Farmacogenética y Farmacogenómica

Farmacogenómica

• Estudia la variabilidad genética (cambios de secuencia como mutaciones o variaciones también llamadas polimorfismos) responsable de las diferencias individuales en la respuesta fármacos y también los xenobióticos (“extraños a la vida” creados en laboratorio).

Farmacogenómica

• Es una ciencia que estudia múltiples genes, así como la identificación de isoformas especificas de enzimas que participan en respuestas adversas individuales a ciertos medicamentos

• El diseño racional de tratamientos individualizados con mayor eficacia y menos riesgos será una realidad en los próximos años.

farmacogenómica

• También estudia los tipos de herencia de estas variantes (dominantes, recesivos o multifactorial) y su efecto biológico.

Objetivo

• De ambas disciplinas es la realización de una práctica médica individualizada y eficiente, basada en el estudio de las características genéticas de paciente que resulte, a su vez, en la selección y dosificación adecuada del medicamento, logrando un efecto terapéutico eficaz y reduciendo los efectos tóxicos y costos de hospitalización

Variaciones genéticas que afectan procesos farmacocinéticos

• Durante la biotransformación de los fármacos, éstos sufren modificaciones a compuestos mas hidrosolubles y puede ser excretados con mayor facilidad del organismo.

• Pueden ser transformados de pro-fármacos a formas activas como por ejemplo:

• Enalapril a enalaprilato (FORMA ACTIVA)• Paracetamol a N-acetil-p-benzoquinona imina

(METABOLITO TÓXICO)

Gen Fenotipo Gen X interacción fármaco

CYP2A6 Metaboliza nicotina a cotinina Gen heterocigoto, se asocia con mayor consumo de tabaco y mejor respuesta a inhibidores de la nicotina

CYP2B6 Metaboliza el bupropion en hidroxibupropion, nicotina en cotinina y es inducido por la nicotina

Afecta el tratamiento con bupropion para dejar de fumar

CYP2D6 Participa en el metabolismo oxidativo de más de 100 drogas como fluxetina, paroxetina, clozapina, haloperidol, amiodarona, timolol y codeína

Metabolizadores ultrarápidos no logran efectos terapéuticos a dosis estándar

Tiopurin metiltransferasa

Metila mas de 10 fármacos, incluyendo 6-mercaptopurina, 6-tiogunina y azotioprina

Mayor riesgo de toxicidad hepática en metabolizadores lentos

Gen Fenotipo Gen X interacción fármaco

CYP2C9 Participa en el metabolismo oxidativo de mas de 60 fármacos como tolbutamina, diazepam, warfarina e ibuprofeno, en el tratamiento de diabetes, artritis y enfermedad cardiovascular

Polimorfismo con actividad reducida aumentan el riesgo de toxicidad y efectos adversos

CYP2C19 Participa en el metabolismo oxidativo de más de 50 fármacos incluyendo difenilhidantoina, omeprazol, citalopram, proguanil y dizepam

Metabolizadores lentos experimentan mayor toxicidad y efectos adversos, debido a una ventana terapéutica más estrecha

N.Acetiltransferasa

Participa en la acetilación de más de 15 fármacos como isoniazida, procainamida, sulfonamidas e hidralazinas

Ciertos polimorfismos tanto humanos como en Mycobacterium tuberculi afectan la eficacia de isoniziada y favorecen su resistencia

• Estos ejemplos demuestran la importancia de estas disciplinas en el diagnostico y tratamiento de las enfermedades comunes, puesto que la estratificación de los pacientes de acuerdo con su perfil genético y su respuesta al tratamiento tienen un impacto muy significativo en el tratamiento y la reducción de los costos de la enfermedad

• Ha habido avances en el conocimiento de la fisiopatología molecular de las enfermedades para desarrollar nuevos fármacos dirigidos pero se tiene que tomar en cuenta que existen 500 blancos moleculares de fármacos

• En cada enfermedad se encuentran involucrados entre 50 a 10 genes y proteínas y que a su vez cada gen interacciona con 5 a 10 proteínas adicionales.

• Existe pues una larga lista de potenciales blancos moleculares para nuevos fármacos.

• El desarrollo de mesilato de Imatiniba para el tratamiento de la leucemia que resulta de la traslocación del cromosoma 9 con el 22 y la formación de una proteína mutada que es inhibida específicamente por este compuesto