Stj. Dr. Fatih GÜVENNamık Kemal Üniversitesi

Tıp Fakültesi

GEBELİK ENDOKRİNOLOJİSİ

Kaynakça ve Sunum Planı

2007

Gebelikteki Steriod Hormonlar-Progesteron-Östrojenler-Fetal Adrenal Korteks-Gebelikte Östrojenin Ölçülmesi

Gebeliğin Protein Hormonları-Hipotalamus Benzeri Salgılatıcı Hormonlar-hCG-hPL -hCT-İnsan Koryonik Adrenokortikotropini-GH, GHRH ve Somatostatin-AFP-Relaksin-Prolaktin-Sitokinler ve Büyüme Faktörleri-İnhibin, Aktivin ve Follistatin-Endojen Opiatlar-Renin-Anjiotensin Sistemi-ANP -diğer..

Prostoglandinler

Doğum Endokrinolojisi

-Prostoglandinlerin Rolü

-Oksitosin ve Myometrial Cevap

Gebelikteki Steroid Hormonlar

Gebelikteki Steroid HormonlarFetal KompartmanPlasental Kompartman Maternal Kompartman

Ortak çalışarak birbirlerini tamamlarlar.

Sentezi için gerekli kolesterol ve pregnonalon anne kan akımından sağlanır.

7.haftaya kadar: Corpus luteum çok etkin

7.-10.haftalar arası: Ortak üretim (CL, plasenta)

10.hafta sonrası: Plasenta en önemli kaynak

Gebelikteki Steroid HormonlarProgesteron

Gebelikteki Steroid HormonlarProgesteron Ortak üretimin yapıldığı 7.-10. haftalar arası maternal

dolaşımdaki progesteron miktarında hafif bir düşme olur, 10.hafta sonrası dolaşımdaki seviyleri giderek yükselir.2,5,6

“Östrojenin aksine progesteron üretimiuteroplasental perfüzyondan, fetusun iyilik halindenve hatta fetusun canlı olup olmamasından

bağımsızdır.(?)”

Fakat sentezde kullanılan kolesterolün anne kanından trofoblasta taşınması LDL-kolesterol şeklinde olur ve östrojen LDL reseptör gen transkripsiyonunu arttırarak kontrol sağlar.7,8,11 (çelişki!)

Östrojen eksikliğine neden olan durumların (anensefali, fetal ölüm) progesteron üretimine etki etmemesinin nedeni olarak aktif serbest östrojenin etkin seviye aralığında kalıyor oluşu ileri sürülüyor.11

Gebelikteki Steroid HormonlarProgesteron

Görevleri:-Doğumda rol oynar.-Fetal antijenlere karşı anne immün cevabını

baskılar,annenin trofoblastları reddetmesini engeller.-Endometriumu implantasyona hazırlayıp

gebeliğindevamını sağlar.-Fetal adrenal bezden GK ve MK yapımı için

hammaddegörevi görür.

Gebelikteki Steroid HormonlarProgesteron

Gebelikteki östrojen üretimi fetusun kontrolü altındadır ve bu, fetusun kendi iyilik halini etkileyen önemli fizyolojik olayları yönetmedeki en önemli sinyalidir.

Östrojen; progesteron üretimini, uteroplasental kan akımını, meme bezi gelişimini ve fetal adrenal bezin çalışmasını etkiler.11

Gebelikteki Steroid HormonlarÖstrojenler

Geb

elik

teki

Ste

roid

Horm

onla

rÖ

stro

jenle

r

Östrojenlerin temel hammaddeleri 19 karbonlu androjenlerdir.

İnsan plasentasında 17-α hidroksilaz ve 17-20 desmolaz(liaz) aktivitesi eksiktir.

21 C’lu ürünler 19 C’lu steroidlere dönüştürülemezler.

Östrojen sentezi için gerekli ham maddeler plasenta dışından sağlanmalıdır.

Geb

elik

teki

Ste

roid

Horm

onla

rÖ

stro

jenle

r

Gebeliğin ilk aylarında östrojen sentezinde kullanılacak olan östrojen bileşikleri anne kan akımından elde edilir. 20.hafta itibariyle anne idrarında atılan östojenlerin büyük çoğunluğu fetal androjenlerden üretilir.Özellikle E3’ün %90’ı fetal adrenal bezin DHEA-S üretiminin göstergesi olarak kabul edilebilir.20,21

Fetal adrenal bez plasentadan E1 ve E2 üretimi için DHEA-S sağlar.Ayrıca fetal KC’nin 16α hidroksilasyonuyla plasental E3 için gerekli 16αOH-DHEA-S üretilir.Yenidoğanda bu aktivite hızla kaybolur.

Gebelikteki Steroid HormonlarÖstrojenler

Gebelikte E1 ve E2 salgısı 100 katına çıkarken, E3 1000 katına çıkar.

Anne E2 seviyesi fetustan yüksektir, fetal E3 seviyesi ise anneden yüksektir.

Gebelikteki Steroid HormonlarFetal Adrenal Korteks

Fetal adrenal korteks, kalın bir iç fetal bölgeye ve erişkin korteksin öncüsü olan ince bir dış bölgeye farklılaşmıştır.33

• Fetusa özgü steroid sentez özellikleri intrauterin özgün faktörlere bağımlı olan bu özgün morfolojisi ile ilişkilidir.

Fetal bölgenin ana ürünleri DHEA ve DHEA-S’tır.(Plasental östrojen sentezi için ham madde!!)

Fetal hipofizer ACTH’ın fetal adrenal bez üzerindeki büyüme desteği plasenta kaynaklı östrojen tarafından korunur. (Östrojen tarafından uyarılan 11-β-hidroksisteroid dehidrogenaz ile anneden gelen kortizol plasentada kortizona dönüştürülür.)44

Gebelikteki Steroid HormonlarFetal Adrenal Korteks

Geb

eliğ

in P

rote

in H

orm

onla

rı

GnRH: Sitotrofoblast ve sinsityotrofoblastlarca üretilir.hCG’nin yanı sıra steroid sentezini ve PG salgısını da kontrol eder.80,84

◦-Östrojen, Aktivin-A,insülin ve PG◦-Progesteron,end.opiatlar, inhibin,

follistatin

Gebeliğin Protein HormonlarıHipotalamus Benzeri Salgılatıcı Hormonlar

CRH: Trofoblast, fetal membranlar ve desidua tarafından üretilir.79

Üretimi: Progesteron GK’ler 90

Salınımı:Aktivin, IL Inhibin, NO

İntrauterin CRH’nın anne dolaşımından dolayı anne CRH seviyeleri devamlı artar.

Doğum ve kan dolaşımının kontrolünde birçok rolü vardır.

Gebeliğin Protein HormonlarıHipotalamus Benzeri Salgılatıcı Hormonlar

hCG gen ekspresyonu sitotrofoblastlarda ve sinsityotrofoblastlarda gösterilmiştir.115

-Annede en yüksek seviyeye 8.-10. haftalarda ulaşılır (100 000 IU/ml).

18-20.haftalarda ise 10 000-20 000 IU/ml seviyesine geriler ve terme kadar böyle kalır.

Üretim ve salgılanması seks steroidleri, sitokinler, GnRH ve büyüme faktörleri tarafından kontrol edilir.

Tek kesin fonksiyonu ovulasyonun 8.gününde, implantasyondan bir gün sonra, kanda β-hCG ilk saptandığı günden itibaren LH’ın görevini devralmasıdır.7.haftaya kadar CL’nin varlığı hCG’ye bağımlı iken gebeliğin devamı da CL’den salgılanan steroidlere bağımlıdır.

Gebeliğin Protein Hormonlarıİnsan Koryonik Gonadotropini (hCG)

Kan hCG seviyelerinin özellikle faydalı olduğu 2 durum:

- Trofoblastik hastalıklar, ektopik gebelik

Trofoblastik hastalıklarda normalin 3-100 katı β-hCG seviyeleri bulunur

Tüm ektopik gebeliklerde de ölçülebilir β-hCG seviyleri görülür fakat normal ve ektopik gebeliklerde hCG artış hızı farklıdır(+USG)

hCG ölçümünün katkısı şu şekilde özetlenebilir:

1)Normal hızdaki artış (2 günde 1; %50’lik artış) genelde normal gebeliğe işaret eder

2)hCG>1000-1500 IU/ml ise intrauterin gebelik TVUSG (+) olmalı

3)Azalan hCG seviyeleri etkili tedaviyi gösterirken devam eden veya artan seviyler canlı trofonlastik dokuyu işaret eder.

Gebeliğin Protein Hormonlarıİnsan Koryonik Gonadotropini (hCG)

Sinsityotrofoblastlarca salgılanır. -insan koryonik somatomamotropini

Gebeliğin Protein Hormonlarıİnsan Plasental Laktojeni(hPL)

Metabolik rolü lipitleri metabolize ederek serbest yağ asitlerine dönüştürmektir.

Annede insülin sekresyonunu ve IGF-1 sentezini uyararak insülin direncine ve KH intoleransına yol açar. (insülin direncinde özellikle TNF-α gibi plasental sitokinler de etkilidir.)

Açlıkta glikoz azaldıkça hPL artar ve lipolizi uyararak serbest yağ asidi miktarını arttırır.Böylece anneye farklı bir enerji kaynağı sağlanırken glikoz ve aa’lar fetus için saklanır.

Gebeliğin Protein Hormonlarıİnsan Plasental Laktojeni(hPL)

hPL’nin insülini antagonize etme mekanizması, glikozun insülin aracılığıyla hücreye girmesini direkt olarak engelleyen serbest yağ asidi artışının hPL ile uyarılmasıdır.

In vitro çalışmalara göre:hPL fetal KC’de glikojen sentezinde insülin ile sinerjistik çalışarak fetal doku metabolizmasında direkt etkilidir.

Ayrıca fetal GH’nin fetal büyümeyi etkilememesi (örn.normal büyüen anensefalik fetuslar) hPL’nin fetal büyüme hormonu olduğunu gösteren kanıtlardır.

Gebeliğin Protein Hormonlarıİnsan Plasental Laktojeni(hPL)

İnsan plasentasında 2 tirotrop madde bulunur:

1)hCT: Plasentada çok düşük miktarda bulunur ve fizyolojik önemi yoktur.2)hCG:Tirotrop aktivitesi bulunmuştur ve çok arttığı durumlarda hipertirodi oluşturabilir.148 Artmış tiroid fonksiyonu ile ise hiperemezis gravidarum’un ilişkisi vardır.149

Gebeliğin Protein Hormonlarıİnsan Koryonik Tirotropin (hCT)

Gebelik boyu artan serbest kortizol ve aldosteronun nedeni plasentadan anne kanına salgılanan ACTH ve CRH’tır.152,154 Bu sayede steroid sentezi için gerekli yapı taşları sağlanır.

Ayrıca gebelikte anne kan hacminde artış sağlanması için maternal adrenal bezin aktivitesinde artış şarttır.

Oksitosin plasentadan CRH ve ACTH üretiminin güçlü bir uyarıcısıdır ve doğum stresiyle başa çıkmakta önemli bir mekanizmadır.

Gebeliğin Protein Hormonlarıİnsan Koryonik Adrenokortikotropini

SS, gebelik ilerledikçe düşmektedir.

Plasental GH, hipofizer GH’den farklıdır ve 15-20. haftalardan sonra anne dolaşımındaki hipofizer hormonun yerini almaya başlar. 129,163 Termde annenin hipofizer GH’ı saptanmayacak düzeydedir.-GHRH ile kontrol edilmez fakat fetus için gereken glisemiyi korumak için annenin glikoz seviyeleriyle ters orantılı davranır.

Gebeliğin Protein HormonlarıGH, GHRH, Somatostatin

Çoğunluğu fetal KC’de, bir kısmı ise 12.haftada dejenere olana kadar yolk kesesinde sentezlenir.

Fetus kanındaki esas proteindir, fonksiyonu tam bilinmiyor fakat albumine benzer yapıdadır ve benzer işlevleri olduğu düşünülüyor.

Fetal kanda en yüksek düzeyleri 1.trimester sonundadır ve seviyesi sürekli azalır.

AFP fetusun santral sinir sisteminde yüksek konsantrasyonda bulunur ve NTD gibi SSS’nin amniyotik sıvıyla direkt temasta olduğu durumlarda amniyotik sıvı ve anne kan düzeyleri yükselir.

Gebeliğin Protein HormonlarıAFP

Erkeklerde ve gebe olmayan kadınlarda saptanmaz.Gebelik Corpus luteum’u esas kaynak olmak üzere plasenta,desidua ve koryonda da saptanmıştır. 181-183

Serviksin yumuşama ve silinmesinde etkili olduğu gösterilmiştir.186-187

Dolaşımında ölçülemeyecek düzeyde relaksin olan gebelerde yapılan çalışmlarda gebeliğin devamı ve doğum için gerekli olmadığı kanıtlanmıştır.

Büyüme hormonu salgısını arttırmaktadır.

Gebeliğin Protein HormonlarıRelaksin

Fetal hipofiz, anne hipofizi ve uterus (endometrium, myometrium) kaynaklıdır.

-Progesteron; endometriumda prolaktin sentezi için gerekli iken, myometriumu baskılar.

Amniyotik sıvıdaki prolaktinin kaynağı desidua iken fetus dolaşımındaki fetal hipofizden salgılanır.195

Gebelikte seviyeleri 8.haftada östrojen artışına paralel artmaya başlar ve termde tepeye (200-400 ng/ml) çıkar.

Gebeliğin Protein HormonlarıProlaktin

Plasentanın lokal sitokin üretimi embriyo büyümesi için ve gebeliğin sağ kalımında yaşamsal olan anne bağışıklık cevabının sağlanması için önemlidir.

IL-1βCSF-1IL-6 (hCG salgısını da uyarır)

IGF 1 IGF 2

Gebeliğin Protein HormonlarıSitokinler ve Büyüme Faktörleri

Perinatal ve postnatal büyüme ve gelişmede

EGFepidermal

PDGFplatelet derivated

NGFnerve FGFfibroblast

TGFtransforming

İnhibin: Plasentada üretilir.Esas biyoaktif olan İnhibin-A’dır.

8.haftada tepe yapıp sonra geriler ve 3.trimesterde tekrar artar.

Östrojenle birlikte gebelikte gonadotropin baskılanmasından sorumludur.

Aktivin: Esas ürün Aktivin-A’dır.

8-24.haftalar arası yüksek fakat kararlı bir seviyedeyken terme doğru artar.

Follistatin:Plasenta, membranlar ve desiduada aktivin bağlar.229

Gebeliğin Protein Hormonlarıİnhibin, Aktivin ve Follistatin

Hipofiz kaynaklıdır ve CRH’a cevaben ACTH ile birlikte (propiomelanokortin) salgılanırlar.230

Doğumda serviksin tam açıklığa kavuştuğu sırada en yüksek düzeydedirler.

Annenin ağrı algısını ve analjezik kullanımını (ihtiyaç) belirler.

En güçlü uyarıcı fetal hipoksidir.

Gebeliğin Protein HormonlarıEndojen Opiatlar

hCG ile uyarılan overlerden reninin inaktif öncüsü prorenin salgılanır.

Olası(?) etkileri steroid sentezini uyararak östrojen üretimi için androjen hammaddesi sağlamak, Ca+2 ve PG metabolizmasını kontrol etmek ve anjiogenezi uyarmaktır.

Gebeliğin Protein HormonlarıRenin-Anjiotensin Sistemi

Atrium dokusu ve plasentada üretilir.238

Gebelik ve doğumdaki hacim ve elektrolit değişikliklerinin kontrolünde etkilidir.240

Gebeliğin Protein HormonlarıAtrial Natriüretik Peptid (ANP)

Prostoglandinler

İşlevleri “Doğum Endokrinolojisi” başlığı altında..

DO

ĞU

M E

ND

OK

RİN

OLO

JİS

İ

India

n Jo

urn

al o

f Endocrin

olo

gy a

nd M

eta

bolism

/ Jan-Fe

b 2

01

3 / V

ol 1

7 |

Issue 1

15-hidroksiPG dehidrogenaz

DO

ĞU

M E

ND

OK

RİN

OLO

JİS

İ

Kortizol, 34.-36. haftalardan itibaren hızla artar ve özellikle AC matürasyonuyla ilişkilidir.

Anne kortizolü plasentayı kolayca geçer fakat %85’i kortizona metabolize olur.(Fetal adrenal bezin baskılanmasını önlemede önemli)

Maternal KC’nin aksine fetal KC kortizonu kortizole çevirmede kısıtlı kapasitededir fakat fetal AC bu yeteneğe sahiptir ve bu durum AC için önemli kortizol kaynağıdır.Fetal adrenal bezin eyleme katkısı ise

plasental östrojen üretimine etkisidir.

Anne kanı östrojen seviye artışı da 34.-35.haftalarda başlar artan östrojen seviyelerinin artan PG üretiminde anahtar rolü olduğu düşünülüyor.

Doğumdaki PG rolü için kanıtlardan bazıları:1)Eylemle ilişkili anne kanı ve amniyotik

sıvıdaki seviyeleri artar.2)Amniyotik sıvıya araşidonat

enjeksiyonu doğumu başlatır.3)Yüksek doz aspirin alanlarda yüksek

ortalama gebelik süresi görülür ve postmatürite insidansı artar, eylem süresi uzar.

4)PG salınımına neden olan uyarılar (servikal manüpilasyon, membran rüptürü) uterin kasılmaları arttırır.

5)Servikal maturasyon ve yumuşama süreci PG’ler tarafından yönetilir.

CRH’ın önemiyle ilgili gözlemler:1)Gebelik süresince amniyotik sıvı ve anne kanı seviyleri artar ve

en yüksek seviyeleri eylem sırasında bulunur.2)Eylem öncesi CRH-BP seviyeleri amniyotik sıvı ve anne kanında

azalır, bu da CRH aktivite artışına yol açar.3)CRH, fetal membranlar, desidua ve myometriumda PG salınımını

uyarır.4)Progesteron varlığında kortizol (muhtemelen progestan

inhibisyonunu bloke ederek) CRH sentezini uyarır.

CRH artışı fetal ACTH sekresyonunu arttırarak fetal kortizol ve DHEA-S üretir, eylem öncesi östrojen artışına destek olur.

Servikal silinme, fetal membranların rüptürü, plasentanın ayrılması matriks metalloproteinaz aktivitesiyle gerçekleşir ve ve MMP’ler ise PG’ler ve sitokinler aracılığıyla aktive olurlar.

Progesteron ; hücre içi Ca+2 seviyelerini azaltarak uterus sessizliği sağlar ve progesteron çekilmesiyle artmış myometrial uyarılabilirlik sağlanır.

Oksitosin ve Myometrial Cevap

Doğum öncesi oksitosinin maternal seviyesinde artış vardır326,327 ve doğum başlar başlamaz özellikle aktif eylemin olduğu ikinci fazda olmak üzere oksitosin seviyeleri belirgin şekilde artar.Böylece oksitosin daha sonra gelişecek şiddetli uterus kontraksiyonlarının oluşumunda önemli rol oynar.D

OĞ

UM

EN

DO

KR

İNO

LO

JİS

İ

Oksitosin ve Myometrial CevapD

OĞ

UM

EN

DO

KR

İNO

LO

JİS

İ

Oksitosinin doğuma katkısı desidua ve myometriumdaki PG sentezini uyararak olur.

PG’lerin, sarkoplazmik retikulumda Ca+2 bağlanmasını hızlandıran progesteronun etkisine karşı çıkması sonucunda myofibrillerdeki artmış serbest Ca+2 ile uterus kontraksiyonu olur.334

Doğumların sıklıkla geceleri olması da nokturnal oksitosin sekresyonunun daha fazla olması nedeniyle olabilir.326

Sabrınız için teşekkür ederim.

23.05.2014, Fatih GÜVEN