XVII Curso de Introducción a la Farmacoterapia de los HemoderivadosHemoderivados

22 al 25 de Abril de 2013Salón de Actos del Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

EVIDENCIA Y HEMODERIVADOSBÚSQUEDA Y EVALUACIÓNBÚSQUEDA Y EVALUACIÓN

Dr Juan Carlos JuárezS i i d F i H it l U i it i V ll d’H bServicio de Farmacia Hospital Universitario Vall d’Hebron

EVIDENCIA Y HEMODERIVADOSBÚSQUEDA Y EVALUACIÓNBÚSQUEDA Y EVALUACIÓN

• Introducción a la evidencia• Introducción a la evidencia• Evidencia actualizada de los hemoderivados:

Albú i– Albúmina– Inmunoglobulinas IV

F d l l ió– Factores de la coagulación:• rFVIIa• Complejo de protrombina• Complejo de protrombina• Fibrinógeno

• Búsqueda de la Evidencia: recursos• Búsqueda de la Evidencia: recursos

Evaluación de la Eficacia• Diseño ideal: Ensayo Clínico Controlado

Aleatorizado• Factores limitantes

– ¿Número de pacientes adecuado?– ¿Aleatorización?– Variabilidad de los preparados de origen

biológico

Evidencia

Niveles de evidencia• Ia Evidencia obtenida de metanálisis de EC controlados y aleatorizados

• Ib Evidencia obtenida de al menos un EC controlado y aleatorizado

• IIa Evidencia obtenida de al menos un EC controlado bien diseñado sin aleatorización

• IIb Evidencia obtenida de al menos un estudio casi experimental bien diseñado de otro tipodiseñado de otro tipo

• III Evidencia obtenida de estudios descriptivos no experimentalesbien diseñados como estudios comparativos estudios debien diseñados, como estudios comparativos, estudios de correalción y estudios de casos.

• IV Evidencia obtenida de informes de comités u opiniones de expertos p py/o experiencias clínicas de autoridades reconocidas

Center for Evidenced Based Medicine disponible en: http://www.cebm.netUS Departament of Health and Human Services Agnecy for Healthcare Policy and Research

Aplicabilidad en la práctica clínica• Evidencia Grado de recomendación

Calidad metodológicaCa dad etodo óg caImportancia clínica de la variableMagnitud del efectoPrecisiónPrecisiónRiesgos asociados al tratamientoEfectos adversosCoste

Método GRADECosteVariabilidad

Grado de recomendación A Requiere al menos un EC controlado aleatorizado como parte

de un corpus bibliográfico congruente y de buena calidad p g g ygeneral que aborde la recomendación específica (Niveles de evidencia Ia y Ib)

BB Requiere la disponibilidad de estudios clínicos bien ejecutados, aunque no de ensayos clínicos aleatorizados(Niveles de evidencia IIa y IIb)(Niveles de evidencia IIa y IIb).

C Requiere evidencia obtenida de informes de comités uopiniones de expertos y/o experiencias clínicas deopiniones de expertos y/o experiencias clínicas deautoridades reconocidas. Indica la ausencia de estudiosclínicas de buena calidad directamente aplicables.(Ni l d id i III IV)(Niveles de evidencia III, IV)

A: Hazlo/ No lo hagasB: Probablemente hazlo /Probablemente no lo hagas

C: Puede ser apropiado no establecer una recomendación. Se necesitan más investigaciones específicas para establecer una recomendación

Albúmina

Coloidosmótico, transportador, inhibición de la función plaquetaria, p q ,

mantenimiento de la permeabilidad capilar

Albúmina: Indicaciones FT

• Restablecimiento y mantenimiento del volumencirculatorio cuando se haya demostrado undéficit de volumen y el uso de un coloide seconsidere apropiado. La elección de albúminaen vez de un coloide artificial dependerá de lasituación clínica del paciente y estará basadaen recomendaciones oficiales.

Albúmina: Indicaciones (I)

1. Hipoalbuminemia severa (<1.5-2 g/dL) en quemadurasseveras, peritonitis, pancreatitis, grandes traumas ycomplicaciones quirúrgicas (2B)

2 Líquido de reposición en plasmaféresis (2B)2. Líquido de reposición en plasmaféresis (2B)

3. Mantenimiento de volemia y gasto cardíaco tras paracentesisevacuadora de ≥3-4 L de ascitis en hipertensión portal (2B)evacuadora de ≥3 4 L de ascitis en hipertensión portal (2B)

4. Prevención de recurrencias de ascitis en cirróticos (+diuréticos) y peritonitis bacteriana espontánea (+ antibióticos)(2B)

5. Tratamiento a corto plazo (y asociada a diurético) ensíndrome nefrótico con edema pulmonar o periférico (2B)síndrome nefrótico con edema pulmonar o periférico.(2B)

Albúmina: Hipovolemia (I)

• Pacientes hipovolémicos como resultado de• Pacientes hipovolémicos como resultado de (2B):

Q d- Quemaduras- Hemorragias severas - Sepsis

C l i di ió d h k hi lb i i- Cualquier condición de shock con hipoalbuminemia (<2 g/dL) - Pacientes hemodializados con hipotensión que tienenPacientes hemodializados con hipotensión que tienen sobrecarga de líquidos y no pueden tolerar soluciones salinas o grandes volúmenes - Síndrome NefróticoSíndrome Nefrótico - Ascitis con hipoalbuminemia por lesión hepática - Recambio de plasma (plasmaféresis)

Pancreatitis necrotizante- Pancreatitis necrotizante

VS

CristaloidesCristaloides

VS

Coloides

Albúmina: Hipovolemia Human albumin solution for resuscitation and volume expansion

in critically ill patients. Roberts I et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Nov 9;(11):CD001208.

– Incluyó 38 ECA que compararon albúmina/FPP con ningunaalbúmina/FPP, o con una solución cristaloide, en pacientes enestado crítico con hipovolemia, quemaduras o hipoalbuminemia.p q p

– RESULTADOS:• Hipovolemia, RR = 1,02 (IC 95%: 0,92 -1,13). Cálculo influido en

gran medida por los resultados del ensayo SAFE, que recibió un91% d l d ió91% de la ponderación.

• Quemaduras, RR = 2,93 (1,28- 6,79)• Hipoalbuminemia, RR = 1,26 (0,84 – 1,88).• RR combinado de muerte con adm de albúmina fue de 1 05 (0 95;• RR combinado de muerte con adm de albúmina fue de 1,05 (0,95;

1,13)– CONCLUSIONES:

• No existen pruebas de que la albúmina reduzca la mortalidadNo existen pruebas de que la albúmina reduzca la mortalidadcomparada con opciones más baratas como la solución salina.

• Todavía es cuestionable la posibilidad de que existan poblacionesde pacientes altamente seleccionados en estado crítico, a los

l d i di á l l lbú icuales pueda indicárseles la albúmina.

Colloid solutions for fluid resuscitation (Review)The Cochrane Library 2013, Issue 2

• 78 EC • Coloides vs cristaloidesColoides vs cristaloides

– 24 EC Albúmina RR=1,02 (0,93-1,10)– 25 EC HES RR= 1,10 (1,02-1,19)– 11 EC Gelatinas RR= 0,91 (0,49- 1,72)– 9 EC Dextranos RR= 1,24 (0,94-1,65)

• Coloides en cristaloide hipertónico (CH)

– 9 EC dextrano en CH RR= 0,91 (0,71-1,06)Coloides en cristaloide hipertónico

• Conclusiones: No hubo pruebas de losensayos controlados aleatorios que sugirieranensayos controlados aleatorios que sugirieranque la reanimación con coloides redujo elriesgo de muerte, comparada con lareanimación con cristaloides, en pacientescon traumatismos quemaduras o después decon traumatismos, quemaduras o después deuna ci-rugía. cristaloides

International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock

Critical Care 2013; 41 (2): 580-637

1º Cristaloides como terapia inicial para el restablecimiento de la volemia en la sepsis severa y shock séptico (Grado IB)en la sepsis severa y shock séptico (Grado IB)

2º En contra de la utilización de Hidroxietilalmidones como terapia para el2 En contra de la utilización de Hidroxietilalmidones como terapia para el restablecimiento de la volemia en la sepsis severa y shock séptico (Grado IB) (basado en 5 EC)

3º Albúmina como terapia para el restablecimiento de la volemia en la sepsis severa y shock séptico cuando se requieren cantidadessepsis severa y shock séptico cuando se requieren cantidades importantes de soluciones cristaloides (Grado 2C)

Albúmina: Indicaciones No emplear como fuente proteica endesnutrición shock cirugía mayor edesnutrición, shock, cirugía mayor eisquemia cerebral u otras indicaciones noprobadas en ensayos clínicos de suficientep ycalidad.

Efectos adversosEfectos adversos

Albumina: Evidencias más recientes (I)

• Revisión Sistemática en• Revisión Sistemática enprevención del SHEO

• HES vs albúmina• Mejores resultados para el

HES (tres ECA; OR 0,12; ICd l 95% 0 04 0 40)del 95%: 0,04 a 0,40).

• Revisión Sistemática enHipotensión por Hemodialisis:Hipotensión por Hemodialisis:No aporta ventajas respectoa soluciones cristaloides

Albumina: Evidencias más recientes (II)• Perel P, Roberts Are colloids more effective than crystalloids in reducing mortality

in people who are critically ill or injured? Cochrane Database of SystematicReviews 2011, Issue 3. Art. No.: CD000567. DOI:10.1002/14651858.CD000567.pub4.

There is no evidence from RCTs that resuscitation with colloids reduces the risk ofdeath compared to resuscitation with crystalloids in patients with trauma burns ordeath, compared to resuscitation with crystalloids, in patients with trauma, burns orfollowing surgery. As colloids are not associated with an improvement in survival,and as they are more expensive than crystalloids, it is hard to see how theircontinued use in these patients can be justified outside the context of RCTscontinued use in these patients can be justified outside the context of RCTs.

• Saw MM, Chandler B, Ho KM. Benefits and risks of using gelatin solution as aplasma expander for perioperative and critically ill patients: a metanalysis.p p p p y p yAnaesth Intensive Care. 2012 Jan;40 (1):17-32.

Using gelatin as a plasma expander appears to have no significant advantagest ll id i t i lb i t lit d h li htlover crystalloids or isotonic albumin on mortality and may have a slightly

higher risk of requiring allogeneic blood transfusion in perioperative and critically illpatients.

Albumina: Evidencias más recientes (II)• Albumin for end-stage liver disease. Korean J Intern Med. 2012 Mar; 27(1):13-9.

Revisión.

• Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severesepsis and septic shock: 2012. Critical Care Med2013 Feb;41(2):580-637. doi:10.1097/CCM.0b013e31827e83afGuias Clínicas.

• Hypoalbuminemia. Gatta A, Verardo A, Bolognesi M. Intern Emerg Med. 2012 ;7Suppl 3:S193 9Suppl 3:S193-9Based on the available data and considering the costs, albumin supplementationshould be limited to well-defined clinical scenarios and to include patients with

i h i d t b t i l it iti ti t ith i h icirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis, patients with cirrhosisundergoing large volume paracentesis, the treatment of type 1 hepatorenalsyndrome, fluid resuscitation of patients with sepsis, and therapeuticplasmapheresis ith e change of large ol mes of plasma While alb minplasmapheresis with exchange of large volumes of plasma. While albuminsupplementation is accepted also in other clinical situations such as burns,nephrotic syndrome, hemorrhagic shock and prevention of hepatorenalsyndrome within these contexts it does not represent a first choice treatment norsyndrome, within these contexts it does not represent a first-choice treatment noris its use supported by widely accepted guidelines.

I l b liInmunoglobulinas

Ig Características (1)Origen: donantes

C t í ti dif i l d l dif t dCaracterísticas diferenciales de los diferentes preparados:

Técnicas de inactivación vírica

Proporción de IgG por g de proteína

Trazas de otras Ig: IgA IgMTrazas de otras Ig: IgA, IgM

Presencia de otras céulas y partículas: CD4, CD8, moléculas del HLA,citokinas y anticuerpos irregularescitokinas y anticuerpos irregulares

Títulos de anticuerpos frente a patologías infecciosas: varicela,citomegalovirus, pneumocococitomegalovirus, pneumococo

Composición de excipientes

Vías de administración: IV, SC, IM

Ig:Actividad y Mecanismos

• Incremento de concentraciones plasmáticas• Eliminación de complejos inmunosupresores• Eliminación de complejos inmunosupresores• Neutralización de autoanticuerpos y superantígenos• Bloqueo de los procesos mediados por el receptor del Fc• Modulacion de citoquinas• Regulación de la producción de anticuerpos

AntiinfecciosaInmunododuladora

• Regulación

• Reducción de la actividad del complementoA tii fl t i • Neutralización de toxinas microbianas

• Activación de los leucocitosAntiinflamatoria

Drug Facts and comparisons 2012

Especialidades pFarmacéuticas

20132013

Ig : Indicaciones aprobadas FTg

Síndromes de •Agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia congénitas I d fi i i ú i blinmunodeficiencia primaria

FLEBOGAMMA, +GAMMAGARD +OCTAGAMOCTA +PRIVIGEN +

•Inmunodeficiencia común variable •Inmunodeficiencia combinada grave •Síndrome de Wiskott-Aldrich

KIOVIG +

Síndromes de inmunodeficiencia secundaria

•Mieloma o leucemia linfocítica crónica (LLC) con hipogammaglobulinemia secundaria grave e infecciones inmunodeficiencia secundaria recurrentes •Niños con SIDA congénito e infecciones recurrentes

FLEBOGAMMA,+GAMMAGARD +OCTAGAMOCTA +PRIVIGEN+KIOVIG +

Efecto inmunomodulador

•Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), en niños o adultos con riesgo elevado de hemorragia o antes de someterse a cirugíapara corregir el recuento de plaquetas Sí d d G ill i B é•Síndrome de Guillain Barré – FLEBOGAMMA

•Enfermedad de Kawasaki – FLEBOGAMMA

•Trasplante alogénico de médula ósea – FLEBOGAMMA

•Neuropatía Multifocal (Solo KIOVIG)

FLEBOGAMMA, +GAMMAGARD +OCTAGAMOCTA +PRIVIGEN+KIOVIG +

eu opa a u oca ( )

•Neuropatía Multifocal (Solo PRIVIGEN+)

Ig : Evidencia• Mútiples indicaciones fuera de FT

UHC 1994:– UHC 1994: • 54 indicaciones no aprobadas:

– 3 aceptables– 38 no recomendadas38 no recomendadas– 12 solo en determinadas circunstancias

– 2006: • 115 indicaciones no aprobadasp

– 28 aceptables– 87 experimentales

– 2008• 153 indicaciones no aprobadas

– 43 recomendadas por más de 3 organizaciones– 19 uso aceptable

2012– 2012• >160 indicaciones no aprobadas

– 2013 : 30 % i di i d d (D t HUVH)• 30 % en indicaciones no recomendadas (Datos HUVH)

Ig : Evidencia

• Indicaciones fuera de FT (unlabeled uses)Indicaciones fuera de FT (unlabeled uses)– Evidencia favorable de utilización

E id i d f bl í i d– Evidencia desfavorable o mínima de utilización.

• Indicaciones Incluidas en la FT no recomendadas por la evidencia nuevarecomendadas por la evidencia nueva

• Indicaciones en la FT recomendadas por l id ila evidencia nueva

Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815-24

Unlabeled uses of intravenous immune globulin. Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815-24y

• 138 EC10 EC: dos indicaciones aprobadas– 10 EC: dos indicaciones aprobadas

– 128 EC: 61 indicaciones no aprobadas7 metanálisis identificados:– 7 metanálisis identificados:

Unlabeled uses of intravenous immune globulin. Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815 24Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815-24

Indicación Score (NG)

Inflamación crónica por polineuropatía desmielinizante 2 (4)

Sindrome de Churg-Strauss granulomatosis alérgica 2 (1)Sindrome de Churg Strauss, granulomatosis alérgica 2 (1)Epidermiolisis bullosa 2 (1)Síndrome de Guillain Barré 2 (5)Síndrome de Hiperinmunoglobulinemia E 2 (2)Deficiencia de subclases de IgG con infección severas 2 (1)Inmunosupresión secundaria a cirugía mayor 2 (1)u osup es ó secu da a a c ug a ayo ( )Oftalmopatia de Graves 2 (2)Ataxia mioclónica paraneoplasica asociada a neuroblastoma 2 (1)

f ( )Pénfigo Bulloso 2 (1)Pénfigo mucoso cicatricial 2(1)Pénfigo 2 (4)g ( )Pénfigo foliáceo 2 (1)Pénfigo vulgar 2 (2)

Unlabeled uses of intravenous immune globulin. Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815 24Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1815-24

Indicación ScoreIndicación Score (NG)

Trombocitopenia asociada a VIH 2 (1)

Prevención de infección severa en TMO con hipogammaglobulinemia 2 (1)Trasplante renal con donanate vivo e incompatibilidad AB0 2 (1)Trasplante de órgano sólido con infección por CMV 2 (1)p g p ( )Púrpura trombocitopénica post transfusión 2 (2)

1919 indicaciones como uso aceptable7 por más de una organización

http://www.nsd.scot.nhs.uk/publications/other/guidelines.html#story3

IgGuías Clínicas

INDICATIONS:RedRedBlueGrayBlack

Ig: Guía Clinica para el uso de IG (I)

USO APROPIADOPatología /situación clínica Corta D Larga D

Estados de déficit primario y secundario de anticuerposp y pInmunodeficiencias primarias ●Timoma con inmunodeficiencia ●TCMH en las inmunodeficiencias primarias ●TCMH en las inmunodeficiencias primarias ●Déficit de anticuerpos específicos ●●Déficit secundario de anticuerpos (por cualquier

causa) ●causa)

Ig: Guías Clínicas (II)USO APROPIADO

Patología /situación clínica Corta D Larga Dg gHematología

Aplasia eritrocitaria adquirida ●Trombocitopenia aloinmune (fetal-materna/neonatal)

●

Anemia hemolítica autoinmune ●Inhibidores de factores de la coagulación ●(aloanticuerpos y autoanticuerpos)Enfermedad hemolítica neonatal ●Síndrome hemofagocítico ●Púrpura trombocitopénica inmune (aguda y ●persistente, excluye la crónicaa)Púrpura postransfusional ●

Ig: Guías Clínicas (III)USO APROPIADO

Patología /situación clínica Corta D Larga DNeurología

Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoriab

● ●inflamatoriaSíndrome de Guillain-Barré ●Miopatías inflamatorias ●pMiastenia gravis (incluye el síndrome miasténico de Lambert-Eaton)

●

Neuropatía motora multifocal ●Neuropatía desmielinizante asociada a paraproteínas (IgG IgM o IgA)

● ●paraproteínas (IgG, IgM o IgA)Síndrome de Rasmussen ●Síndrome de la persona rígida ●Síndrome de la persona rígida

Ig: Guías Clínicas (IV)

USO APROPIADO

Patología /situación clínica Corta LargaPatología /situación clínica Corta duración

Larga duración

OtrasBl dí é i iBloqueo cardíaco congénito autoinmune ●Uveítis autoinmune ●Enfermedades inmunoampollosas ●Enfermedades inmunoampollosasEnfermedad de Kawasaki ●Sepsis estafilocócica necrosante (asociada a ●leucocidina de Panton-Valentine [LPV])Colitis grave o recurrente por Clostridium difficile ●Síndrome de shock tóxico por estafilococos o ●Síndrome de shock tóxico por estafilococos o estreptococos

●

Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson

●Johnson Trasplante (de órgano sólido) ●

Ig: Guías Clínicas indicaciones grises (I)Trastornos inmunomediados con escasa evidencia de eficacia del tratamiento con

inmunoglobulinas Encefalomielitis diseminada aguda (si no hubo respuesta a corticosteroides en dosis altas)Encefalomielitis diseminada aguda (si no hubo respuesta a corticosteroides en dosis altas)

Encefalitis autoinmune (incluye anticuerpos antirreceptores NMDA y anti-CPDV, entre otros)

Síndrome antifosfolipídico catastrófico

I f t b l ti tif f lí idInfarto cerebral con anticuerpos antifosfolípido

PTI crónica

Síndrome de dolor crónico regional

Vasculitis del SNC

Epilepsia infantil refractaria al tratamiento

Neuromiotonía

Opsoclonía-mioclonía

Profilaxis postexposición en infecciones víricas o por agentes patógenos en las que las inyecciones intramusculares están contraindicadas, o tratamiento cuando no se dispone deinyecciones intramusculares están contraindicadas, o tratamiento cuando no se dispone de inmunoglobulinas específicas

Pioderma gangrenoso

Artritis idiopática juvenil sistémicaArtritis idiopática juvenil sistémica

Vasculitis sistémicas y trastornos por ANCA (anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos

Urticaria (grave, refractaria al tratamiento)

Ig: Guías Clínicas indicaciones grises (II)Trastornos presuntamente inmunomediados con poca o ninguna

evidencia de eficaciaO 19Aplasia eritrocitaria adquirida NO causada por parvovirus B19

Disautonomía idiopática agudaAnemia/pancitopenia aplásicaAnemia/pancitopenia aplásicaDermatitis atópica/eccemaNeutropenia autoinmuneDolor facial crónicoNeuropatía proximal diabética Sí d h líti é iSíndrome hemolítico-urémicoSíndrome PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcus)Trastornos paraneoplásicos no mediados por linfocitos B o TSíndrome POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrine abnormality, M-protein plasma cell dyscrasia and skin lesions)protein, plasma cell dyscrasia, and skin lesions)Lupus eritematoso sistémico(LES) sin inmunocitopenias secundarias (incluye el LES juvenil)

IgIV: Guías Clínicas: cambios

Indicaciones retiradas del código gris

• Déficit secundario de anticuerpos (ahora ●)

• Enfermedad de von Willebrand adquirida (ahora ●)q ( )• Hiperhemólisis postransfusional (ahora con anemia hemolítica)• Enfermedad de injerto contra huésped (eliminada)• Enfermedad de injerto contra huésped (eliminada)• LES con inmunocitopenias secundarias (incluida en las citopenias pertinentes)

Infección tras trasplante de médula ósea (TMO) o• Infección tras trasplante de médula ósea (TMO) o TCMH (incluida en indicaciones ●)

• Polimiositis (ahora ●)• Polimiositis (ahora ●)

• Indicaciones para trasplante (ahora ●)

IgIV: Guías Clínicas: indicaciones no recomendadas

• Inmunodeficiencia secundaria a infección por VIH en niños•Trasplante de médula ósea autólogo•Adrenoleucodistrofia•Enfermedad de Alzheimer•Esclerosis lateral amiotrófica•Síndrome de fatiga crónica•Neuropatía asociada a enfermedad críticaE l i últi l•Esclerosis múltiple

•Artritis reumatoide•Sepsis neonatal (prevención o tratamiento)Sepsis en la unidad de cuidados intensivos no relacionada con toxinas•Sepsis en la unidad de cuidados intensivos no relacionada con toxinas

específicas o Clostridium difficile•Asma•Enfermedad de Graves oftálmica•Enfermedad de Graves oftálmica •Fracaso de la fecundación in vitro•Pérdida gestacional recurrente

IgIV: Conclusiones

• Inmunodeficiencias primariasp• Timoma con inmunodeficiencia • TCMH en las inmunodeficiencias primarias• Déficit de anticuerpos específicos• Déficit de anticuerpos específicos• Trombocitopenia aloinmune (fetal-materna/neonatal)• Enfermedad hemolítica neonatal• PTI aguda• Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria• Síndrome de Guillain-Barré• Síndrome de Guillain-Barré• Neuropatía desmielinizante asociada a paraproteínas (IgG, IgM o

IgA)E f d d d K ki• Enfermedad de Kawasaki

• Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson

IgIV: Evidencias más recientes (I)• Intravenous immunoglobulin in the treatment of vancomycin-

induced toxic epidermal necrolysis. Sultan Qaboos Univ Med J. p y2013 ;13(1):132-6. Un caso pediátrico con buenos resultados

• Intravenous immunoglobulins in difficult-to-treat ulcerated livedoid vasculopathy: five cases and a literature review. Em J Dermatol p y2013 14. doi: 10.1111. Cuatro casos con éxito

• Rasmussen syndrome: An Argentinean experience in 32 patients.Seizure 2013 pii: S1059-1311(13)00037-X Retrospectivo serie de p ( ) pcasos con buenos resultados.

• Scleromyxedema: A multicenter study of characteristics, comorbidities, course, and therapy in 30 patients. J Am Acad , , py pDermatol. 2013 26. pii: S0190-9622(13)00067-4. Restrospectivo, series de casos, con resultados positivos

• Intravenous immunoglobulin as adjuvant therapy for Wegener's l t i C h D t b S t R 2013 Jgranulomatosis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan

31;1:CD007057. RS que muestra baja evidencia.

IgIV: Evidencias más recientes (II)• Subcutaneous immunoglobulin in responders to intravenous

therapy with chronic inflammatory demyelinating py y y gpolyradiculoneuropathy. Eur J Neurol 2013 May;20(5):836-4. Eficacia extrapolable entre IgIV e Ig Sc

• Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD00227. Sin suficiente evidencia para recomendar su utilización.p

• Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatory diseases N Engl J Med 2012 Nov 22;367(21):2015 25 doi:diseases. N Engl J Med. 2012 Nov 22;367(21):2015-25. doi: 10.1056. Revisión literal de calidad

• Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N Engl J Med. 2011 Sep 29;365(13):1201-11. EC multicéntrico. Therapy with intravenous immune globulin had no effect on the outcomes of suspected or proven neonatal sepsisoutcomes of suspected or proven neonatal sepsis.

C l j d t biComplejo de protrombina

Complejo de protrombina : Indicaciones FT(F t II VII IX X)(Factores: II,VII,IX,X)

• Tratamiento y profilaxis perioperatoria de sangrados en ladeficiencia adquirida de los factores de coagulación del complejode protrombina, como la deficiencia causada por el tratamientode antagonistas de la vitamina K o en caso de sobredosis conde antagonistas de la vitamina K, o en caso de sobredosis conantagonistas de la vitamina K, cuando se requiere una rápidacorrección de esta deficiencia.

• Tratamiento y profilaxis perioperatoria de sangrados en ladeficiencia congénita de alguno de los factores de coagulacióndeficiencia congénita de alguno de los factores de coagulacióndependientes de la vitamina K, cuando no se dispone de unproducto purificado del factor de coagulación específico.p p g p

Complejo de protrombina : Indicaciones FT(Factores: II,VII,IX,X)

Défi it bi d d l f t d•Déficits combinados de los factores de coagulación.•Déficits de factores II VII X•Déficits de factores II, VII, X.•Hemofilia adquirida.•Hemofilias con inhibidores•Hemofilias con inhibidores.•Tratamiento con anticoagulantes orales (AVK) y hemorragia severa(AVK) y hemorragia severa.•Tratamiento con anticoagulantes orales (AVK) y necesidad de IQ urgente.( ) y g

Complejo de protrombina : Otras Indicaciones off-label

•Transplante de órganos: hígado y p g g ypulmón.•Cirugía cardiaca-vascular.•Cirugía mayor.•Hemorragia cerebral. •HDA Insuficiencia hepática.•Hemorragia por Traumatismo grave•Tratado por el sangrado por los anticoagulantes orales y en la

ió d l d i ú iprevención del sangrado quirúrgico.

Complejo de protrombina: preparados comerciales

Características comparadas de les marcas comerciales de CPNombre Beriplex® Octaplex® Prothromplex®

Presentación 500 UI 500 UI 600 UIPosologia 1 2 ml/ kg 1 2 ml/ kg No especificadaPosologia 1-2 ml/ kg 1-2 ml/ kg No especificada

FII (UI/ vial) 400-960 220-760 600FVII (UI/ vial) 200-500 180-480 500FIX (UI/ vial) 400-620 500 600FX (UI/ vial) 440-1200 360-600 600

Composición

Prot C (UI/ vial) 300-900 260-620 mín 400Prot S (UI/ vial) 260-760 240-640 NDAT-III (UI/ vial) ND ND 15-30Prot totals (mg/ vial) 120-280 260-820 300-750

Heparina albúmina Heparina citrato Heparina sódica

Excipientes

Heparina, albúmina humana, ATIII, NaCl, citrato sódico y HCl

o NaOH

Heparina, citrato sódico

Heparina sódica, citrato trisódico 2H2O

y NaCl

Conservación < 25ºC protegrer de < 25ºC, proteger de la Entre +2 y +8ºC , Conservación la luz luz proteger de la luz

Mezclado Mix 2 vial Set de transferencia estándar

Set de transferencia estándar

Velocidad de aministración màxima8 ml/ min (210 UI/

min)Inici 1 ml/ min seguit

de 2-3 ml/ min.S’ha de temperar el

vial.Velocidad de aministración màxima min) de 2 3 ml/ min. vial. ≤ 5 ml/ min

Desactivación vírica (inactivación + eliminación)

Pasteuritzación + nanofiltración

Solvente / detergente + nanofiltración + precipitación con

etanol

Calor por vapor, 60ºC-10h a 190mbar,

después 80ºC-1 h a 375mbar +

Informe a la CFT HUVH. 2013

) etanol 375mbar + nanofiltación

Referencia Diseño del estudio Nº pacientes y ramas

% eficacia variable principal de resultado

Efectos adversosComplejo de protrombina: Hemorragia severa por AO (AVK)

Pabinger I, J Thromb haemost 2008; 6(4):622-31

Beriplex 43 pacientes; 26 IQ, 17 hemorragia aguda Beriplex ,25,35 y 50 UI/Kg según INR2-3;4-6 y >6 respectivamente 26, 7 y 10 p

Disminución INR<= 1,3 en 30 min partiendo de INR>2. eficacia 93%; eficacia clínica considerada 98%

1 posible TVP en paciente con cáncer metastático. ( 8 RA graves en 6 pacientes; 5 murieron 4 muertes no relacionadas.)

Lorenz R. Blood Coagul Fibrinolysis 2007;18(6):565 70

8 pacientes, Beriplex phencoumarona

Efectividad clínica muy Buena en 7 pacientes Buena en unoIncremento medio T Quick 57% IC: 45 69%]2007;18(6):565-70 Incremento medio T Quick 57% IC: 45-69%]

Riess HB. Thromb Res 2007;121(1):9-16

Serie 60 casos, (Octaplex) D: 41,1 (15,3-83,3) UI/kg paciente con AO y intervención urgente pocos sangrando.

52 (93%) reducción del INR por debajo de 1,4 The median INR declined from 2.8 (1.5-9.5) to 1.1 (1.0-1.9) within 10 min.

1 seroconversión a PV B19.3 muertes no relacionadas.1 posible EP en paciente 93ª con fibrilación auricular intermitente e insuficiencia valvular aórtica y mitral.

Vigué. Intensive Care Med 2007; 33(4):721-5

18 pacientes hemorragia intracraneal después de tratamiento con AO.

20 UI/kg de PCC perfusión de 3 min y 5 mg de vitamina K . Todos los pacientes pasaron a INR<= 1,5 en. Incluso los sobre coagulados

Lavenne_Pardonage E. Acta Anaesthesiol Belg.2006;57(2):121-5

14 pacientes(octaplex?)NR (9.2 a 22.8) volvió a valores normales (0.9 to 1.1) en15 minutes

En 15 minutos 11 pacientes de 12 alcanzan su INR objetivo I

(faltan datos de 2 pacientes) su INR inicial y objetivo (< 2.0) hemorragia moderada y cirugía abdominal, o < 1.5 hemorragia severa e e g 006;5 ( ) 5 ) e 5 utes abdo a , o 5 e o ag a se e a eintervenciones cardio-vasculares ).

Lankiewicz MW J Thromb Haemost 2006; 4(5):967-70

58 pacientes (proplex) 25-50 UI/kg; INR inicial medio 3.8 (1.4-52.8). después de la administración de PCC INR 1.3 (0.9-5.7), solo 2 pacientes INR> 2.0

16 muertos, 5 demenciados.4 pacientes con posible tvp EA por PCC (no directamente relacionado

Lubetsky A. Thromb Res 10 pacientes con exceso de AO y hemorragia Disminución del INR de 10 min (de 6.1+/-2. to (edad media 72.5 (43-83) años, 9 mujeres) 2004;113(6):371-8 grave y 10 pacientes anticoagulados y cirugia

urgente1.5+/-0.3). Respuesta clínica Buena (85%) y moderada en el resto

Dosis media 26.1 IU/kg (Octaplex® )

Preston FE Br J Haematol 2002;116(3):619-24

42 pacientes (Beriplex®) previamente tratados con AO e indicaciones clinicas de reversión. D: 20p 25UI/Kg;12p 35 UI/kg, 10p 50 UI/kg : 1500-3500Ui

INRi: 3.98(2-27,6) 33p INRf: <1,3; 12p:1,3-1,9 8 pacientes mueren en 7 dias post tratamiento no relacionada con eventos tromboticos. 1 muerto por infarto trombotico otros factores de riesgo.

Evans G Br J Haematol 2001; 115(4):998-1001

10 pacientes INR>8,9 y sangrado. Reciben 5 mg de vit k + 30 UI/kg (beriplex)

Buena respuesta clínica con cese de hemorragia a las 6 horas: INRi>20 =>INRf<1.1

Total estudios pivotales

Beriplex 85 pacientesProthomplex 58 pacientes

73 (85,8%)56 (96%)pivotales.

Total

Prothomplex 58 pacientesOctaplex 60 pacientes203

56 (96%)52 (86.6%)181(89%)

Complejo de protrombina: Evidencia más reciente

• The acute management of haemorrhage, surgery and overdosein patients receiving dabigatran. Emerg Med J 2013 Feb 22There is currently no evidence to support the choice of oney pphaemostatic agent (FEIBA, recombinant factor VIIa, prothrombincomplex concentrates) over another. Choice will depend onaccess to and experience with available haemostatic agent(s).P th bi l t t ff ti th i• Prothrombin complex concentrate: an effective therapy inreversing the coagulopathy of traumatic brain injury. J TraumaAcute Care Surg. 2013 Jan;74(1):248-53. Compara rFVIIa vsCCP Mejores resultados para CCPCCP. Mejores resultados para CCP.

• Rapid Warfarin Reversal in the Setting of IntracranialHemorrhage: A Comparison of Plasma, Recombinant ActivatedF t VII d P th bi C l C t t W ldFactor VII, and Prothrombin Complex Concentrate. WorldNeurosurg. 2012 Dec 5. pii: S1878-8750(12). Compara rFVIIa vsCCP. Eficacia parecida.

• Reversal of Vitamin K Antagonist (VKA) effect in patients withsevere bleeding: a French multicenter observational study(Optiplex) assessing the use of Prothrombin Complex(Optiplex) assessing the use of Prothrombin ComplexConcentrate (PCC) in current clinical practice. Crit Care. 2012Oct 4;16(5):R185.

Complejo de protrombina: nuevos anticoagulantes orales• Tratamiento del sangrado inducido por sobredosis de rivaroxaban y apixaban;

reversión del efecto de ambos fármacos en la hemorragia grave y en la prevencióndel sangrado quirúrgico: dosis de 25-50 UI / kg de FIX (Nivel de evidencia y gradode recomendación más bajo 4C)de recomendación más bajo 4C)

GG Turpie A, Kreutz R, Llau J, Norrving B, Hass S. Management consensus guidance g gfor the use of rivaroxaban- an oral direct

farctor Xa inhibitor. Thromb Haemost 2012; 108. Doi:

10.1160/TH12-03-0209.

SETH 2012http://www.seth.es/images/files/g ia n e os anticoag lantes orales pdf/guia-nuevos-anticoagulantes-orales.pdf

Complejo de protrombina: Evidencia de Seguridad

Complejo de protrombina: Evidencia más reciente (IV)

Complejo de protrombina: Guías Clínicas

2013: Documento Guías sobre alternativas en la Transfusión de Sangre Alogénica (Documento Sevilla)Transfusión de Sangre Alogénica (Documento Sevilla)

Evidencia y grado de Recomendación:Evidencia y grado de Recomendación:• 1C: CCP en pacientes tratados previamente con AVK y presentaron

Hemorragia intracraneal CC• 2A: CCP en pacientes previamente tratados con AVK sangrantes o

que van a ser sometidos a procedimientos invasivos• 2C: CCP pacientes no tratados previamente con AVK que C CC p p q

presentan traumatismo sangrante, hemorragia periquirúrgica ó IH aguda. Siempre que se demuestre déficit de factores de la

coagulacióncoagulación• 2C: CCP en lugar de PFC ó FVIIa en pacientes previamente

tratados con AVK y que precisan revertir urgentemente la l iócoagulación

F t VIIFactor rVIIa

Factor rVIIa: Indicaciones FT

1. Tratamiento de episodios hemorrágicos y prevención de hemorragiasen casos de cirugía o procedimientos invasivos en los siguientes

d i tgrupos de pacientes:– pacientes con hemofilia congénita con > 5 UB (Unidades Bethesda) de inhibidores de

los factores de coagulación VIII o IX.– pacientes con hemofilia congénita que se espera que tengan una respuestapacientes con hemofilia congénita que se espera que tengan una respuesta

anamnésica alta a la administración de factor VIII o factor IX.– pacientes con hemofilia adquirida.– pacientes con deficiencia congénita de factor VII.

pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos a GP IIb IIIa y/o HLA y– pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos a GP IIb-IIIa y/o HLA ycon rechazo previo o presente a transfusiones de plaquetas.

2. Uso off label: Tratamiento de la hemorragia masiva no controlada congmedidas quirúrgicas apropiadas y/o sin opción quirúrgica; hemorragiaintracraneal no traumática, politraumatizados graves que requierentransfusiones masivas, hemorragia posparto incontrolable,posoperatorio de cirugía hepática o de prostatectomía etcposoperatorio de cirugía hepática o de prostatectomía, etc...

Factor rVIIa: uso off-label• Acontecimientos tromboembólicos

Cuando se administra NovoSeven a pacientes para indicacionesno autorizadas, son frecuentes los acontecimientostromboembólicos arteriales (≥1/100 a <1/10). Se ha realizado unmeta-análisis con datos de ensayos controlados con placeboll d b f d l i di i t l t t i dllevados a cabo fuera de las indicaciones actualmente autorizadas,en distintos ámbitos clínicos, cada uno con pacientes de distintascaracterísticas y por lo tanto con distintos perfiles de riesgo

b t E t áli i h t d i t isubyacentes. Este análisis ha mostrado que existe un riesgo mayorde sufrir eventos tromboembólicos arteriales (5,6% en pacientestratados con NovoSeven versus 3,0% en pacientes querecibieron placebo)recibieron placebo).No se ha establecido la seguridad y eficacia de NovoSeven fuerapara indicaciones no autorizadas y por tanto, NovoSeven no debetili arse de este modoutilizarse de este modo.

Los acontecimientos tromboembólicos pueden dar lugar a paradacardiaca.

Safety of Recombinant Activated Factor VII in Randomized Clinical TrialsMarcel Levi, M.D., Jerrold H. Levy, M.D., Henning Friis Andersen, M.Sc., and David Truloff, D.V.M.N Engl J Med 2010; 363:1791-1800 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1006221

Factor rVIIa uso off-label: evidencia más reciente (I)

26 EC: 14 en uso profiláctico (N= 1.137 sujetos)12 en tratamiento de la hemorragia

establecida (N= 2.538 sujetos)establecida (N 2.538 sujetos)

En profilaxis: Ligeros beneficios en la pérdida devolumen sanguíneo, la necesidad de transfusión yg , yel porcentaje de pacientes transfundidos entre lostratados con el fármaco y el grupo placebo, perono se ponen de manifiesto diferencias en lamortalidad.

En tratamiento: sin diferencias significativas enninguno de los resultados entre los pacientes quefueron tratados con el fármaco y los que no lorecibieron.

Conclusión: No se puede recomendar su usorutinario en estas situaciones y, como consiguiente,que su empleo debería restringirse al contexto deque su empleo debería restringirse al contexto dela investigación clínica.

Factor rVIIa uso off-label: evidencia más reciente (II)Systematic Review: Benefits and Harms of In-Hospital Use of

Recombinant Factor VIIa for Off-Label Indications Ann Intern Med. 2011;154:529-540.

• RS: en 5 indicaciones:hemorragia intracraneal,g ,cirugía cardíaca, trauma,trasplante hepático yprostectomía.

• No diferencias en lat lid dmortalidad

• Aumento del riesgo detromboembolismotromboembolismo,excepto en trauma.

Factor rVIIa off-label: Agencias de Evaluación

Pregunta

Respuesta

http://www.cadth.ca/index.php/en/hta/reports-publications/search/publication/960

Factor rVIIa off-label: Agencias de Evaluación

• No hay evidencia cientifica que justifique la administracionde rFVIIa como tratamiento de prevencion del sangradode rFVIIa como tratamiento de prevencion del sangradoquirurgico.

• No hay evidencia cientifica de calidad suficiente que avalela eficacia de la administracion de rFVIIa como tratamientod l d i t tid i idel sangrado en pacientes sometidos a cirugia mayor enlos que en ocasiones consigue reducir la intensidad delsangrado y las necesidades transfusionales.

• No hay evidencia cientifica de calidad suficiente sobre laeficacia de la administracion de rFVIIa en las situacionesclinicas denominadas “last ditch” o desesperadas.

• Se plantea la necesidad de disenar ECC con unaadecuada calidad metodologica que respondan asituaciones clinicas muy concretas, en los que lasvariables de estudio esten perfectamente definidas ytengan un poder estadistico adecuado y que realicen unaatencion continuada y estrecha en la medición de loseventos adversos particularmente lo tromboembolicos.

http://www.juntadeandalucia.es/salud/servicios/contenidos/nuevaaetsa/up/AETSA_2007-04_FactorVII.pdf

Factor rVIIa : Evidencias más recientes (I)

Factor rVIIa : Evidencias más recientes (II)

Factor rVIIa : Guías Clínicas

2013: Documento Guías sobre alternativas en la Transfusión de Sangre Alogénica (Documento Sevilla)Transfusión de Sangre Alogénica (Documento Sevilla)

Evidencia y grado de Recomendación:• 2C: Administración de rFVIIa en pacientes con hemorragia crítica o

refractaria incluyendo la HIC, hemorragia postparto, hemorragia en el periodo periquirúrgico de la cirugía cardiaca ó hepáticael periodo periquirúrgico de la cirugía cardiaca ó hepática.

(…) Excepcionalmente, puede plantearse en pacientes con riesgo vital extremo que persiste tras las medidas convencionales para el

t l d l h i C id d l f lt d id icontrol de la hemorragia. Considerando la falta de evidencia y que los riesgos pueden exceder los beneficios, debería reservarse la administración de rFVIIa como terapia en hemorragias intratables

de etiología médica o quirúrgica (…)

Fib i óFibrinógeno

Fibrinógeno: Indicaciones FT

• Tratamiento de hemorragias en pacientes con hipo o afibrinogenemia congénita concon hipo o afibrinogenemia congénita con “tenencia” al sangrado.

• Otras: •Defectos de síntesis: insuficiencia hepáticaDefectos de síntesis: insuficiencia hepática•Coagulopatías de consumo

S ® 1El nivel normal de fibrinógeno en plasma se sitúa dentro del rango de 1,5 - 4,5 g/l. El nivelcrítico de fibrinógeno en plasma por debajo del cual existe la posibilidad de hemorragia es

RIASTAP® 1g

crítico de fibrinógeno en plasma por debajo del cual existe la posibilidad de hemorragia esaproximadamente de 0,5 – 1,0 g/l. En caso de cirugía mayor, es indispensable el control dela terapia de sustitución mediante ensayos de coagulación.

Fibrinógeno: Entidades clínicas

• Complicaciones obstétricas• Complicaciones obstétricas• Hemólisis post-transfusional

por error• Hemólisis por intoxicaciones• Shock• Intervenciones quirúrgicas• Intervenciones quirúrgicas.• Tumores de pulmón, páncreas,

útero y próstata• Cirrosis hepática• Leucemia aguda

Hi l bilid d• Hipercoagulabilidad portratamiento con asparaginasa

Fibrinógeno: Evidencia más reciente

• Bleeding management with fibrinogen concentratetargeting a high-normal plasma fibrinogen level: a pilotstudy. Br J Anaesth 2009; 102: 785–92. Estudioobservacionalobservacional.

• Fibrinogen concentrate--a potential universal hemostaticagent Expert Opin Biol Ther 2009; 9(10):1325-33agent. Expert Opin Biol Ther. 2009; 9(10):1325-33.Revisión.

• Efficacy and tolerability of human fibrinogen concentrateEfficacy and tolerability of human fibrinogen concentrateadministration to patients with acquired fibrinogendeficiency and active or in high-risk severe bleeding. VoxSang. 2008 ;94(3):221-6. Estudio observacional.

Fibrinógeno: Evidencia más reciente (II)

Efficacy and tolerability of human fibrinogen concentrateEfficacy and tolerability of human fibrinogen concentrateadministration to patients with acquired fibrinogen deficiency

andactive or in high-risk severe bleeding. Vox Sang. 2008 ;94(3):221-

6.

Fibrinógeno: Evidencia más reciente (III)

Fibrinógeno: Evidencia más reciente (IV)

.Abbreviations: DVT=deep venous thrombosis; PCC=prothrombin complex concentrate;

CABG=coronary artery bypass graft; AV-AA=aortic valve-ascending aorta; CPB=cardiopulmonary bypass; PK=pharmacokinetics

Fibrinógeno: Guías Clínicas

2013: Documento Guías sobre alternativas en la Transfusión de Sangre Alogénica (Documento Sevilla)Transfusión de Sangre Alogénica (Documento Sevilla)

Evidencia y grado de Recomendación:Evidencia y grado de Recomendación:• 1C: Administración de fibrinógeno en pacientes traumatizados con

hemorragia grave siempre que el estudio de coagulación documente déficit de fibrinógeno* (niveles inferiores 2 g/L)documente déficit de fibrinógeno* (niveles inferiores 2 g/L)

• 2B: Administración de fibrinógeno en el periodo perioperatorio de g p p ppacientes sometidos a cirugía cardíaca de reparación de aneurisma abdominal, cistectomía radical y hemorragia obstétrica**. Siempre

que el estudio de coagulación documente déficit de fibrinógenoque el estudio de coagulación documente déficit de fibrinógeno

*Coincide con la Guía Europea** Diversos EC que muestran un descenso de la tasa transfusional y sangrado Diversos EC que muestran un descenso de la tasa transfusional y sangrado

Conclusiones• Evidencia del mayor grado cuando el hemoderivado se

utiliza en terapia sustitutiva

• Albúmina: la evidencia no muestra diferenciassignificativas en la reposición volémica, si se comparacon cristaloides, ni tampoco con el resto de coloides.

• Inmunoglobulinas intravenosas: Nueva actualización dela Guía Británica/Adaptación española

• rFVIIa, Complejo y Fibrinógeno: Indicaciones basadas enel documento Sevilla

¿Dónde Buscar la Evidencia? ¿

Página Web SETHhtt // th /http://www.seth.es/

Página Web SETH (II)htt // th /i d h / i li i / i li ihttp://www.seth.es/index.php/guias-clinicas/guias-clinicas-

nacionales.html

Sociedad Española de Hematología y HemoterapiaHemoterapia

http://www.sehh.es/documentos_utilidad_profesional.php

SETShtt // t /i d h ? ti t t& i t &idhttp://www.sets.es/index.php?option=com_content&view=category&id=

43&Itemid=41

Fedhemohtt // h fili /http://www.hemofilia.com/

Grupo CATHhttp://www grupocaht com/http://www.grupocaht.com/

British Society for Haematologyhttp://www b s h org uk/http://www.b-s-h.org.uk/

British Society for Haematology (II)http://www bcshguidelines com/4 HAEMATOLOGY GUIDELINES htmlhttp://www.bcshguidelines.com/4_HAEMATOLOGY_GUIDELINES.html

International Society on Thrombosis and HaemostasisHaemostasis

http://www.isth.org/?page=JTH

Haematologicaghttp://www.haematologica.it/

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vox.2013.104 issue 3/issuetoc104.issue-3/issuetoc

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10 1111/vox 2013om/doi/10.1111/vox.2013.

104.issue-3/issuetoc

http://www.bloodtransfusion.it/

SEFHhttp://gruposdetrabajo sefh es/gemeh/index phphttp://gruposdetrabajo.sefh.es/gemeh/index.php

http://www.nsd.scot.nhs.uk/publications/other/guidelines.html#story3

@CIMSFHUVH

http://cimsfhuvh.wordpress.com/