n d u p t o 30 b y W e i g h to f t h e m i X t u r eo fm e t h y l c e l l u l o s e ,s o d i u m c a r b o X y m e t h y l c e l l u l o s ea n d / o ro t h e r c e l l u l o s e e t h e r s , and Wherein a t l e a s t one o f t h eh y d r o X y p r o p y lm e t h y l c e l l u l o s e s h a sa methoXy c o n t e n t o f1 6 2 4W e i g h t , h y d r o X y p r o p o X y lc o n t e n t o f 4 3 2W e i g h tp e r c e n t and a number a v e r a g e m o l e c u l a rW e i g h to f a t l ea s t5 0 , 0 0 0 . N o t a b l y , t h e c a r r i e rb a s e m a t e r i a l c o n s t i t u t e s l e s st h a n a b o u t o n e t h i r d o f t h e W e i g h to f t h e s o l i d u n i t d o s a g ef o r m . T h u s , a n o b j e c t o f U S . P a t . N o . 4 , 3 8 9 , 3 9 3 i s t op r o v i d e a c a r r i e r b a s e Which c o m p r i s e sl e s s t h a n a b o u t onet h i r d o f t h e W e i g h t o f t h e s o l i d u n i t d o s a g e f o r m .A d d i t i o n a l l y , t h e m o i s t u r e c o n t e n t o f t h e ? n i s h e d d o s a g ef o r m h a s l i t t l e o r no in?uence o n t h e s u s t a i n e d r e l e a s ec h a r a c t e r i s t i c s and p l a y s a minor r o l e a s compared t o t h echemical s t r u c t u r e o f t h e c a r r i e r and t s c o n c e n t r a t i o no n t h er a t e o f r e l e a s e o f medicaments. The medicaments d i s c l o s e di n U S . P a t . N o . 4 , 3 8 9 , 3 9 3do n o t i n c l u d e c o n j u g a t e de s t r og e n s .

D o p p e re t a l .(US. a t . N o . 5 , 3 9 5 , 6 2 7 )d i s c l o s e s a p r o c e s sf o r t h e p r e p a r a t i o n o f a g r a n u l e c o m p r i s i n g a ) a c a r r i e rc o m p r i s i n ga d i l u e n t a n d b i n d e r a n d b ) a ? lm c o a t i n g t h ec a r r i e rW h e r e i nt h e ? lm c o m p r i s e sd e s o g e s t r e l a n d a l u b r ic a n t .T h e s t a b i l i t yo f t h e ? n i s h e dg r a n u l a t e i s n o t d e p e n d e n to n i t s m o i s t u r e c o n t e n t . F u r t h e r , t h e medicaments d i s c l o s e di n U S . P a t .N o . 5 , 3 9 5 , 6 2 7d o n o t i n c l u d e c o n j u g a t e de s t r og e n s .

I n s h a r p c o n t r a s t t o t h e a f o r e m e n t i o n e dp a t e n t s , t h e f o rm u l a t i o n s d e s c r i b e d h e r e i n a r e dependent o n t h e f o r m a t i o no f a s o f t ,m u c i l a g i n o u sg e l f o roptimum c o n t r o l l e dr e l e a s e o ft h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s .F u r t h e r m o r e ,t h es t a b i l i t yo f t h ef o r m u l a t i o n s d e s c r i b e dh e r e i n a r e d e p e n d e n tupon t h e moist u r e c o n t e n t o f t h e ? n i s h e d d o s a g e f o r m .

SUMMARY OF THE INVENTION

The p r e s e n t i n v e n t i o n i s d i r e c t e d t o W a r d t h e u s e o f h i g hm o l e c u l a rW e i g h th y d r o X y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s ea l o n e o r i nc o m b i n a t i o nW i t ho t h er h y d r o p h i l i cgums n t h ep r e p a r a t i o no f s u s t a i n e d r e l e a s e s o l i dp h a r m a c e u t i c a lu n i t d o s a g e f o r m s .The m o i s t u r e c o n t e n t o f t h e ? n i s h e d t a b l e t i s c r i t i c a lt o t h es t a b i l i t ya n d p e r f o r m a n c eo f t h e c o n j u g a t e de s t r o g e n s a sW e l l a s t h e f o r m a t i o no f a s o f t m u c i l a g i n o u sg e l W h e n t h et a b l e ti s c o n t a c t e dW i t ht h e a q u e o u s? u i d s o f t h e g a s t r o i n t e st i n a l t r a c t .The c a r r i e r b a s e a l s o c o n s t i t u t e s more t h a n a b o u to n e t h i r do f t h e s u s t a i n e d r e l e a s e d o s a g e f o r m by We i g h t .

Ty p i c a l f o r m u l a t i o n so f c o n j u g a t e de s t r o g e n s h a v e c o ns i s t e de s s e n t i a l l yo f i n o r g a n i c e X c i p i e n t su s e d t o p r e v e n td e g r a d a t i o n o f t h e c o n j u g a t e d e s t r o g e n s . I t h a s noW b e e ns u r p r i s i n g l y f o u n d t h a t When t h e m o i s t u r e c o n t e n t o f t h ef o r m u l a t i o n s d e s c r i b e dh e r e i n i s s t r i c t l yc o n t r o l l e d ,e X c e l l e n ts t a b i l i t ya n d u n i f o r mr e l e a s eo f t h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s i sa c h i e v e d . T h u s , t h ep r e s e n c e o f i n o r g a n i c e X c i p i e n t s i s n o tn e c e s s a r y t o s t a b i l i Z et h e t a b l e t sc o n t a i n i n g c o n j u g a t e d

10

20

25

30

35

40

45

55

60

6 5

4e s t r o g e n s i f t h e m o i s t u r e c o n t e n t o f t h e t a b l e ti s s t r i c t l yc o n t r o l l e d .T h e o b j e c t s a n d a d v a n t a g e so f t h ep r e s e n t i n v e nt i o nW i l lb e f u r t h e ra p p r e c i a t e d i n l i g h to f t h e f o l l o W i n gd e t a i l e dd e s c r i p t i o n .

DETAILED DESCRIPTION OF THEINVENTION

T he c omp ound s used i n t h i s i n v e n t i o n a r e k n o W n a sc o n j u g a t e de s t r o g e n s .T h e t r e a t m e n t u s i n g c o n j u g a t e de s t r og e n s r e q u i r e s t h ea d m i n i s t r a t i o n o f p r e c i s e d o s a g e s o f t h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s t o a f f o r d maXimum e f f e c t .

H o W e v e r ,c o n j u g a t e de s t r o g e n s a r es u b j e c t t o d e g r a d a t i o nd u r i n g m a n u f a c t u r e.T h e r e f o r e ,t h em a n u f a c t u r i n gp r o c e s si sv e r y i m p o r t a n t i n m a i n t a i n i n gt h e i n t e g r i t yo f t h ed o s a g eform a s W e l l a s t h e t a rg e t d o s e l e v e l o f t h e c o n j u g a t e de s t r o g e n s . F u r t h e r , t h ec o n j u g a t e de s t r o g e n sc a n n o tu n d e r g od e g r a d a t i o n d u r i n gs t o r a g e o r t h e d o s a g e f o r m may l o s ep o t e n c y a n db e c o m es u b t h e r a p e u t i c .

C o n j u g a t e de s t r o g e n s a s d e s c r i b e d i n t h e U n i t e d S t a t e sP h a r m a c o p e i a(USP23) i s a m i x t u r e o f sodium e s t r o n es u l f a t ea n d s o d i u me q u i l i n s u l f a t e ,d e r i v e d W h o l l yo r i n p a r tf r o me q u i n e u r i n e o r s y n t h e t i c a l ly f r o me s t r o n e a n d e q u i l i n .The most a b u n d a n t o f t h e e s t r o g e n s i n t h e s t a n d a r d i Z e db l e n d a r e t h e s u l f a t e e s t e r s o f e s t r o n e ( 1 ) a n d e q u i l i n Thes o d i u ms u l f a t e e s t e r so f compounds 1 )a n d 2 ) a r et h e a c t i v ec o m p o n e n t so f t h e f o r m u l a t i o n s d e s c r i b e dh e r e i n .

1 )

HO

2 )

HO

I t c o n t a i n s o t h e r c o n j u g a t e de s t r o g e n i c s u b s t a n c e s o f t h et y p e e X c r e t e dby p r e g n a n t m a r e s .

Concomitant t o t h e sodium s u l f a t e e s t e r s o f e s t r o n e and

e q u i l i na r et h ec o m p o u n d s1 7 - o t - d i h y d r o e q u i l i n3 ) , 1 7 - 6d i h y d r o e q u i l i n4 ) a n d 1 7 - o t - e s t r a d i o l

S i g n a l i m p u r i t i e sd e r i v e d f r o md e g r a d a ti o n o ft h ee q u i l i n sa r e 1 7 - o t - d i h y d r o e q u i l e n i n6 ) , 1 7 - [ 3 - d i h y d r o e q u i l e n i n7 )a n d e q u i l e n i n


4/9

5 , 9 0 8 , 6 3 8

3 )

H \OHQ

HO

4 )HO H

HO

5 )H \OH

Q

HO

6 )H OH

E

i 5

7 )E E

E:0 /

8 )

O t h e r sodium s u l f a t e e s t e r s o f s t e r o i d s t h a t m a y b e p r e s e n ti n c o n j u g a t e de s t r o g e n s a r e 1 7 - [ 3 - e s t r a d i o l9 ) a n d A 8 9d e h y d r o e s t r o n e1 0 ) .

10

1 5

20

25

30

35

40

45

55

60

6 5

9 )

/ / / m

HO

1 0 )

HO

Sodium s u l f a t e e s t e r s o f e s tr o n e , e q u i l i n a n d t h e concomit a n tc o m p o n e n t s3 ) , 4 ) a n d 5 ) a r er e q u i r e d b y USP23 t ob e p r e s e n t i n a l l d o s a g e f o r m so f c o n j u g a t ed e s t r o g e n s .These compounds a r e s u b j e c t t o a n upper and l o W e rl i m i t o ft h e i r c o n c e n t r a t i o n .

The r e l e a s e o f t h e c o n j u g a t e d e s t r o g e n s f r o m d o s a g ef o r m a f t e ri n g e s t i o n by a p a t i e n t i n n e e d t h e r e o f m u s t b ec o n t r o l l e d t o p r e v e n t r a p i d a b s o r p t i o nf r o m t h eg a s t r o i n t e st i n a l t r a c t . I ft h e c o n j u g a t e d e s t r o g e n s a r e r e l e a s e di m m e d i a t e l y, t h e y may p r o d u c e a d v e r s e p h y s i o l o g i c a le f f e c t s .( F e d e r a l R e g i s t e r ; Vo l .5 5 ,N o . 3 0 ,F e b . 1 3 ,1 9 9 0 ,p a g e s 5 0 7 4 5 0 7 8 ) .C l i n i c a l s a f e t y s t u d i e so n e a r l yf o r m ul a t i o n s h a v e been c a r r i e d o u t W i t h e x t e n d e dr e l e a s e t a b l e t s .S e eN D A 0 - 3 0 3 ) .

A a r i e t y o f mechanisms a r e employed by o n e s k i l l e d i nt h e a r t t o p r e v e n t r a p i d d i s s o l u t i o n o f a t a b l e t e d form o fc o n j u g a t e de s t r o g e n s . A p p l y i n ga b a r r i e rc o a t i n g o n t o t h et a b l e t i s a t y p i c a l method u s e d t o c o n t r o l t h e r e l e a s e o f o r a l l yi n g e s te d p h a r m a c e u t i c a l s .T o o b t a i n a n o p t i m a l l yc o n t r o l l e dr e l e a s eo f t h e d r u g s u b s t a n c e , t h e t a b l e tc o n t a i n i n g t h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s m u s tb e u n i f o r m l yc o a t e d . T h i s b a r r i e rc o a t i n g can a l s o s e r v e a s a moisture b a r r i e r W h i c h a l s or e d u c e s d e g r a d a t i o n o f t h e c o n j u g a t e d e s t r o g e n s d u r i n gs t o r a g eb y i n h i b i t i n g t h ea b s o r p t i o no f m o i s t u r e .

C o n j u g a t e de s t r o g e n s o f t h e t y p e d e s c r i b e d h e r e i n a r ee x t r e m e l yWa t e r s e n s i t i v e . F o r e x a m p l e ,t a b l e t s s t o r e d o n e

month a t 4 0 C . W i t h a p p r o x i m a t e l y7 t o t a lm o i s t u r e ( 4f r e e W a t e r a n d3% bound Wa t e r ) e x h i b i t e d a l o s s o f a p p r o x im a t e l y 3% s t r o n e a n d 4% q u i l i n .O t h e r t a b l e t ss t o r e d t W om o n t h sa t 4 0 C . W i t h a p p r o x i m a t e l y8 o t a lm o i s t u r e( 5f r e e W a t e r a n d3% bound Wa t e r ) i n d i c a t e d a l o s s o f a p p r o x im a t e l y 7% s t r o n e a n d 2 5 e q u i l i n . I t h a s n o W b e e n f o u n dt h a t t h e p r e s e n c e o f f r e e Water i n e x c e s s o f a b o u t 2 .5Would c a u s e s i g n i ? c a n t d e g r a d a t i o n o ft h e c o n j u g a t e de s t r ogens o v e r a s h o r t p e r i o d o f t i m e a t ambient t e m p e r a t u r e s . F r e e W a t e r i s t h a t W a t e r Which i s n o t bound c o v a l e n t l y o ri o n i c a l l y t o a n y o f t h e e x c i p i e n t s p r e s e n t i n t h e f o r m u l a t e dt a b l e t .

Ty p i c a l l y ,c o m m e r c i a l l ya v a i l a b l ec o n j u g a t e de s t r o g e n sa r e p u r c h a s e da s a c o n c e n t r a t e dp o W d e r .( T h e U n i t e d S t a t e sP h a r m a c o p e i a2 3 ,N a t i o n a l F o r m u l a r y1 8 , O f f i c i a lJ a n u a r y ,1 9 9 5 ) .T h i s p o W d e ri s u s u a l l ya d m i x e dW i t hi n e r ti n o r g a n i ce x c i p i e n t s t o b e c o m p r e s s e di n t ot a b l e t s .T h e d i s a d v a n t a g ei n p r e p a r i n g t h i st y p e o f f o r m u l a t i o ni s t h ep o t e n t i a l d e m i xi n g o f t h e c o n s t i t u e n t s d u e t o d i f f e r e n c e s i n p a r t i c l e s i Z ea n dd e n s i t y. The m a n u f a c t u r eo f t a b l e t sc o n t a i n i n g a u n i f o r m


5/9

5 , 9 0 8 , 6 3 87

d o s a g e t h u s b e c o m e sp r o b l e m a t i cd u e t o t h e p o t e n t i a lf o rn o n - u n i f o r m i t yo f t h ep o w d e r .

A n o t h e rp r o c e s s f o rm a k i n gc o n j u g a t e de s t r o g e n t a b l e t si n v o l v e s u t i l i Z i n g a s o l u t i o n Which c o n t a i n s d i s s o l v e dconj u g a t e d e s t r o g e n s . The s o l u t i o n i s a d m i x e dW i t h i n e r ti n o r

g a n i c e x c i p i e n t s t op r e p a r e a t a b l e tg r a n u l a t i o n . T h i s p r o c e s so c c u r sv i a a d s o r p t i o n o ft h el i q u i dc o n t a i n i n gt h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s o n t o a poWdered o r s o l i d d i l u e n t , p a r t i c u l a r l y a ni n o r g a n i c d i l u e n t o r e x c i p i e n t v i a t h e u s e o f a p a d d l e m i x e r .T h e Wet g r a n u l a t i o n i s t h e n d r i e d i n an o v e n t o r e m o v e t h es o l v e n t . The d r i e d m i x t u r e m a y be f u r t h e r d i l u t e d t o t h ed e s i r e d d o s e b y t h ea d d i t i o n o f o t h e r i n o r g a n i c e x c i p i e n t s .The d r i e d m i x t u r e i s t h e n s i Z e d and l u b r i c a t e d t o a c h i e v e at a b l e tg r a n u l a t i o n s u i t a b l ef o rc o m p r e s s i o n . T h i s m i x t u r ei sc o m p r e s s e di n t o t a b l e t s ,c o a t e d W i t h s h e l l a c a n d s u g a rc o a t e d W i t h v a r i o u s c o l o r s . I n o r g a n i c e x c i p i e n t s a r e u s e dbecause they contain o r r e t a i n l i t t l eo r n o Water W h i c h cand e g r a d e t h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s .T h e i n o r g a n i ce x c i p i e n t s ,Which a r e commonly u s e d f o r t a b l e t f o r m u l a t i o n , p r o v i d e a

n o n - d i s i n t e g r a t i n gt a b l e tb a s e W h i c he s s e n t i a l l yp r o l o n g st h er e l e a s e o f t h e c o n j u g a t e de s t r o g e n s f r o m t h e t a b l e t .

The methods d e s c r i b e d a b o v e f o r t h e m a n u f a c t u r eo ft a b l e t sc o n t a i n i n gc o n j u g a t e de s t r o g e n s a r es u b o p t i m a l .T h ed i s a d v a n t a g et o t h e s o l u t i o n p r o c e s s i s t h el o n g d r y i n g t i m ea p p l i e d t o t h eW e t g r a n u l a t i o n ( 4 6h o u r s The e x t e n d e dh e a t i n g p e r i o d a l s or e s u l t s i na p a r t i a ld e g r a d a ti o n o f t h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s ,p a r t i c u l a r l y t h e e q u i l i n s2 ) , 3 ) a n d4 ) a n d g e n e r a t e s f r e es t e r o i d s .F u r t h e r ,c o a t i n g o f t h e s e

t a b l e t s W i t h s h e l l a c c a n r e s u l t i n t a b l e t s W i t h h i g h l y v a r i a b l ed i s s o l u t i o n r a t e s .The d i s s o l u t i o n r a t e m a y n o t o n l y d i f f e rbetWeen o t s ,b u t a l s o W i t h i na l o to f c o a t e d t a b l e t s due o t h ev a r i a t i o ni n t h ec o m p o s i t i o na n d p h y s i c a l p r o p e r t i e s o f t h en a t u r a l p r o d u c t s h e l l a c .F u r t h e r , t h e s h e l l a c c o a t t e n d s t op o l y m e r i Z eWhich c a n a l s o a l t e rt h e d i s s o l u t i o n r a t e o f t h et a b l e t over t i m e .

These f a c t o r s m a y c a u s e t h e ? n a l d o s a g e form t o beu n a c c e p t a b l yi n c o n s i s t e n t a s a r e s u l t o f i n c o n s i s t e n t d i s sol u t i o n .T h e r e f o r e ,n e i t h e r t h e c o n c e n t r a t i o ni np l a s m an o r t h ea c t i v i t yo f t h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s W o u l db e c o n s i s t e n t .T h i s i s f u r t h e ra g g r a v a t e d b y p o s s i b l ei n s t a b i l i t yd u r i n gs t o r a g e d u e t o m o i s t u r e p e n e t r a t i o n i n t o t h e t a b l e ta n ds u b s e q u e n td e g r a d a t i o n o ft h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s .

A s a r e s u l t o f c o n v e n t i o n a lm e t h o d o l o g i e sf o r manufact u r i n gc o n j u g a t e d e s t r o g e n t a b l e t s ,t h e p a t i e n tr e c e i v e s ad o s a g e f o r m W h i c hr e s u l t si n i n c o n s i s t e n t p h a r m a c o k i n e t i c sa n d p h a r m a c o d y n a m i c s .T h e r e f o r e , a p a t i e n t m a y r e c e i v e ah i g h o r loW n i t i a ld o s e from t i m e t o t i m e due t o t h e v a r i a b l e

b i o a v a i l a b i l i t yo f t h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s .A n o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n i s t o d i s s o l v e i n d i v i d u a l

components o f t h e c o n j u g a t e de s t r o g e n s i n a s u i t a b l e s o l v e n ts y s t e m . S u i t a b l e s o l v e n t s y s t e m s i n c l u d e o r g a n i c s o l v e n t sa l o n e such a s e t h a n o l and methy lene c h l o r i d e o r a combin a t i o n o f a o r g a n i c s o l v e n t and Water such a s m i x t u r e s o fe t h a n o l and Wa t e r . The d i s s o l v e d e s t r o g e n s a r e added t o t h eo r g a n i c e x c i p i e n t s a n d t h e m i x t u r ei s ? a s h d r i e d .T h e a d v a nt a g e s t o t h i smethod i n c l u d e t h e m i n i m i Z a t i o no f d e g r a d a t i o no f t h e c o n j u g a t e de s t r o g e n s d u e t o d r y i n g t h e m i x t u r e f o r as h o r t e r p e r i o d o f t i m e c o m p a r e dt o c o n v e n t i o n a lm e t h o d s .T h e r e f o r e , t h e c o n t e n t a n d u n i f o r m i t yo f t h e d o s a g e f o r m i sm a i n t a i n e da n d t h eq u a n t i t y a n d i d e n t i t yo f t h ec o m p o u n d sused i n t h e f o r m u l a t i o n a r e n o t s u b j e c t t o a s i g n i ? c a n tq u a n t i t a t i v e o r q u a l i t a t i v e v a r i a t i o n f r o m t h e i rc o n c e n t r a t i o na n d c o m p o s i t i o n ,r e s p e c t i v e l y ,i n t h eo r i g i n a l s o l u t i o n c o nt a i n i n g t h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s .

T h e p r e s e n t i n v e n t i o n c o m p r i s e sa n o r a l l y a d m i n i s t e r e dc o n j u g a t e d e s t r o g e n t a b l e tf o r m e d b y a d s o r b i n g a c o n j ug a t e d e s t r o g e n s o l u t i o n o n t o a m i x t u r e o f s u i t a b l e poWders

10

1 5

20

25

30

35

40

45

55

60

6 5

8u t i l i Z i n g a ? u i d bed p r o c e s s . The method o f f o r m i n g t h ec o n j u g a t e de s t r o g e nt a b l e t so f h ep r e s e n t i n v e n t i o np r o v i d e sa v a r i e t y o f b e n e ? t s i n c l u d i n g c o n t r o l l e d r e l e a s e a n de x t e n d e d s h e l f l i f e .The s u i t a b l ep o W d e r si n c l u d e o r g a n i ce x c i p i e n t s s u c h a s h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e .By

e m p l o y i n go r g a n i ce x c i p i e n t s ,t h er e l e a s er a t eo f t h ec o n j ug a t e d e s t r o g e n s i s c a r e f u l l y c o n t r o l l e d .A f t e r t h es o l u t i o n i sa d s o r b e d , t h e m i x t u r e i s d r i e d t o form a s t e r o i d c o m p o s i t i o nW i t h l e s s t h a n a b o u t 2.5 b y W e i g h t f r e e Wa t e r . I n t h ef o r m u l a t i o n s o ft h i si n v e n t i o n , t h eWa t e r o f h y d r a t i o n t y p ic a l l ya s s o c i a t e dW i t h h y d r o u s o r g a n i c e x c i p i e n t sd o e s n o thave a d e t r i m e n t a l e f f e c t o n t h e c o n j u g a t e de s t r o g e n s a s l o n ga s t h e r e i s l e s s t h a n a b o u t 2.5 by W e i g h t f r e e Wa t e r .A d d i t i o n a l l y ,t h ep r e p a r a t i o no f t h et a b l e tg r a n u l a t i o nu s i n ga m i n i m u m a m o u n t o f f r e e Water and h e a t i n a c l o s e d sys temp r e v e n t sp o s s i b l e c o n t a m i n a t i o no f t h ec o m p o s i t i o n .

T h i s c o m p o s i t i o ni s s u b s e q u e n t l yg r a n u l a t e d W i t h a s u i ta b l e g r a n u l a t i n g a g e n t s u c h as s t a r c h p a s t e . T h i s m i x t u r ei st h e n l u b r i c a t e d , c o m p r e s s e di n t o t a b l e t s a n d c o a t e d W i t h a n

o r g a n i c component Which f u n c t i o n s a s a m o i s t u r e b a r r i e r.P r e f e r a b l y t h e c o n j u g a t e d e s t r o g e n i s a d s o r b e d o n t o t h eo r g a n i c e x c i p i e n tu s i n g a ? u i d - b e dg r a n u l a t o r / d r y e r .

I n o r d e r t o e n s u r e uniform d i s s o l u t i o n o f t h e p r o d u c t , i t i sp r e f e r r e d t h a tt h eo r g a n i c e x c i p i e n t i n c l u d e a t l e a s ta b o u t3 0 by W e i g h to f a n e x c i p i e n t Which f o r m s a n a q u e o u sg e lW h e n c o n t a c t e dWith Wa t e r . T h i s W i l l e n s u r e t h a t each t a b l e th a s We l l c o n t r o l l e d d i s s o l u t i o n . The p r e f e r r e d m o i s t u r eb a r r i e rc o a t i n gi s c o m p r i s e dp r i m a r i l yo f e t h y l c e l l u l o s e .

S u r p r i s i n g l y ,t h eo r g a n i c e x c i p i e n t so f t h ep r e s e n t i n v e nt i o n m a i n t a i n t h e i n t e g r i t yo f t h e c o n j u g a t e d e s t r o g e n s a sl o n g a s t h e formed t a b l e t s a r e p r o p e r l y c o a t e dand c o n t a i nl e s st h a n a b o u t 2.5 f r e eWa t e r . S u c h o r g a n i c e x c i p i e n t st y p i c a l l yh a v e a s s o c i a t e d Wa t e r o f h y d r a t i o n W i t h t h e mWhich c a n b e removed o n l y W i t h d i f ? c u l t y a n d c o n c o m i t a n td e g r a d a t i o n o f t h e s t e r o i d s . For example, 1 7 - 0 .d i h y d r o e q u i l i ns u l f a t e 3 )h a s b e e n f o u n dt o u n d e r g o d e gr a d a t i o n When a n a d s o r b a t e c o n t a i n i n g t h i s m a t e r i a l i sp r o d u c e db y t h es t a n d a r d i n d u s t r yp r o c e d u r eo f o v e nd r y i n g .S u r p r i s i n g l y, t h e Wa t e r b o u n d t o t h e o r g a n i c e x c i p i e n t sd e s c r i b e dh e r e i n does n o t c a u s e any d e l e t e r i o u s e f f e c t s t o t h e

c o n j u g a t e de s t r o g e n s .F u r t h e r ,u s e o f a b o u t 30 b y We i g h to f a n e x c i p i e n t Which f o r m s a n aqueous g e l m a t r i x f a c i l i t a t e su n i f o r md i f f u s i o n o f t h e c o n j u g a t e de s t r o g e n s f r o mt h e t a b l e tm a t r i xWhen t h em o i s t u r ep r o t e c t i v ec o a t i n g i s d e g r a d e db yt h e g a s t r o i n t e s t i n a l ? u i d s . W h e n t h e p r o t e c t i v e b r r i e rc o a ti s p e n e t r a t e db y t h e g a s t r o i n t e s t i n a l( G I ) ? u i d s ,Wa t e rp r e c i p i t a t e s t h e f o r m a t i o n o f a g e l m a t r i x a s i t g r a d u a l l y

p e n e t r a t e s t h r o u g h t h et a b l e t .S We l l i n go f t h et a b l e tf u r t h e rr u p t u r e s t h e b a r r i e r c o a t t o p e r m i t d i f f u s i o n o f d i s s o l v e dc o n j u g a t e de s t r o g e n s t h r o u g h t h eg e l m a t r i x i n t ot h eG I t r a c tf o r s u b s e q u e n ta b s o r p t i o n . T h i s p r o v i d e sf o r ac o n t r o l l e d ,v e r y u n i f o r md i s s o l u t i o n o f c o n j u g a t e de s t r o g e n s f r o m t h et a b l e ta n d , t h e r e f o r e ,u n i f o r md o s i n g o f t h e i n d i v i d u a l .

A c c o r d i n gt o t h ep r e s e n t i n v e n t i o n ,c o n j u g a t e de s t r o g e n sr e s p r a y e d o n t o o r g a n i ce x c i p i e n t s a n d f o r m e di n t o t a b l e t s

Which a r e t h e n c o a t e d W i t h a p r o t e c t i v e ? lm c o a t i n g . Theo r g a n i ce x c i p i e n t s i n c l u d eh y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l oa l o n e o r i n combination W i t ho t h e r h y d r o p h i l i cgums such a ss o d i u m ca rboxyme thy lce l l u lo se , s o d i u mc a r b o x y p o l y m e t h y l e n e ,h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s ea n d o t h e rc e l l u l o s e d e r i v a t i v e s .O t h e r o r g a n i c e x c i p i e n t s t h a tmay b eu s e d a r ec a r b o m e r ,a c a c i a ,g e l a t i n ,p o l y v i n y lp y r r o l i d o n e ,p o l y e t h y l e n eg l y c o la n d p r e g e l a t i n i Z e ds t a r c h .

The c o n j u g a t e d e s t r o g e n s o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n a r ed i s s o l v e d i n a h y d r o a l c o h o l i cs o l u t i o n . The e q u i l i n / e s t r o n er a t i o h a s a r a n g e from a b o u t 0 . 3 5 t o a b o u t 0 . 6 5 . The y a r ed i s s o l v e d i n a s o l u t i o n o f 70% a t e r and 30% t h a n o l . These


6/9

5 , 9 0 8 , 6 3 89

s t e r o i d sc a n b e p u r c h a s e df r o m , f o r e x a m p l e , O r g a n i cL a G r a n g eo f C h i c a g o , I l l . T y p i c a l c o n c e n t r a t i o n s o f t h ec o n j u g a t e d e s t r o g e n s a r e shoWn i n T a b l e 1 . The d i l u t es o l u t i o n o f c o n j u g a t e d e s t r o g e n s i s s p r a y e d o n t o s u i t a b l eo r g a n i c e x c i p i e n t s W h i c hare ? u i d i z e d a t t h e t i m e o f a p p l i

c a t i o n o f t h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s o l u t i o n .

TABLE

C o n j u g a t e dE s t r o g e nC o m p o s i t i o n

* P e r c e n t

C o n j u g a t e dE s t r o g e n s

Sodium E s t r o n e S u l f a t e 5 2 . 5 - 6 1 . 5Sodium E q u i l i n S u l f a t e 2 2 . 5 - 3 0 . 5Sum f Sodium E s t r o n e S u l f a t e 7 9 . 5 - 8 8 . 0a n d Sodium E q u i l i n S u l f a t eC o n c o m i t a n t C o n j u g a t e dE s t r o g e n s

Sodium 1 7 - a l p h a - E s t r a d i o lS u l f a t e 2 . 5 - 9 . 5

Sodium 1 7 - a l p h a - D i h y d r o e q u i l i nS u l f a t e 1 3 . 5 - 1 9 . 5Sodium 1 7 - b e t a - D i h y d r o e q u i l i nS u l f a t e 0 . 5 - 4 . 0S i g n a lC o n j u g a t e dE s t r o g e n sI m p u r i t i e s /O t h e r S u b s t a n c e s

Sodium 1 7 - b e t a - E s t r a d i o l S u l f a t e NMT . 25Sodium 1 7 - a l p h a - D i h y d r o e q u i l e n i nS u l f a t e NMT .25Sodium 1 7 - b e t a - D i h y d r o e q u i l e n i nS u l f a t e NMT .75Sodium E q u i l e n i n S u l f a t e NMT .50Sodium A 8 9D e h y d r o e s t r o n eS u l f a t e NMT . 2 5

* P e r c e n t o f e s t r o g e n s c o m p o s i t i o nc a l c u l a t e das p e r a s s a y i n U S P 3 , SecondS u p p . ,M a y 5 , 1 9 9 5

T h e r e a r e t W o t y p e s o f o r g a n i c e x c i p i e n t s u s e d i n t h ep r e s e n t i n v e n t i o n and t i s p r e f e r a b l e t o h a v e a c o m b i n a t i o no f t h e s e e x c i p i e n t s i n o r d e r t o c o n t r o l r e l e a s eo f t h ed r u gs u b s t a n c e sWhen a b l e t sc o n t a i n i n gc o n j u g a t e de s t r o g e n s a r eo r a l l y i n g e s t e d .T h e ? r s tt y p e o f e x c i p i e n t i s a g e l - f o r m i n ge x c i p i e n t Which W i l l form a g e l i n a n a q u e o u s s o l u t i o n ,e x c l u d i n gt h ep r e g e l a t i n i Z e ds t a r c h b i n d e r .G e n e r a l l y a b o u t30-70 b y We i g h t , a n d p r e f e r a b l y a b o u t 30 o f t h ee x c i p i e n t , W i l lb e t h eg e lf o r m i n ge x c i p i e n tt o p r o v i d e t h ed e s i r e d r a t e o f d r u g s u b s t a n c e r e l e a s e . Va r i a t i o n o f t h eamount o f t h e h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s eW i l l a l l o W t h er a t eo f r e l e a s e o f c o n j u g a t e de s t r o g e n s t o b e c o n t r o l l e d . A ni n c r e a s e i n t h eWe i g h tp e r c e n t o f h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e ll u l o s e W i l l s l o W t h e r e l e a s e a n d a d e c r e a s e i n t h e W e i g h tp e r c e n t o f h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s eWi l l i n c r e a s e t h er a t eo f d r u g s u b s t a n c e r e l e a s e .

S u i t a b l e o r g a n i c p o W d e re x c i p i e n t s W h i c hd o n o t f o r mg e l s i n a n a q u e o u ss o l u t i o n ( n o n - g e l f o r m i n ge x c i p i e n t s ) a r et h e s e c o n d t y p e o f o r g a n i c e x c i p i e n t u s e d i n t h ep r e s e n ti n v e n t i o n .T h e yi n c l u d e l a c t o s e ,m a n n i t o l ,c e l l u l o s ed e r i v at i v e sa n d o t h e r o r g a n i c m a t e r i a l s u s e d f o rt a b l e te x c i p i e n t st h a t do n o t have a n a d v e r s e p h a r m a c o l o g i c a lr e s p o n s e W h e ni n g e s t e d .T h e g e lf o r m i n go r g a n i ce x c i p i e n ta n d t h en o n - g e lf o r m i n g o r g a n i c e x c i p i e n t a r e t h e n c o m b i n e dt o g e t h e r ,c o a t e d W i t h t h e h y d r o a l c o h o l i cs o l u t i o n o f t h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s i n a? u i d - b e d g r a n u l a t o r / d r y e r a n d s u b s e q u e n t l yg r a n u l a t e d W i t h a b i n d e r .

A s u i t a b l e? u i d - b e dg r a n u l a t o r / d r y e rf o r u s e i n t h e p r e s e n ti n v e n t i o n i s t h e G l a t t F l u i d - b e d g r a n u l a t o r / d r y e r Whichd e p o s i t s t h e l i q u i d f r o m a n o Z Z l e s p r a y i n gdoWn o n t o t h e? u i d i z e d b e d o f poWder W h i c hi s s u s p e n d e d i n a i r . Theo p e r a t i o n a l p a r a m e t e r so f t h e ? u i d - b e d a n d b a t c h s i Z eW i l lb e d e p e n d e n to n t h e ? u i d - b e d p r o d u c t boWl c a p a c i t y .Theh y d r o a l c o h o l i cs o l u t i o no f c o n j u g a t ede s t r o g e n s i s s p r a y e du n t i lt h e d e s i r e d c o n c e n t r a t i o no f c o n j u g a t e de s t r o g e n s i sd e p o s i t e d o n t o t h e e x c i p i e n t s .G e n e r a l l y , t h i sW i l lb e f r o ma b o u t 0 . 3 m i l l i g r a m s t o 2 . 5 m i l l i g r a m s p e r d o s a g e . By

10

1 5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6 5

1 0v a r y i n g t h e t a b l e ts i Z e o r t h e amount o f c o n j u g a t e de s t r o g e n sl i q u i d s p r a y e do n t o t h e p o W d e r s ,t h i sc a n b e m o d i ? e d .Oncet h ec o n j u g a t e de s t r o g e n s h a v e b e e ns p r a y e do n t o t h eo r g a n i cp o W d e r s ,t h eo r g a n i cp o W d e r sa r eg r a n u l a t e du s i n g a s u i t a b l eb i n d e r ,s u c h a s p r e g e l a t i n i Z e ds t a r c h , g e l a t i n ,p o l y v i n y l

p y r r o l i d o n e ( P V P ) , s t a r c ho r s o d i u mc a r b o x y m e t h y l c e l l ul o s e .The r e s u l t a n t g r a n u l a t i o n i s t h e n t y p i c a l l y d r i e d i n

a p p r o x i m a t e l y1 h o u r i n t h e? u i d - b e db y i n c r e a s i n g t h ei n l e ta i r t e m p e r a t u r et o a r a n g e o f a b o u t 70 o a b o u t 9 0 C . Usingt h i sp r o c e d u r e , n o d e t e c t a b l e d e g r a d a t i o n o f sodium 1 7 - 0 .d i h y d r o e q u i l i n s u l f a t e3 ) i s o b s e r v e d W i t h t h e ? u i d b e dp r o c e s s . I t i s i m p o r t a n tt h a ts u b s t a n t i a l l y a l lo f t h e f r e eWa t e rb e r e m o v e dd u r i n gd r y i n g .S p e c i ? c a l l y ,t h eo r g a n i cp o W d e rs h o u l dh a v e l e s s t h a n a b o u t 2.5 f r e e Wa t e r , Which e x c l u d e sa n y Wa t e ro f h y d r a t i o n p r e s e n t i n t h eo r g a n i c e x c i p i e n t s .A? n a l g r a n u l a t i o n m o i s t u r e c o n t e n t o f l e s st h a n a b o u t 2 . 5 ,p r e f e r a b l y 2 . 0 ( d e t e r m i n e db y L o s s o n D r y i n g ) u s i n g am o i s t u r e a n a l y Z e r i s i m p o r t a n t f o r p r o d u c t s t a b i l i t y .T h e r e f o r e , t h eg r a n u l a t i o n m a y b e s u b j e c t e d t o a d d i t i o n a ld r y i n g i n t h e G l a t t ? u i db e d i f t h e g r a n u l a t i o n m o i s t u r ee x c e e d s 2 . 0 . A f t e r s i Z i n g ,t h e g r a n u l a t i o n i s p l a c e d i n aV - b l e n d e r and b l e n d e d . A u b r i c a n t s u c h a s magnesiums t e a r a t e i s added t o t h e V l e n d e r t o l u b r i c a t e t h e g r a n u l e s .T h e l u b r i c a t ed g r a n u l a t i o n i s s a m p l e da n d t e s t e d .

T h eg r a n u l a t i o ni s t h e n c o m p r e s s e di n t ot a b l e t s .A l t h o u g hm a n y t y p e s o f t a b l e t p r e s s e s a r e a v a i l a b l e , one s u i t a b l eh i g h - s p e e dp r e s s i s t h e Courtoy Ta b l e t p r e s s .T h i s i s u s e dt o compress t h e t a b l e t s t o a s t r e n g t h a t Which t h e y canW i t h s t a n dt h e s u b s e q u e n t ? l m c o a t i n g p r o c e s s .A l t h o u g ht a b l e th a r d n e s s W i l l v a r y d e p e n d i n go n t a b l e ts i Z e ,t y p i c a l l yt a b l e t sa t l e a s t9 1 0S t r o n g Cobb U n i t s W i l l s a t i s f a c t o r i l yW i t h s t a n dt h es u b s e q u e n t? l m c o a t i n g .

The c o r e t a b l e t s must be c o a t e d W i t h a m o i s t u r e b a r r i e r

?lm c o a t i n g W h i c hW i l l n o t d i s s o l v e i n g a s t r o i n t e s t i n a l ? u i do v e r a p e r i o d o f 1 2h o u r s . T h i s W i l l p r o v i d e f o r even r e l e a s eo f t h e e s t r o g e n s i n t h e t a b l e t s .The p r e f e r r e d c o a t i n g c o mp o s i t i o ni se t h y l c e l l u l o s ea q u e o u sd i s p e r s i o nl a t e x )c o n t a i ni n g 3 0 4 0 s o l i d s a n d a p l a s t i c i Z e r s u c h a d i b u t y l s e b a c a t e(DBS) o r t r i e t h y lc i t r a t e .G e n e r a l l y , f r o m 1 0 t o a b o u t 4 0We i g h t% f t h ep l a s t i c i Z e rW i l lb e p r e s e n t .T h i s p l a s t i c i Z e ra s s i s t s i n forming a n e v e n , ? e x i b l e c o a t i n g o v e r t h e t a b l e t .I n a d d i t i o n , 05-20% f a s u r f a c t a n t m a y be used s u c h a ss o d i u ml a u r y l s u l f a t et o f u r t h e r f a c i l i t a t ec o a t i n g .

O t h e r s u r f a c t a n t s s u c h a s p o l y o x y e t h y l e n e( 2 0 ) s o r b i t a nm o n o p a l m i t a t e , p o l y o x y e t h y l e n e( 2 0 ) s o r b i t a nm o n o s t e a r a t e ,p o l y o x y e t h y l e n e 2 0 )s o r b i t a nm o n o o l e a t e ,p o l y o x y e t h y l e n( 2 0 ) s o r b i t a n t r i o l e a t em a y b e u s e d t o f a c i l it a t ec o a t i n g o f t h e t a b l e t s .

F u r t h e r ,b y u s i n g e t h y l c e l l u l o s ea n d p r e p a r i n g a d i s p e rs i o n o r l a t e x c o a t i n g , s u b m i c r o np a r t i c l e so f t h e c o a t i n g i nW a t e r a r e a p p l i e d t o t h e s u r f a c e o f t h e t a b l e t and t h e W a t e ri s r e a d i l ye v a p o r a t e d . I n c o n t r a s t ,s o l u t i o n s u s i n g Wa t e rs o l u b l e p o l y m e r s s u c h a s h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s et y p i c a l l y h a v e a s l o We re v a p o r a t i o nr a t eo f t h e s o l v e n t , t h u sp r o l o n g i n gt h e t a b l e t se x p o s u r e t o m o i s t u r e .

F u r t h e r m o r e ,l a t e x ? lms a l l o Wf o r a h i g h e r s o l i d s c o n t e n t .H i g h s o l i d sc o n t e n t a l l o W s g r e a t e r?lm f o r m i n g a b i l i t y ,g r e a t e r b a r r i e r p r o t e c t i o n W i t h m i n i m i Z e de x p o s u r e t o t h ed i s p e r s i o nm e d i u mWa t e r ) .U p o nd r y i n g ,t h ep o l y m e rp a rt i c l e sc o a l e s c e forming a c o n t i n u o u s? l m c o a t .

I n a d d i t i o n t o e t h y l c e l l u l o s e , o t h e r b a r r i e r c o a t i n g s t h a tc a n b e u s e d i n c l u d e c e l l u l o s e a c e t a t e p h t h a l a t e , p o l y v i n y la c e t a t ep h t h a l a t e ,h y d r o x y p r o p y lm e t h y l c e l l u l o s ep h t h a l a t e ,m e t h a c r y l i c a c i dc o p o l y m e r , a m y l o s e a c e t a t e p h t h a l a t e ,s t y r e n e - m a l e i ca c i dc o p o l y m e r ,c e l l u l o s e a c e t a t es u c c i n a t e ,c o a c e r v a t eg e l a t i n? l m , c e l l u l o s ea c e t a t ec o a c e r v a t e , p o l y am i d ep o l y v i n y l a c e t a t ea n d p o l y v i n y l c h l o r i d e .


7/9

5 , 9 0 8 , 6 3 81 1

A n y ?lm c o a t i n g a p p a r a t u s c a n b e u s e d t o a p p l y t h eb a r r i e rc o a t i n g . A r e f e r r ed c o a t i n g a p p a r a t u si s a n A c c e l aCota C o a t i n g p a n W h i c hu t i l i z e sa p e r f o r a t e d p a n d e s i g n .The c o a t i n g i s a p p l i e d a t a v e r y s loW r a t e s o t h a t t h e Waterp r e s e n t i n t h e c o a t i n g s o l u t i o n c a n b e d r i v e n o f f a n d n o t

e n t r a p p e d i n t h e t a b l e t p r o v i d i n g a s o u r c e o f f r e e W a t e rW h i c hc o u l d s u b s e q u e n t l y c a u s e d e g r a d a t i o n o ft h ec o n j ug a t e de s t r o g e n s .

G e n e r a l l yt h ep e r c e n tWe i g h tg a i n o f t h em o i s t u r eb a r r i e r? lm W i l l b e from a b o u t 0.5 t o a b o u t 8% i t h a n a p p r o x imate c o a t i n g t em p e r a t u r e r a n g e o f3575 C . a n d a n a i rH o wo f 900 t o 2000 c u b i c f e e t p e r m i n u t e ( c f m ) . Once t h e s et a b l e t s h a v e b e e n p r o p e r l y d r i e d , t h e y c a n b e s t o r e d f o r aminimum o f 2 y e a r s W i t h o u td e g r a d a t i o n o f t h e c o n j u g a t e de s t r o g e n s b e y o n dc o m p e n d i a ll i m i t s .F u r t h e r , t h e?lm c o a ti n g r e m a i n si n t a c tp r o v i d i n gf o r a c o n s i s t e n t d i s s o l u t i o n r a t ea f t e ri n g e s t i o n W h i c he n s u r e s t h a tt h e p a t i e n t r e p e a t e d l yr e c e i v e s t h e s a m e dosage i n t h e s a m e m a n n e r s o t h a t t h ee f f e c t s o f t h e e s t r o g e n s W i l l n o t v a r y from d o s e t o d o s e .

A u r t h e r o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n i s a combined hormonal

t h e r a p y W h e r e i ne s t r o g e n i s a d m i n i s t e r e d i n c o m b i n a t i o nWith p r o g e s t o g e n s , such a s medroxyprogesterone, o ra n d r o g e n s ,s u c h a s t e s t o s t e r o n e . A c c o r d i n g l y ,i t i s a n o b j e c to f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n t o p r o v i d e a t a b l e tWhich p e r m i t ss u c h c o m b i n a t i o nt h e r a p y .

I n a p p l i c a t i o n s W h e r ec o m b i n a t i o nh o r m o n a lt h e r a p y i sd e s i r e d , a n a q u e o u so r o r g a n i c s o l v e n t s u s p e n s i o no f s m a l lc r y s t a l l i n e p a r t i c l e so f ? n e l y m i l l e d h o r m o n a ld r u g s u bs t a n c e s m a y b e p r e p a r e d and c o a t e d o v e r t h e b a s e c o a t e dt a b l e tp r i o r t o t h e a p p l i c a t i o no f t h e c o l o r c o a t a n d ? n a l c l e a rc o a t .A l t e r n a t i v e l y , t h e? n e l y m i l l e d h o r m o n a ld r u g s u bs t a n c e m a y b e admixed a n d a p p l i e d W i t h t h e c o l o r c o a t andt h e n c o a t e d W i t h a c l e a r c o a t . The ? n e l y m i l l e d hormonald r u g s u b s t a n c e may a l s ob e a p p l i e d W i t h t h e c l e a rc o a t .S u i t a b l e o r g a n i c s o l v e n t s i n c l u d e a l l c o m b i n a t i o n so f aloWer a l c o h o l and Wa t e r .

The hormones t h a tWould t y p i c a l l y b e a d m i n i s t e r e d i nc o m b i n a t i o n W i t h t h e c o n j u g a t e d e s t r o g e n Would b ep r o g e s t o g en s s u c h a s p r o g e s t e r o n e and p r o g e s t e r o n ed e r i v a t i v e s ,i n c l u d i n g m e d r o x y p r o g e s t e r o n e ,m e d r o xy p r o g e s t e r o n e a c e t a t e a n d m e g e s t r o l a c e t a t e .A n d r o g e n s ,such a s t e s t o s t e r o n e a n d m e t h y l t e s t o s t e r o n e a r e a l s o c o nt e m p l a t e da s a c o m b i n a t i o nW i t h c o n j u g a t e de s t r o g e n s .

S e v e r a l t y p e s o f p o l y m e rb a s e c o a t i n g s u s p e n s i o n sc a n b eu s e d t o a p p l y p r o g e s t o g e n sa n d a n d r o g e n s .U s i n g t h i sc o a ti n g t e c h n i q u e , t h e a p p l i c a t i o n r a t ea n d d r y i n g r a t ec a n b ec o n t r o l l e d t o p r o v i d e a uniform d i s t r i b u t i o n o f t h e ? l m c o a ta n d g o o d o v e r a l la p p e a r a n c e . Commonly u s e d p o l y m e r si n c l u d e t h e c e l l u l o s e e t h e r s ,s u c h a s h y d r o x y p r o p y l m e t h y lc e l l u l o s e .A o m m e r c i a l l ya v a i l a b l e c o a t i n g s y s t e m i sO p a d r y T M( C o l o r c o nC o r p o r a t i o n ) .An O p a d r y T Mc o l o r o rc l e a r c o a t m a y b e u s e d t o a p p l y t h e a c t i v e s t o t h e s u b c o a t e dt a b l e t .I n a d d i t i o n , a p s e u d o l a t e xs y s t e ms u c h a s AquacoatTMe t h y l c e l l u l o s ea q u e o u s d i s p e r s i o n ,F M C C o r p o r a t i o n ,

P r i n c e t o n , N] c a n b e u s e d t o a p p l y t h e a c t i v e s . Thee t h y l c e l l u l o s e a q u e o u sd i s p e r s i o n c a n b e made Wa t e rs o l u b l eby a d d i n g h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s ea s a 1 : 1 r a t i obased o n s o l i d s c o n t e n t and a p l a s t i c i Z e r , such a s d i b u t y ls e b a c a t e o r t r i e t h y l c i t r a t e .

Equipment t o ? l m c o a t t h e s e t a b l e t s i n c l u d e t h e s i d ev e n t e d c o a t i n g p a n s , s u c h a s Accela C o t a (ThomasE n g i n e e r i n g )o r a ? u i d i Z e d - b e dbottom s p r a y a p p a r a t u s , a l s o

knoWn s t h eW u r s t e ra p p a r a t u s G l a t tA i r T e c h n i q u e s ,I n c . ) .Ty p i c a l s o l v e n t sf o r e i t h e rt y p e o f p r o c e s s i n g e q u i p m e n ti n c l u d e W a t e r ,i s o p r o p a n o l ,e t h a n o l ,m e t h a n o l ,a c e t o n e ,a n dm e t h y l e n ec h l o r i d e .

I n t h e A c c e l aC o t a c o a t i n g p a n , a n a c t i v e l a y e r o f medroxy p r o g e s t e r o n ea c e t a t e o r p r o g e s t e r o n ec a n b e a p p l i e d u s i n g

10

1 5

25

35

45

55

6 5

1 2a n y o n e o f t h ec o a t i n g p r e p a r a t i o n sp r e v i o u s l y s u g g e s t e d .The a c t i v e i s s u s p e n d e d i n t h e c o l o r o r c l e a r c o a t i n gp r e p a r a t i o n , such a s an OpadryTM, OpasprayTM, o rA q u a c o a t T M , a n ds p r a y e d o n t o t h e p r e v i o u s l y s u b c o a t e dt a b l e t s .T h e a p p l i c a t i o n t e c h n i q u e i s s u b s t a n t i a l l ys i m i l a r t o

t h a t u s e d t o p r e p a r e d t h e s u b c o a t o f t h e t a b l e t .P r o c e s sp a r a m e t e r ss u c h a s i n l e ta i r t e m p e r a t u r e , s p r a yr a t e ,e x h a u s ta i r t e m p e r a t u r e , a n d a t o m i Z a t i o na i r p r e s s u r e p r o v i d e p r ocess c o n t r o l s .

The Wurster bottom s p r a y system i s a l s o used t o c o a tt a b l e t s .The ? u i d i Z e dbed bottom s p r a y method s o f t e n u s e df o r d r u g l a y e r i n g , o r When a p p l y i n g a l a r g e amount o fc o a t i n g m a t e r i a l .A d v a n t a g e sf o r t h i s a p p l i c a t i o no f t h eW u r s t e r s p r a y t e c h n i q u e s a r e good ? lm d i s t r i b u t i o n a n du n i f o r m i t y, a s We l l a s h i g h c o a t i n g e f ? c i e n c y .

The d e s i g n o f t h e W u r s t e r c o a t i n g chamber c r e a t e s a no r g a n i Z e dHow o f t a b l e t sW i t h t h e n o Z Z l eimmersed W i t h i nt h e H o w p a t t e r n a n d a l l o W s a n e x c e l l e n t ? lm f o r m i n gc a p a b i l i t y. The t a b l e t s a r e i n c l o s e p r o x i m i t yt o t h e n o Z Z l e .The d i s t a n c e t h e d r o p l e t must t r a v e l t o t h e t a b l e t s i s m i n i m a l ,Which m i n i m i Z e se v a p o r a t i o n o f t h e s o l v e n t c a r r i e ra n ds p r e a d s r e a d i l y on c o n t a c t . The t a b l e t s a r e s u s p e n d e dupt h r o u g h t h ep a r t i t i o n i n t ot h ee x p a n s i o nc h a m b e r , a n dt h e ndoWn o n t o t h e o u t s i d e o f t h e p a r t i t i o n .The W u r s t e r a p p ar a t u s a l l o W su n i f o r mt h i c k n e s s a n d c o n s i s t e n c y o f c o a t i n gd u e t o t h e o r d e r e d ? o W a t t e r n o f t a b l e t st h r o u g ht h e c o a t i n gZone.

F o r p r e v i o u s l ys u b c o a t e d c o n j u g a t ede s t r o g e n t a b l e t s ,t h es u b c o a t e d t a b l e t s p r o v i d e a r o b u s t c o r e t h a t W i t h s t a n d s t h ep r o c e s s i n g s t r e s s e so c c a s i o n e dd u r i n g t a b l e tm a n u f a c t u r eand f u r t h e r s e r v e s t o minimiZe s u r f a c e i m p e r f e c t i o n si n t h et a b l e t s .S i n c e t h e n o Z Z l ei s immersed i n t h e a i r ? o Wp a t t e r no f t h e t a b l e t s ,s o l u t i o n e v a p o r a t i o ni s m i n i m i Z e da n d t h e ?lmc o a ti s a p p l i e d m o r e e v e n l y .T h e h i g h d e g r e e o f d r y i n ge f ? c i e n c y f u r t h e r makes t h e W u r s t e r a p p a r a t u s s u i t a b l e f o rc o a t i n g m o i s t u r es e n s i t i v ed r u g ss u c h a sc o n j u g a t e de s t r o g e nt a b l e t sb e c a u s e e v a p o r a t i o no f t h e s o l v e n t f r o m t h e s u r f a c eo f t h e t b l e t so c c u r s b e f o r ea n y s i g n i ? c a n t p e n e t r a t i o n i n t ot h e c o r e o f t h e t a b l e t .

E i t h e r c o n v e n t i o n a l Wurster bottom s p r a y system o rG l a t t s W u r s t e r HS s y s t e m m a y b e u s e d . I n G l a t t s HSs y s t e m t h e HS o l l a rp r e v e n t s t h e t a b l e t sf r o m b e i n g d r a W ni n t o o c l o s e t o t h e s p r a y n o Z Z l e .T h e r e f o r e , t h e s p r a y r a t e canb e i n c r e a s e d t o i n c r e a s e e f ? c i e n c y o f t h e c o a t i n g . G o o dr e p r o d u c i b l e c o a t i n ge f ? c i e n c y i s a n i m p o r t a n t p a r a m e t e rWhen s p r a y i n g p r o g e s t o g e n s s u c h a p r o g e s t e r o n e a n dm e d r o x y p r o g e s t e r o n ea c e t a t e .

The W u r s t e r a p p a r a t u s i s knoWn f o r a h i g h d e g r e e o fc o a t i n g e f ? c i e n c y .H o W e v e r ,c o n s i d e r a t i o n ss u c h a s s o l u t i o nc o n c e n t r a t i o n , t a c k i n e s s , a n d s p r a y r a t e m a y a f f e c tt h ep r o c e s s e f f i c i e n c y .O t h e r p r o c e s s i n gp a r a m e t e r si n c l u d e t h e? u i d i Z a t i o n p a t t e r n Which must b e s u f ? c i e n t t o k e e p t h et a b l e t sa e r a t e d i n t h e doWn b e d a n d t h e p a r t i t i o nh e i g h t ,Which c o n t r o l s t h e s u c t i o n o f t h e a i r b e t W e e nt h e p a r t i t i o na n d t h eo r i ? c e p l a t ea n d p u l l st h et a b l e t sh o r i Z o n t a l l y b a c ki n t o t h e c o a t i n g Z o n e . O t h e r p a r a m e t e r si n c l u d e t h e atomi Z i n g a i r a n d v o l u m e ,s p r a y r a t ea n d i n l e ta i r t e m p e r a t u r e .

The number o f p a r t i t i o n s Wi l l i n c r e a s e W i t h s c a l e u p . Asmany a s s i x o r seven p a r t i t i o n s may be used i n a 46d i a m e t e r Wu r s t e r . T h e p r e v i o u s l y s u b c o a t e d c o n j u g a t e de s t r o g e n t a b l e t so f t h e p r e s e n t i n v e n t i o np r o v i d e a n e x c e l l e n tc o r e f o rr e t a i n i n g t h es u p p l e m e n t a lh o r m o n a lc o a t i n g .

The i n v e n t i o nm a y b e f u r t h e r d e ? n e dby t h e e x p e r i m e n t sd e s c r i b e d b e l o W.

EXAMPLE

A e p r e s e n t a t i v e t a b l e to f t h e i n v e n t i o n c o m p r i s e st h ef o l l o W i n gi n g r e d i e n t s :


8/9

5 , 9 0 8 , 6 3 8

M i l l i g r a m s / Ta b l e t

C o r e Ta b l e t I n g r e d i e n t s

Lactose 9 2 . 2 3H y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e 4 3 . 5 0C o n j u g a t e dE s t r o g e n s 0 . 9 0P r e g e l a t i n i z e d S t a r c h 7 . 6 5Magnesium Stea ra t e 0 . 7 3F i l m C o a ti n gI n g r e d i e n t s

E t h y l c e l l u l o s eA q u e o u sD i s p e r s i o n 1 . 7 6T r i e t h y l C i t r a t e 0 . 4 2C o l o r Coat 5 . 8 9C l e a r Coat 1 . 5 3

Ta b l e t s m a n u f a c t u r e dc o n t a i n i n g t h e i n g r e d i e n t s a n damounts shown a b o v e c o a t e d w i t h e t h y l c e l l u l o s e s u p p o r t a2 y e a r e x p i r a t i o n d a t e i n t h e c o m m e r c i a l p a c k a g ea t 1 5 3 0 C . ( c o n t r o l l e d room t e m p e r a t u r e ) .

EXAMPLE 2

A t u d y o f t h e s t a b i l i t yo f t h e f o r m u l a t i o n s o ft h e p r e s e n ti n v e n t i o n was p e r f o r m e d .O n e o f t h e e x c i p i e n t s was l a c t o s eh y d r o u s . The t o t a lw a t e r c o n t e n t was a b o u t 5.5 by w e i g h ta s determined by K a r l F i s c h e r t i t r a t i o n .The f r e e water wasa b o u t 2.5 by w e i g h t a n dt h e w a t e r o f h y d r a t i o n was a b o u t3 b y w e i g h t . T h e a m o u n to f c o n j u g a t e d e s t r o g e n s was0 . 6 2 5 mg. The amounts o f t h e r e m a i n i n ge x c i p i e n t s weres u b s t a n t i a l l y t h e same a s i n Example . T a b l e 2 i n d i c a t e s t h a tt a b l e t s p a c k a g e df o r c o m m e r c i a ld i s t r i b u t i o n a n d s t o r e d a t2 5 C . f o r 1 2 months showed n o d e g r a d a ti o n o f t h e c o n j ug a t e d e s t r o g e n s , s o d i u me s t r o n e s u l f a t ea n d s o d i u me q u i l i ns u l f a t e w i t h t o t a lm o i s t u r e l e v e l s between a b o u t 4.04.8b y w e i g h t. Ta b l e 3s i m i l a r l y i n d i c a t e sn o d e g r a d a t i o nw h e r et a b l e t s p a c k a g e df o r c o m m e r c i a ld i s t r i b u t i o n were s t o r e d a t4 0 C . f o r s i x months a t 7 5 r e l a t i v e h u m i d i t y

TABLE 2

C o n j u g a t e dE s t r o g en 0 . 6 2 5mg Ta b l e t sS t a b i l i t yo f F i n a l C o a t e dTa b l e t @ o o m T e m p e r a t u r e( 2 5 0 C . )

To t a l K a r lE s t r o n e E q u i l i n / F i s c h e r

& q u i l i n E s t r o n e E q u i l i n E s t r o n e M o i s t u r eS t a t i o n ( ) % m g ) % m g ) r a t i o ( )

I n i t i a l 8 3 . 7 5 7 . 7( 0 . 3 6 1 ) 2 6 . 0 ( 0 . 1 6 3 ) 0 . 4 5 1 4 . 81 M o n t h 8 4 . 9 5 8 . 3 ( 0 . 3 6 5 ) 2 6 . 5 ( 0 . 1 6 6 ) 0 . 4 5 5 4 . 76 Months 8 5 . 9 5 9 . 2 ( 0 . 3 7 0 ) 2 6 . 7 ( 0 . 1 6 7 ) 0 . 4 5 0 4 . 39 Months 8 4 . 5 5 8 . 5( 0 . 3 6 6 ) 2 6 . 0 ( 0 . 1 6 3 ) 0 . 4 4 5 4 . 01 2 Months 8 6 . 5 5 9 . 4 ( 0 . 3 7 1 ) 2 7 . 1 ( 0 . 1 6 9 ) 0 . 4 5 6 4 . 7

TABLE

C o n j u g a t e dE s t r o g en 0 . 6 2 5mg Ta b l e t sS t a b i l i t yo f F i n a l C o a t e d Ta b l e t @ 0 0 C . a n d 7 5 R e l a t i v e H u m i d i t y

To t a l K a r lE s t r o n e E q u i l i n / F i s c h e r

& q u i l i n E s t r o n e E q u i l i n E s t r o n e M o i s t u r eS t a t i o n ( ) % m g ) % m g ) r a t i o ( )

I n i t i a l 8 3 . 7 5 7 . 7( 0 . 3 6 1 ) 2 6 . 0 ( 0 . 1 6 3 ) 0 . 4 5 1 4 . 81 M o n t h 8 6 . 1 5 9 . 7 ( 0 . 3 7 3 ) 2 6 . 4 ( 0 . 1 6 5 ) 0 . 4 4 2 4 . 72 Months 8 7 . 2 6 0 . 1 ( 0 . 3 7 5 ) 2 7 . 1 ( 0 . 1 7 0 ) 0 . 4 5 1 4 . 43 Months 8 5 . 2 5 8 . 6 ( 0 . 3 6 6 ) 2 6 . 6 ( 0 . 1 6 6 ) 0 . 4 5 4 4 . 36 Months 8 5 . 2 5 8 . 9 ( 0 . 3 6 8 ) 2 6 . 3 ( 0 . 1 6 5 ) 0 . 4 4 7 4 . 3

EXAMPLE

Astudy was p e r f o r m e dt o e v a l u a t e t h e e f f e c to f i n o r g a n i ce x c i p i e n t s o n c r a c k i n g i n t h e t a b l e t c o a t . Calcium c a r b o n a t e

10

1 5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6 5

1 4a n d t r i b a s i c c a l c i u m p h o s p h a t ewere s e l e c t e d f o r e v a l u a t i o n .F i l m c o a t c r a c k i n g i s g e n e r a l l y a s s o c i a t e d w i t h i n t e r n a ls t r e s sp r o b l e m sw h e r e e x p a n s i o nd i f f e r e n c e s e x i s tb e t w e e nt h e c o r e t a b l e t and t h e a p p l i e d ? l m c o a t . Due t o t h e i n h e r e n te x p a n s i o np r o p e r t i e so f n o r g a n i ce x c i p i e n t s , t h e s em a t e r i a l swere s u b s e q u e n t l ya s s e s s e d .

The f o r m u l a sA n d B ( Ta b l e 4 ) w e r e m a n u f a c t u r e du s i n gv a r i o u s amounts o f t r i b a s i cc a l c i u m p h o s p h a t e a n d c a l c i u mc a r b o n a t e . Batch B was comprised o f a p p r o x i m a t e l yo n et h i r dt h e q u a n t i t i e so f t h e i n o r g a n i c e x c i p i e n t su s e d i n A .B a t c h C d e l e t e d t h e i n o r g a n i c e x c i p i e n t s e n t i r e l y .A f t e rc o m p r e s s i o n ,t h e s e b a t c h e s were ? lm c o a t e d a n d e v a l u a t e da t v a r i o u s s t o ra g e c o n d i t i o n s f o r c r a c k i n g o f t h e ? lm c o a t .The c o m p o s i t i o n sa r e shown i n T a b l e 4 .

TABLE 4

A B C

m g / t a b ) m g / t a b ) m g / t a b )

T r i b a s i c Calc ium Phospha t e 81.4 21.3Calcium C a r b o n a t e 32.0 8.4

L a c t o s e 1 0 . 0 6 2 . 8 9 2 . 5

H y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e 43.5 43.5

Sodium Carboxymethylcellulose 6 .0

S t a r c h 8 . 5 7 . 7 7 . 7

Magnes ium S t e a r a t e 1 . 5 0 . 7 0 . 7C o n j u g a t e dE s tr o g e n s 0 . 6 2 5 0 . 6 2 5 0 . 6 2 5B a r r i e r F i l m C o a t ( t a b l e tw t . g a i n ) 7 5% 5%

The r e s u l t s o f t h i s e x p e r i m e n t s u g g e s t a c o r r e l a t i o nb e t w e e n?lm c o a t c r a c k i n g a n d t h e p r e s e n c e o f i n o r g a n i ce x c i p i e n t s .A f t e r ? l m c o a t i n g a n d p a c k a g i n g ,B a t c h A t a b l e t sd e v e l o p e d c r a c k s i n t h e ? lm c o a t w i t h i n a few d a y s a ta m b i e n tc o n d i t i o n s . B a t c h B d e v e l o p e dc r a c k s i n t h e ?lmc o a t a f t e rs t o r a g e a t 4 0 C. / 75 RH o r 2 d a y s i n a n amberg l a s s b o t t l e w i t h m e t a l c a p . H o w e v e r ,B a t c h C d i d n o td e v e l o p any c r a c k s i n t h e ? lm c o a t a f t e r1 2 weeks a t 4 0 C . / 7 5 RH r a t ambient c o n d i t i o n s f o r s i x m o n t h s i n t h es a m e packages a s Batch B .

EXAMPLE 4

A c o m b i n a t i o nt a b l e ti s made b y a p p l y i n ga s u s p e n s i o no fmedroxyprogesterone a c e t a t e t o a c o r e t a b l e t with t h e m o i st u r e b a r r i e r c o a t o f Example 1 . The s u s p e n s i o nc o n s i s t s o fs m a l l c r y s t a l l i n ep a r t i c l e so f m e d r o x y p r o g e s t e r o n ea c e t a t el e s st h a n 5 0 m i c r o n s ,p r e f e r a b l y w i t h m o s t o f t h e p a r t i c l e sb e i n g l e s s t h a n 2 0 m i c r o n s . T h e m e d r o x y p r o g e s t e r o n e

a c e t a t e i s a p p l i e d i n a q u a n t i t y o f ? lm c o a t i n g t o p r o v i d e at a b l e to f Example 1 w i t h , f o r e x a m p l e ,2 . 5 m g o 5 . 0 mg fm e d r o x y p r o g e s t e r o n ea c e t a t e p e r d o s e .

EXAMPLE

A c o m b i n a t i o nt a b l e ti s made b y a p p l y i n ga s u s p e n s i o no fprogesterone t o a c o r e t a b l e t with t h e moisture b a r r i e r c o a to f E x a m p l e1 . T h e s u s p e n s i o nc o n s i s t so f s m a l l c r y s t a l l i n ep a r t i c l e sl e s st h a n 5 0 m i c r o n s , a n d p r e f e r a b l y l e s st h a n 1 0m i c r o n s . The p r o g e s t e r o n e i s a p p l i e d i n a q u a n t i t y o f ?lmc o a t i n g t o p r o v i d e a t a b l e to f E x a m p l e1 w i t h , f o re x a m p l e ,100 mg o 200 mg f p r o g e s t e r o n e p e r d o s e .

EXAMPLE

A c o m b i n a t i o nt a b l e tc o n t a i n i n gc o n j u g a t e de s t r o g e n sa n da p r o g e s t o g e ni s made by a p p l y i n g a naqueous based s u sp e n s i o no f m i c r o n i Z e d p r o g e s to g e ni n a c o m m e r c i a l l ya v a i la b l e c o a t i n g f o r m u l a s u c ha s a n O p a d r y C l e a r C o a t . Ther e s u l t i n gc o a t i n g p r e p a r a t i o n c o n t a i n sa p p r o x i m a t e l y10s o l i d sb y w e i g h t . I nt h i se x a m p l e ,t h ep r o g e s t o g e ni s a p p l i e d


9/9

5 , 9 0 8 , 6 3 81 5

t o t h eb a s e c o a t e d c o n j u g a t e de s t r o g e n t a b l e tp r i o rt o p p l ic a t i o n o f t h e c o l o r c o a t and ? n a l c l e a r c o a t .

EXAMPLE 7

A c o m b i n a t i o nt a b l e tc o n t a i n i n gc o n j u g a t e de s t r o g e n sa n da p r o g e s t o g e ni s made by a p p l y i n g a naqueous based s u sp e n s i o no f m i c r o n i Z e dp r o g e s t o g e ni n a c o m m e r c i a l l ya v a i la b l e c o a t i n g f o r m u l as u c h a s a n O p a d r y C o l o r C o a t . Ther e s u l t i n gc o a t i n g p r e p a r a t i o n c o n t a i n sa p p r o x i m a t e l y22b y We i g h t .I n t h i se x a m p l e ,t h ep r o g e s t o g e ni s a p p l i e dt o t h eb a s e c o a t e d c o n j u g a t e de s t r o g e n t a b l e tW i t h t h e c o l o r c o a ta n d p r i o r t o a p p l i c a t i o n o f t h e ? n a l c l e a r c o a t .

EXAMPLE

A c o m b i n a t i o nt a b l e tc o n t a i n i n gc o n j u g a t e de s t r o g e n sa n da p r o g e s t o g e ni s made by a p p l y i n g a naqueous based s u sp e n s i o no f m i c r o n i Z e d p r o g e s to g e ni n a c o m m e r c i a l l ya v a i la b l e c o a t i n g f o r m u l a s u c ha s a n O p a d r y C o l o r C o a t . I n t h i s

e x a m p l et h e r e i s a l s o t h ea d d i t i o n o f t h e s u r f a c t a n t ,p o l y s o rb a t e 8 0 , t o f a c i l i t a t ed r u g d i s p e r s i o n i n t h ec o a t i n g p r e p ar a t i o n .T h e r e s u l t i n gc o a t i n gp r e p a r a t i o nc o n t a i n sa p p r o x im a t e l y 2 2 s o l i d sb y We i g h t . I n t h i s e x a m p l e , t h ep r o g e s t o g e ni s a p p l i e d t o t h e b a s e c o a t e d c o n j u g a t e de s t r og e n t a b l e tW i t h t h e c o l o r c o a t a n d p r i o r t o t h e a p p l i c a t i o no ft h e ? n a l c l e a r c o a t .

EXAMPLE

A c o m b i n a t i o nt a b l e tc o n t a i n i n gc o n j u g a t e de s t r o g e n sa n dm e d r o x y p r o g e s t e r o n ea c e t a t e i s made by a p p l y i n ga n a q u eo u s b a s e d s u s p e n s i o n o fm i c r o n i Z e d m e d r o x y p r o g e s t e r o n ea c e t a t e c o n t a i n i n g a n e t h y l c e l l u l o s e d i s p e r s i o n ,h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e ,a n d d i b u t y l s e b a c a t e o r t r ie t h y l c i t r a t ea s t h e ? lm c o a t . The ? lm c o a t i s a p p l i e d t o t h es u b c o a t e dt a b l e t s u s i n g a nAccela Cota o r Wurster a p p a r a t u s .

The p r e s e n t i n v e n t i o ni s n o t t o b e l i m i t e d i n s c o p e by t h eexempli?ed embodiments, Which a r e i n t e n d e d a s i l l u s t r at i o n s o f i n d i v i d u a l a s p e c t s o f t h e i n v e n t i o n . I n d e e d , v a r i o u sm o d i ? c a t i o n sf o r t h e i n v e n t i o n i n a d d i t i o n t o t h o s e shoWna n d d e s c r i b e d h e r e i n W i l l become a p p a r e n t t o t h o s e s k i l l e di n t h e a r tf r o mt h e f o r e g o i n gd e s c r i p t i o n . Such m o d i ? c a t i o n sa r e i n t e n d e d t o f a l lW i t h i nt h e s c o p e o f t h e appended c l a i m s .A l l p u b l i c a t i o n sc i t e dh e r e i n a r e i n c o r p o r a t e dby r e f e r e n c e i nt h e i r e n t i r e t y .

We l a i m :1 . A h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o ni n as o l i d ,u n i td o s a g e

form c a p a b l e o f o r a l a d m i n i s t r a t i o n f o r t h e hormonal t r e a tm e n to f p e r i - m e n o p a u s a l ,m e n o p a u s a la n d p o s t - m e n o p a u s a ld i s o r d e r s i n a Woman o m p r i s i n g :

c o n j u g a t e d e s t r o g e n s c o a t e d o n t o one o r m o r e o r g a n i ce x c i p i e n t sf o r m i n g a p o W d e r e dc o n j u g a t e de s t r o g e nc o m p o s i t i o nW h e r es a i dc o m p o s i t i o ni s s u b s t a n t i a l l yf r e e o f i n o r g a n i c e x c i p i e n t sa n d f u r t h e rc o m p r i s e sa b o u t 3070 g e l - f o r m i n go r g a n i ce x c i p i e n ta n d a b o u t3 0 7 0n o n - g e lf o r m i n go r g a n i ce x c i p i e n tb y We i g h ta n d h a v i n g l e s st h a n a b o u t 2.5 f r e eWa t e rb y W e i g h ta n d g r e a t e r t h a n 2.5 t o t a lWa t e r W h e r e i ns a i d s o l i du n i t d o s a g e form i s c o a t e d W i t h a m o i s t u r e b a r r i e rc o a t i n gc o m p r i s i n ge t h y l c e l l u l o s e .

2 .A p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 i nW h i c hs a i do r g a n i c e x c i p i e n t s i n c l u d e a m i x t u r e o f one o r more g e lf o r m i n g h y d r o x y a l k y l a l k y l c e l l u l o s e sa n d a h y d r o x y a l k y lc e l l u l o s e W h e r e i ns a i d o r g a n i c e x c i p i e n t s c o n s t i t u t e s moret h a n a b o u t o n e t h i r dby W e i g h to f t h e s o l i d u n i t d o s a g e f o r m .

10

1 5

25

45

55

1 63 . A h a r m a c e u ti c a l c o m p o s i t i o no f c l a i m 2 i n W h i c ht h e

gel-forming o r g a n i c e x c i p i e n t s a r e a mixture of one o r m o r eh y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e sa n d 033 o f m e t h y l c e ll u l o s e o r o t h e r c e l l u l o s e e t h e r .

4 . A p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 W h e r e i ns a i dp o W d e r e dc o n j u g a t e de s t r o g e nc o m p o s i t i o nf u r t h e ri n c l u d e sa t l e a s ta b o u t 4 0 b y We i g h to f a n o n - g e lf o r m i n go r g a n i ce x c i p i e n t .

5 . A p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 4 W h e r e i ns a i dn o n - g e lf o r m i n go r g a n i ce x c i p i e n ti s s e l e c t e df r o mt h eg r o u pc o n s i s t i n g o f l a c t o s e ,m a n n i t o l , a n d c e l l u l o s e d e r i v a t i v e s .

6 . A p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 W h e r e i ns a i dc o n j u g a t e de s t r o g e n s i s s e l e c t e d f r o m t h eg r o u p c o n s i s t i n go f t h e sodium s u l f a t e e s t e r s o f e s t r o n e , e q u i l i n , 1 7 - o td i h y d r o e q u i l i n , 1 7 - [ 3 - d i h y d r o e q u i l i na n d 1 7 - o t - e s t r a d i o l .

7 . A p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 W h e r e i ns a i dm o i s t u r eb a r r i e r c o a t i n g i s 0 . 5 8 . 0 o f t h e t o t a lWe i g h to fs a i d s o l i d u n i t d o s a g e f o r m .

8 . A h a r m a c e u ti c a l c o m p o s i t i o no f c l a i m 1 W h e r e i nt h es o l i d u n i t d o s a g e form i s a t a b l e t .

9 . A p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o n o f c l a i m 8f u r t h e r c o mp r i s i n g a t l e a s t one a d d i t i o n a l h o rmon e d e p o s i t e d o n s a i dt a b l e t a f t e rt h e a p p l i c a t i o n o f s a i d m o i s t u r e b a r r i e r c o a t .

1 0 .A p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 9 W h e r e i ns a i dh o r m o n e i s s e l e c t e d from t h e group c o n s i s t i n g o fp r o g e s t e r o n e ,m e d r o x y p r o g e s t e r o n e ,m e d r o x y p r o g e s t e r o n ea c e t a t e ,t e s t o s t e r o n e ,m e t h y l t e s t o s t e r o n ea n d c o m b i n a t i o n st h e r e o f .

1 1 .A p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m9 W h e r e i ns a i dhormone i s bonded t o s a i d t a b l e tby a p o l y m e r i c ? l m .

1 2 .A h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 1 W h e r e i n

s a i d p o l y m e r i c? lm s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o fh y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s ea n d e t h y l c e l l u l o s ea q u e o u sd i s p e r s i o n .

1 3 . A h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o no f c l a i m 9 f u r t h e rcomprising tWo o r more c o a t i n g s W i t h one o u t e r c o a t i n gc o m p r i s i n ga p o l y m e r i c ? l m and a t l e a s t one a d d i t i o n a lhormone.

1 4 .A h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 3 W h e r e i ns a i d hormone i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o fp r o g e s t e r o n e ,m e d r o x y p r o g e s t e r o n e ,m e d r o x y p r o g e s t e r o n ea c e t a t e ,t e s t o s t e r o n e ,m e t h y l t e s t o s t e r o n e ,a n d c o m b i n a t i o n st h e r e o f .

1 5 .A h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 4 W h e r e i ns a i d hormone i s m i c r o n i Z e d .

1 6 .A h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 3 W h e r e i ns a i d p o l y m e r i c ? lm c o n t a i n s a b o u t 1030 s o l i d s b yWe i g h t .

1 7 .A h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 6 W h e r e i ns a i d p o l y m e r i c? lm f u r t h e r c o m p r i s e sa s u r f a c t a n t .

1 8 .A h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 7 W h e r e i ns a i d s u r f a c t a n t i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o fp o l y o x y e t h y l e n e2 0 ) s o r b i t a nm o n o l a u r a t e ,p o l y o x y e t h y le n e ( 2 0 ) s o r b i t a n m o n o p a l m i t a t e , p o l y o x y e t h y l e n e( 2 0 ) s o rb i t a n m o n o s t e a r a t e , p o l y o x y e t h y l e n e( 2 0 ) s o r b i t a nm o n o o l e a t e ,a n d p o l y o x y e t h y l e n e2 0 ) s o r b i t a nt r i o l e a t e .

1 9 .A h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 3 W h e r e i ns a i d p o l y m e r i c?lm f u r t h e rc o m p r i s e sa p l a s t i c i Z e r .

2 0 . A h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o no f c l a i m 1 9 W h e r e i ns a i d p l a s t i c i Z e ri s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o fd i b u t y l s e b a c a t e o r t r i e t h y lc i t r a t e .

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