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Estructura de los
anticuerpos y
generación de la
diversidad de linfocitos B
Los anticuerpos son proteínas variables creadas por
linfocitos B del sistema inmunitario en respuesta a una
infección.
Los anticuerpos se unen a un antígeno, los anticuerpos
son muy específicos y pueden unirse a un solo antígeno o
a un grupo de pequeños antígenos.
Los anticuerpos son las formas secretadas de proteínas
mayormente conocidas como inmunoglobinas.
Durante su desarrollo un linfocito B se especializa en
generar inmunogloblulina de una sola especificidad
antígena, y así los linfocitos B maduros generan una gran
cantidad de inmunoglobulina de distintas especificidades
antígenas.
Antes de encontrarse con un antígeno el linfocito B maduro
solo produce inmunoglubilina en una forma unida a la
membrana que sirve como el receptor de un antígeno a la
célula.
Cuando el antígeno se une al receptor, el linfocito B es
estimulado para proliferar y diferenciarse en plasmocitos
que secretaran una gran cantidad de anticuerpos con la
misma especificidad de la inmunoglobina unida a la célula.
La produccion de anticuerpos es la única función efectora
de los linfocitos B del sistema inmunitario.
La incapacidad de producir inmunoglobulina, a la que se
le conoce como agammaglobulinemia hace a las
personas con esta afección, susceptibles a ciertas
infecciones.
Bases estructurales de la diversidad de
anticuerpos.
La función de un anticuerpo es reconocer a su antígeno,
unirse a el y conducirlo unido a otros componentes del
sistema inmunológico que los destruirán o eliminaran del
cuerpo.
La union de un antígeno y la interaccion con otras celulas y
moléculas del sistema inmunitario se lleva a cabo en
distintas partes de la molécula del anticuerpo.
Una parte es muy variable en el sentido de que su
cadena de aminoacidos difiera mucho de un anticuerpo
a otro.
Esta parte variable contiene el sitio de unión con el
antígeno.
Las inmunoglobulinas se clasifican en 5 tipos: IgA, IgD,
IgE, IgG, IgM.
Estas se diferencian por su estructura constante y tienen
distintas funciones efectoras.
Los anticuerpos son glucoproteinas compuestos por
una unidad sencilla de 4 cadenas polipeptidicas.
Se compone por 4 cadenas pesadas idénticas y 2
livianas idénticas y de menor tamaño.
Cada brazo de la Y esta formado por una cadena
ligera pareada con las partes aminoterminal de la
cadena pesada unidas de manera covalente por un
enlace disilfuro.
El cuerpo de la Y esta formado por las partes
carboxilo terminal de las dos cadenas pesadas que
estan unidad por enlaces disilfuro.
Las cadenas polipeptidas de los anticuerpos varian
mucho en su secuencia de aminoácidos, y las diferencias
se encuentran en la parte aminoterminal de cada tipo de
cadena, por ellos se le conoce como zona variable o zona
V. Es en esta zona donde se unen los antígenos.
El resto de la cadena ligera y pesada se le conoce como
zona constante o zona C
La diferencia en la zona C de las cadenas pesadas define
los 5 tipos de inmunoglobinas
Una parte relativamente no estructurada en la mitad de la
cadena pesada forma la bisagra flexible en la cual la
molecula puede escindirse para producir fragmentos de
anticuerpos definidos.
La bisagra flexible permite unirse a ambos brazos con
configuraciones distintas de antigenos en la superficie de el
agente patogeno.
Esta bisagra no esta presente
en IgM ni en IgE
Los anticuerpos que actúan en medios extracelulares
cuando se produce una infección puede presentar
cambios en el pH, en la concentración de sales, en las
enzimas proteoliticas, y otros factores potencialmente
desestabilizadores.
Su estructura ayuda a que resistan a condiciones tan
desfavorables. Las cadenas pesadas y livianas consisten
en una serie de motivos de secuencias similares.
Un motivo aislado se pliega en un dominio de proteína
compacto y excepcionalmente estable llamado Dominio
de inmunoglobina.
Cada cadena de inmunoglobina esta compuesta por una
serie lineal de estos dominios.
La región V que se encuentra al extremo amino de cada
cadena pesada o liviana esta compuesta por un único
dominio variable
Los otros dominios tiene un poco o nula diversidad de
secuencia dentro de un isotipo particular y se le conocen
como dominios constantes que constituyen las regiones
C.
La estructura de cada dominio de inmunoglubulina puede
compararse con un sandwich abultado en el que dos
hojas βse mantienen unidas por interacciones hidrofobas
fuertes entre las cadenas laterales de sus aminoacidos
consitutivos.
La estructura se estabiliza mediante un puente de disulfuro
entre las dos hojas β.
Las cadenas adyacentes dentro de las laminas βestan
conectadas por asas de la cadena polipetidicas.
La función de los anticuerpos es unirse a los
microorganismos y facilitar su destrucción o eliminación
del cuerpo.
Los anticuerpos mas eficaces son los que se unen a las
moléculas expuestas y accesibles que constituyen la
superficie de un patógeno.
La parte de un antígeno a la que se une un anticuerpo se
le llama determinante antígeno o epitopo.
Cualquier antígeno que tiene mas de un epitopo o mas de
una copia del mismo epitopo se le conoce como antígeno
multivalente.
Los sitios de union de los antigenos a los anticuerpos
varia según la forma y el tamaño del epitopo
Lineales.- El anticuerpo se une a las partes de una
moleculaque son adyacentes en la secuencia lineal .
Discontinuos.- Esta formado por porciones de proteina
que estan separadas en la secuencia de aminoacidos
pero quedan juntos en la proteina plegada.
La especificidad y fuerza de un anticuerpo con
su antígeno hace a los anticuerpos utiles para
detectar y cuantificar un antígeno especifico.
El metodo tradicional para producir anticuerpos
de una especificidad, consiste en inmunizar
animales con el antígeno apropiado y despues
crear sueros inmunizantes con su sangre.
Los anticuerpos monoclonales se generan a
partir de una clona de células productoras de
anticuerpos
En un metodo mas moderno se utilizan linfocitos B de los
animales inmunizados y se inmortalizan por función de una
célula tumoral para formal lineas celulares de hibridoma
que se multiplican y crean anticuerpos por tiempo
indefinido
Los anticuerpos producidos por una linea celular de
hibridoma son todos identicos y por tanto se denominan
anticuerpos monoclonales.
Desde la invencion de los hibridomas, los anticuerpos
monoclonales han sustituido a los sueros inmunizantes
Los anticuerpos monoclonales se emplean en terapia como
en el diagnostico.
Se ha obtenido una segunda generación de anticuerpos
monoclonales, basada en la humanización de los
anticuerpos monoclonales de ratón mediante ingeniería
genética, evitando así el rechazo del sistema inmune al ser
introducidos en el organismo.
Son los llamados anticuerpos quiméricos. Un anticuerpo
quimérico es creado de tal manera que incorpora parte
animal y parte humana.
La parte animal o hipervariable (un 30%) es indispensable
para que el anticuerpo reconozca la sustancia extraña
(antígeno) y la parte humana (un 70%) es responsable de
que el sistema inmunitario pueda contribuir a añadir
efectividad a su acción
Un anticuerpo monoclonal humanizado significa que
contiene un 90% de material humano, lo que reduce la
inmunogenicidad de los anticuerpos, es decir, el rechazo
del sistema inmunitario.
La humanización es una técnica que se basa en la
estructura terciaria del sitio de combinación con el antígeno,
el paratopo, donde existen unas regiones responsables de
la unión al antígeno mientras que otras zonas sólo sirven
de soporte estructural al paratopo.
Por lo tanto las regiones estructurales se obtienen de un
anticuerpo humano mientras que las regiones responsables
de la unión al antígeno proceden del anticuerpo del ratón.
Generación de la diversidad de
inmunoglobinas en los linfocitos B antes
del encuentro con un antigeno.
En los seres humanos los genes de las
inmunoglobinas se encuentran en 3
localizaciones cromosómicas: el locus de la
cadena pesada del cromosoma 14, el locus de
la cadena liviana k en el cromosoma 2 y el
locus de la cadena liviana en el cromosoma 22
Los 2 segmentos génicos que codifican la región V de las
cadenas livianas se llaman segmentos genicos variables (V)
y segmentos genicos de union (J).
El locus de la cadena pesada incluye un juego adicional de
segmentos genicos de diversidad (D) que se encuentran
entre los V y J
Durante el desarrollo de las celulas B las series de
segmentos genicos V, D y J son cortadas y empalmadas por
recombinacion del ADN
A este proceso se le conoce como recombinacion
somatica por que ocurre en las celulas del soma, que
abarca todas las celulas del cuerpo expeto las
germinativas.
La recombinacion somatica es llevada a cabo por
enzimas que cortan y unen nuevamente el ADN y usan
algunos mecanismos de otras celulas para la
recombinacion y reparacion del ADN.
Las celulas B virgenes usan el proceso de corte y
empalme alternativo del ARNm para producir IgM e IgD.
El reordenamiento de los segmentos V,D y J del locus
de la cadena pesada coloca al promotor y al potenciador
del gen en una yuxtaposicion mas estrecha que permite
que inicie la transcripcion.
Cada linfocito B produce inmunoglobina de una sola
especifidad antígena.
En una célula B en desarrollo el proceso de reordenamiento
de los genes de las inmunoglobinas es controlado
estrictamente para que finalmente expresen solo una cadena
pesada y una liviana, a esto se le conoce como exclusión
alélica.
Esto asegura que cada célula B produzca inmunoglobica
monoclonal de una sola especificidad antígena.
Diversificación de anticuerpos
despues de que los linfocitos
B encuentran antígeno.La union de un antígeno a la inmunoglobulina de
superficie de un linfocito B maduro virgen induce su
proliferacion y diferenciacion y en una ultima instancia la
liberación de anticuerpos.
El reordenamiento genico en un linfocito B inmaduro lleva
a la expresion de cadenas pesadas y ligeras funcionales y
a la produccion de IgM e IgD.
Todos los isotipos de inmunoglubilina pueden producirse
de 2 formas.
1. Una que esta unida a la membrana celular y sirve como
receptor del linfocito B para su antígeno.
2. El anticuerpo que se secreta para que se una a su
antígeno y ayude a se destruccion.
Durante la diferenciacion los linfocitos B pasan de producir la
forma unida a la membrana a producir la forma secretoria.
Esta diferencia es determinada por distintos patrones de
empalme y prcesamiento del mismo transcrito en ARN
primario
La IgM es la primera clase de anticuerpo que se produce en
una reaccion inmunitaria primaria.
Mientras que la IgM de superficie del receptor del linfocito
B es monomerica, la IgM efectora secretora tiene un
pentamero circular de los monomeros de inmunoglobulina
en forma de Y
El cambio del isotipo de inmunoglubolina resulta necesario
dependiendo del tipo patogeno infectante y el sitio
anatomico de la infeccion.
