Genética en apnea obstructiva del sueño

GENÉTICA EN APNEA OBSTRUCTIVA DEL

SUEÑO

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE SINALOA

HOSPITAL CIVIL DE CULIACAN

CENTRO DE INVESTIGACIÓN Y DOCENCIA EN CIENCIAS DE LA SALUD

OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLO

DR. ANGEL CASTRO URQUIZOR1 ORL

CULIACAN SINALOAFEBRERO 2017

Introducción

Pacientes con SAOS padres, hermanos, hijos con síntomas similares

Características craneofaciales

Distribución grasa

Genes influyen en: Grasa corporal, metabolismo, estructuras craneofaciales, control ventilatorio

Prevención

Definición fenotípica de SAOS

AHI usado para definir el fenotipo

Relación familiar mas fuerte en pacientes con AHÍ > 15 + somnolencia diurna

Redline S, Tishler PV, Tosteson TD, et al. The familial

aggregation of obstructive sleep apnea. Ameri J Respir Crit Care Med 1995;151(3 Pt. 1):682-687.

• Falta aclarar las variables en PSG que identifiquen fenotipos específicos

• Fenotipos deben ser factibles para una gran población

Fenotipos intermedios

SAOS síndrome

complejo identificación

de genes que determinen

la vía causal

Genes específicos Interacción con factores

de riesgo

FR fuertes Obesidad,

hombres

Bases genéticas

independientes de

obesidad

Fenotipos intermedios

1.-Obesidad y

síndrome

metabólico

2.-Mecanismos de

control ventilatorios

3.-Morfología

craneofacial y de vía

aérea

4.-Elementos del

sueño y Control

circadiano

Obesidad y distribución grasa

Obesidad aumenta riesgo de 2 a 10 veces (mas asociado en mediana

edad)

Deposición grasa almohadillas grasas

parafaringeas

Propensión a

desaturarleptina

En tórax y abdomen

Obesidad y distribución grasa

Herencia de fenotipos como obesidad, IMC, grosor de piel, distribución grasa, niveles de leptina 40-70%

Obesidad de establecimiento rápido se ha atribuido a mutación de 6 genes que influyen en:

Vias melanocortina-leptina

Receptor Melanocortina 4 (30% Niños, 0,5% adultos)

Leptina

Receptor leptina

Propiomelanocortina

Tropomiosina kinasa B

Morfología Craneofacial

Predispone a SAHOS al reducir la permeabilidad.

Reducción en dimensión antero-posterior de base de cráneo

Reducción de Angulo nasion-silla-basion

Reducción espacios en VAS

Hioides inferior

Paladar blando elongado

Macroglosia

Hipertrofia adenoamigdalina

Dimensión vertical aumentada, desproporción

Retrognatia, micrognatia

Morfología Craneofacial

Braquicefalia

> 50 síndromes congénitos

de malformaciones

mandibulares , maxilares

Pierre-Robin, Treacher

Collins(TCOF1)

(FGFR1, FGFR2, FGFR3).

(TGFBR1, TGFBR2), (MSX1,

MSX2), PTCH, SHH)

Síndromes genéticos asociados con SAOS

Lengua, hipoplasia maxilar, etc Compromiso VA –> SAOS

Algunos en periodo neonatal

1)Est. Osea anormal

2) Sobrecrecimiento tej. Blandos

3) Alt. neuromuscular

Síndromes genéticos: Hipoplasia maxilar

Craneosinostosis (Apert, Crouzon, Pfeiffer) mutación FGFR

Sindrome Stickler

Sindrome Antley-Bixler

Sindrome Down


Síndrome Antley-Bixler

•Hipoplasia mediofacial

•Atresia coanal

• Puente nasal deprimido

• Periodos de Apnea

• Típicamente: esporádico o AR(Raro)

Apert

• Acrocefalosindactilia I

•Nariz pequeña

•Mandíbula alargada

• CHL

• Apneas a temprana a edad

• AD, FGFR3


Crouzon

• Cráneo pequeño

• Mandíbula pequeña

• Desv. Septal

• Exoftalmos

• Labio sup. Corto

• Paladar hendido

• Estenosis coanal

• Desp. Post. Lingual

• Paladar blando prominente

• AD, FGFR2

Down

• Braquicefalia

• Hipoplasia mediofacial

• Nariz pequeña, nasofaringe corta

• Lengua alargada

• Cuello corto

• Hipotonía Muscular Desarrollo de Apnea central,

hipoventilación-hipoxemia


Pfeiffer

• Acrocefalosindactilia V

• Craneosinostosis hipoplasia mediofacial

• Puente nasal bajo

• Paladar hendido

• Hipertelorismo, exoftalmos

• Anomalías faríngeas

• Cartílago traqueal fusionado

• AD, FGFR2

Stickler

• AD, COL2A1

• Artro-oftalmopatia

• Tej. Conectivo

• Alt. Oftálmicas: cataratas, glaucoma, miopía,

retina, etc

• Paladar hendido, Displasia ósea, artritis,

hipoplasia facial

Síndromes genéticos: paladar hendido

Dimensión AP faríngea estrecha

Hioides inferiorizado

Posterior a Qx

Úvula elongada

Síndromes genéticos: Hipoplasia mandibularGoldenhar

• Oculoauriculovertebral

• Anomalía vertebral

• Quiste dermoide

• Malf. auriculares

• Anomalías VA

• AD o AR

Pierre- Robín

• Mandíbula pequeña

• Lengua y paladar hacia

atrás

• Micrognatia

• Paladar hendido

Treacher Collins

• Retrognatia

• Hipoplasia mandibular,

zygomatica

• Paladar hendido

• Coloboma

• Malf. Auriculares

• SNHL

• AD TCOF1

Síndromes genéticos: Hipertrofia lingual

Sx. Beckwith-Wiedemann

IGF2

Lengua inusualmente grande

Nariz pequeña

Anomalía umbilical

Tumores renales, organomegalias

Se presenta también en mucopolisacaridosis

Patrones de control ventilatorio

Quimiosensibilidad

Estimulación neuronal DilatadoresInsuficiente durante el sueño

Ventilación vigorosa

Ciclos hiperventilación -hipoventilación

Respiración periódica (CS)

Reducción en control químico Hipocapnia


Estudio en ratones han identificado genes que influyen en el control ventilatorio, tiempo respiratorio, frecuencia, quimiosensibilidad, respuesta ventilatoria, etc

Genes que miden hipoxia

Genes endotelina desarrollo craneofacial

Genes reguladores de migración de cresta neural

Mutación PHOX2B hipoventilación central congénita


• Respuesta ventilatoria que influye en el estado

• Manejo químicoFenotipos heredados

que influyen en SAHOS

• Umbral a diferentes respuesta ventilatorias(sueño/estrés)

• Patrones ventilatorios y propensidad a oscilaciones del

sueñoOtros


Diferencias en poblaciones adaptadas a alturas.

Anormalidades en respuesta ventilatoria hipoxia/hipercapnia EPOC, asma, falla respiratoria inexplicada.

Control del sueño y ritmo circadiano

Experimentos en perros y roedores identificaron Déficit de orexinas(hipocreatinas)

Relacionadas a narcolepsia

Niveles altos relacionados a insomnio

Control del sueño y ritmo circadiano

Mutación en orexinas o

receptores relevantes en

SAOS

Excitación y tono muscular

Comportamiento del

sistema respiratorio

Rol en homeostasis

energética regulación

alimenticia Control de

apetito

Orexina reducida en SAOSCromosoma 6 (orexin-2

receptor)

Agregación familiar en SAOS

Evidencia muestra

agregación familiar de

AHI y síntomas de SAOS

Ronquidos,

somnolencia, apnea

Ronquidos 1 de los

padres (triple)

Ambos (cuadruple)

SAHOS 22-48%

heredable

Mas comúnmente afecta

a múltiples miembros

Agregación familiar en SAHOS

Co-agregación de SAOS con SMSL

Miembros de los familiares braquicefalia

-VA estrecha, respuesta ventilatoria a hipoxia disminuida

-Ambos desordenes comparten predisposición genética

Análisis genético

Gran numero de genes encontrados en rasgos de:

-Obesidad

-Estructuras craneofaciales

-Control ventilatorio

• Apolipoprotein E (APOE)

• Angiotensin converting enzyme (ACE)

• Serotoninergic pathways• Leptin pathways.

Estudio genético molecular

Apolipoprotein E (APOE)

• Gen e4 APOE

• Cromosoma 19

• Alzheimer, enf. CV

• Factor inducible de hipoxia 3

Angiotensin II Converting

Enzyme

• Gen ACE

• AIIvasoconstrictor

• Act. Aferente de cuerpo

carotideo (control ventilatorio)

Estudio genético molecular

Serotoninergic Pathways

• Receptores 5-HT cuerpo

carotideo, tronco quimio

recepción(control ventilatorio)

• SLC6A4, HTR2A, HTR2C

Leptin Signaling

• Regula apetito, gasto energético

• Regula peso y control

ventilatorio

• Propiomelanocortina

melanocortina En respuesta a

hipercapnia efectos de leptina

Retos en el estudio de la genética de SAHOS

AHI medida mas usada en estudios genéticos de SAHOS

Distinguir predominancia de eventos centrales mecanismos neurales roles que influyen directamente en colapso.

Estudios demuestran herencia del AHÍ entre 35% - 40%

El 35% de la variancia genética en AHI se comparte con determinantes del peso corporal

Principles and Practice of Sleep Medicine, 5th Edition, by Meir H. Kryger, MD, FRCPC, Thomas Roth, PhD, and William C. Dement, MD

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Genética en apnea obstructiva del sueño