Dr.Oğuzhan DeyneliMarmara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları B.D.

Tip 2 Diyabet Tedavisinde Sülfonilüreler Mitler ve Gerçekler

1997’den 2010’a Türkiye’de Diyabet Prevalansı Artıyor

19972010

Diyabet Prevalansı (%)

0

5

10

15

13.7(16.5)

7.2

%90

1.Satman İ, et al. Population-Based Study of Diabetes and Risk Characteristics in Turkey. Results of the Turkish Diabetes Epidemiology Study (TURDEP). Diabetes Care 2002;25:1551–56. 2. Satman İ, et al. Twelve –year trends in the prevalence and risk factors of diabetes and prediabetes in Turkish adults.Europeean Journal of EpidemiologyDOI : 10.1007/s10654-013-9771-5.3.İ Satman ve TURDEP Çalışma Grubu, 2011

% 49,8

% 64,5

oranDM %90

IGT % 106

Obezite % 40

Santral obezite % 35

Hipertansiyon % 11Kadınlarda 6 kg, bel çevresi 6 cm ↑; Erkeklerde 8 kg, bel çevresi 7 cm ↑ Diyabet başlangıcı 5 yıl erken

http://www.idf.org/global-guideline-type-2-diabetes-2012

ŞEKİL 9.1: TEMD TİP 2 DİYABETTE TEDAVİ ALGORİTMASI - 2015

YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ (Sağlıklı beslenme, Fiziksel aktivite artışı, Kilo kontrolü)A1C HEDEFİ*: Düşük riskli ise ≤%7, Yüksek riskli ise BİREYSEL

A1C <%8.5 A1C >%10A1C = %8.5 - 10

MONOTERAPİ

MET**

A1C >Hedef

İKİLİ KOMBİNASYON

MET(+)

SU/GLN

DPP4-İ

İNSÜLİN***

PİO

GLP-1A

AGİ

SGLT-2İ

A1C >Hedef

ÜÇLÜ KOMBİNASYON

MET(+)

II. İlaç (+)

SU/GLN

DPP4-İ

İNSÜLİN***

PİO

GLP-1A

AGİ

SGLT-2İA1C >Hedef

İNSÜLİN

MET(+)

BAZAL

BİFAZİK

BAZAL + GLP-1RA

BAZAL-BOLÜS

POMPA

*Tedavi değişikliği için A1C >%7 veya bireysel hedefin üstünde olmalı. **Monoterapide MET tercih edilir, ancak MET kontrendike veya intolerans varsa diğer oral anti-diyabetiklerden biri başlanabilir. ***Bazal insülin tercih edilmeli, gerekirse bifazik insülin de başlanabilir. (MET: Metformin, DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü, SU: Sulfonilüre, GLN: Glinid, PİO: Pioglitazon, GLP-1A: Glukagon benzeri peptid 1 analoğu, AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü).

Sülfonilüreler Hakkındaki EndişelerEtkinlik

Hipoglisemi

Kilo alımı

Pankreas β hücresi tükenmesi.

Kalp üzerine yan etkiler.

Azalmış komplikasyonlar

11.140 Tip 2 Diyabetik Hasta

The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.

Diğer sülfonilürelerMetforminTiazolidinedionlarAkarbozGlinidlerİnsülin

%2%74%17%19%1%40

%57%67%11%13%3%24

Gliklazid MR %91 %2

Yoğun(n=4828)

Standart(n=4741)

Randomize tedavi

ADVANCE Çalışması:Tedavide Kullanılan İlaçlar

Etkinlik

The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.

ADVANCE Çalışması:Sıkı Kan Şekeri KontrolüO

rtal

ama

HbA 1c

(%)

(ay)

% HbA1c

StandartYoğun

10.0

9.5

9.0

8.5

8.0

7.0

7.5

6.5

6.0

5.0

5.5

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

%7.3

%6.50.67% (95% CI 0.64 – 0.70); p<0.001

Zoungas S et al. Diab Res Clin Pract 2010

ADVANCE Çalışması:Başlangıç A1c düzeylerine göre A1c değişimi

StandartYoğun

Başlangıç HbA1c (%)

Başlangıç HbA1c (%)

HbA1c’deki Değişim (%)

3.0

1.0

0.0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

-5.0

6.3 6.3 7.5 7.5 8.5 8.5 9.5 9.5 11.5 11.4

N:2470 2490 1416 1429 753 756 369 379 370 379

≤ 7% 7%-8% 8%-9% 9%-10% >10%

The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-572.

Başlangıç özellikleri

VKİ (kg/m²) Yaş (yıl) Diyabet süresi (yıl)

<25 25-30 >30 <65 65-75 >75 ≤5 5-10 >10

(%)

0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1

-1.2-1.0

-0.9 -0.9-1

-0.9

-0.6-0.7

-1-1.1

HbA

1c’d

eki d

eğiş

imADVANCE Çalışması: Yoğun tedavi grubunda

hasta profillerine göre A1c değişimi

Zoungas S et al. Diab Res Clin Pract 2010

Hastaların >%70 120 mg

2,4 tab(72 mg)

3,4 tab(102 mg)

Takip (ay)

Ort

alam

a gü

nlük

doz

(m

g)ADVANCE Çalışması:

Yoğun tedavi grubunda gliklazid doz arttırımı

0.5 1 2 3 4 5 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 T1 69 T2

110

50

60

70

80

90

100

ADVANCE Hastalarının %70’i 120 mg Gliklazid MR kullandı

Hipoglisemi

1. Advance Grubu. N Engl J Med 2008;358:2560-2572. 2. ACCORD Çalışması Grubu. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559. 3. VADT Grubu. N Engl Med.2009;360:129-139.

ADVANCE/ACCORD/VADT Ciddi hipoglisemi oranları

25

20

15

10

5

0

21.2

16.2

2.7

VADTGlitazon-Glimepirid

3 ACCORDGlitazon-Glimepirid

2 ADVANCEGliclazide MR

1

ADVANCE Hastalarının %70’i 120 mg Gliklazid MR kullandı

Schernthaner G., Di Mario U., Grimaldi, U. GUIDE, Eur J Clin Invest. 2004;34:535-542

Avrupa GUIDE ÇalışmasıGliklazid / Glimepirid ?

Doğrulanmış hipoglisemi ataklarının sayısı (%)HbA1c(%)

8.5

8

7.5

7

6.5

6Gliclazide MR Glimepirid

10

8

6

4

2

0Gliclazide MR Glimepirid

*p<0.001 p=0.003

-%1.14

3.7

-%1 8.9

Al Sifri Çalışması n:1066 Aravind Çalışması

n:870

Düşük hipoglisemi riski

1. Al Sifri S et al. Int J Clin Pract. 2011;65(11):1132-1140. 2. Aravind SR et al. Cur Med Res Opin 2012;28: 1289-1296

References:Al Sifri et al. The incidence of hypoglycaemia in Muslim patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin or a sulphonylurea during Ramadan: a randomised trial. Int J Clin Pract. 2011;65:1132-40.Aravind et al. Hypoglycemia in patients with type 2 diabetes from India and Malaysia treated with sitagliptin or a sulfonylurea during Ramadan: a randomized, pragmatic study. Curr Med Res Opin. 2012;28:1289-96.Hassanein et al. A double-blind, randomized trial, including frequent patient-physician contacts and Ramadan-focused advice, assessing vildagliptin and gliclazide in patients with type 2 diabetes fasting during Ramadan: the STEADFAST study. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:319-26.

Kilo

Zoungas S et al. Diab Res Clin Pract 2010

ADVANCE Çalışması:Yoğun ve standart tedavi gruplarında kilo değişimi

StandartYoğun

Δ 0,75 kg (0.53, 0.94) p<0.000180

79

78

77

76

75

0 6 12 18 3024 36 42 48 54 60

Ağı

rlık

(kg)

Takip (Ay)

Başlangıç BMI kategorilerine göre kilo değişimi

Zoungas S et al. Diab Res Clin Pract 2010

1.5

1.0

0.5

0.0

-0.5

-1.0-1.5

-2.0

-2.5Toplam BM I < 25 BM I 25-30 BM I >-30

Başlangıç değerleri

Yoğun Standart

Kilo

değ

işim

i (kg

)

1. Advance Grubu. N Engl J Med 2008;358:2560-2572. 2. ACCORD Çalışması Grubu. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559. 3. VADT Grubu. N Engl Med.2009;360:129-139.

ADVANCE/ACCORD/VADT Kilo alımı

Takibin sonunda tespit edilen kilo artışı (kg)

VADTGlitazon-Glimepirid

3

ACCORDGlitazon-Glimepirid

2

ADVANCE Gliclazide MR

1

3.5 kg

0 kg

8.1 kg

0 5 (yıl)

ADVANCE Hastalarının %70’i 120 mg Gliklazid MR kullandı

Molekül yapısı• Reversible binding (Reseptörlere geri dönüşümlü bağlanır)• Selectivity (Pankreasa selektif bağlanır, kalp ve vasküler dokulara

bağlanmaz)• Aminoazabisiklooktan ring (antioxidan özellikler)

Gliclazide MR Antioxidant ring

amino azabicyclo [3.3.0] octane

Bütün SU’ler aynı değildir!

1. Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:845-848. 2. Gribble FM. Diabetes. 1998;47:1412-1418. 3. Song DK. Br J Pharmacol. 2001;133:193-199.

ß–hücre reseptörlerine geri dönüşümlü bağlanır

Glukoza Bağlı İnsülin Sekresyonu

İnsülin sekresyonu (uU/mL)Glukozsuz ortamGlukozlu ortam

Zaman (dak.)

50

100

150

200

250

4 20 40 60

1. Gregorio F et al. Diabetes Res Clin Proct. 1992;18:197-206.

ß–hücre reseptörlerine selektif bağlanır

Extra-pankreatik etkiler

Gliclazid, LDL oxidasyonunu azaltır

O’Brien RC. J Diabetes Complications. 2000;14:201-206.

İN VİTRO DEĞERLENDİRME

LDL

oksi

dasy

onu

geci

kme

süre

si

Tedaviedilmemiş

LDL

LDL +gliclazide MR

LDL +glipizid

LDL +glibenklamid

LDL +tolbutamid

LDL +glimeprid

P<0.002

P<0.002

120

100

80

60

40

Gliklazid, ß-hücre apopitozunu önler

Del Guerra S, Masini M, et al. Diabetes Met Res Rev. 2007;23:224-238.

İnsan adacık hücrelerinde ß-hücre apopitozu (%)

Normal glukoz

Yüksekglukoz

Yüksekglukoz+

glibenklamid

Yüksekglukoz+gliklazid

25

20

15

10

5

0

P<0.01

P<0.05

18.3

11.7

0.5

5.3

Del Guerra S et al. Diabetes Metab 2009, 35:293-298

Gliklazid ß hücresi rejenerasyonundan sorumlu genlerin expresyonunu kuvvetlendirir

PDX-1 is a ß cell differentiation factor

Ki67 expression (%)

Gene expressionProtein expression

Gene expressionProtein expression

PDX-1 expression (%)

Ki67 is associated with ß cell regeneration

300

250

200

150

100

50

0

300

250

200

150

100

50

0NG HG HG+glici HG+glib NG HG HG+glici HG+glib

Katakami N et al .Diabetologia.2004; 47: 1906-1913

average IMT (annual)=0.064 mm (P<0.05)

average IMT (annual) =0.032 mm

Baseline

Month 36

*P<0.05vs baseline

Glibenclamide Gliclazide MR

SÜ taşiflaksisi: kilo alımı & 2 yıldan sonra yanıtsızlık?

Glibürid

Metformin

Roziglitazon

ADOPT, NEJM 2006

1 2

HbA1c

Yıl

Satoh J, Takahaski Y, Takizawa Y ve ark. Diabetes Researc ve Clinical Practice 2005, 70:291-297

SATOH Çalışması: 15 yıla varan sürdürülebilir etkinlik

Süre (yıl)

İnsü

lin o

lmad

an k

ulla

nım

ora

nı İnsülin başlanmasına kadar geçen süre

1.2

1.0

8

6

4

2

0.0

-10 0 10 20 30

Glibenclamide(n=168)

Gliclazide(n=106)

Logrank:p<0.0001

Gliclazide MR(n=106)

Glibenclamide(n=168)

14.5 yıl

8 yıl0 5 10

p<0.0001

6.5 yıl

Kardiyovasküler & RenalKoruma

ADVANCE Çalışması:Birleşik Mikrovasküler ve Makrovasküler

Olaylarda Azalma

The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.

25

20

15

10

5

0 0 1 2 3 4 5 6

Primer sonlanım noktası

Standart glukoz kontrolüYoğun glukoz kontrolü (Gliclazide MR)

-%10(p=0.01)

Takip (yıl)

ADVANCE: primer makrovasküler olaylar

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

KV ölüm, MI, inme

Cumulative incidence (%)

Follow-up (months)

25

20

15

10

5

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

HR 0.94 (0.84-1.06)P = 0.32 Standard

control

Intensive control

ADVANCE: Tüm ölümler

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

Cumulative incidence (%)

Follow-up (months)

Standard control

Intensive control

25

20

15

10

5

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

HR 0.93 (0.83-1.06)P = 0.28

KV ölümde artış yokRenal koruma

The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.

ADVANCE Çalışması:KV ölümden korumaya yönelik pozitif trend

*P=0.04

ACCORD/ADVANCE/VADTMORTALİTE

Primer sonlanım

VADT ACCORD ADVANCE

Primer sonlanım HR (%95 CI)

Mortalite HR (%95 CI)

Non-fatal MINon-fatal inme

KV ÖlümKKY için Hospitalizasyon

Revaskülarizasyon

Non-fatal MINon-fatal inme

KV ölüm

Birleşik mikro ve

makrovasküler olaylar

0.87 (0.73 – 1.04) 0.90 (0.78 – 1.04) 0.94 (0.84 – 1.06)

1.07 (0.80 – 1.42) 1.22 (1.01 – 1.46)* 0.93 (0.83 – 1.06)

ADVANCE: N Engl J Med 2008; 358, 2560-2572. ACCORD: N Engl J Med 2008; 358, 2545-2559. VADT: N Engl J Med 2009;360:129-39.

CONTROL Meta-analysis-Turnbull FM. Diabetologia 2009;52:2288-2298

ADVANCE Çalışması: KV nedenli ölümde azalma

Schramm T K et al. Eur Heart J 2011;32:1900-1908

İnsülin sekretogogları ve KVS mortalite107.806 hasta

StandartYoğun

Küm

ülat

if in

sida

ns (%

)

Takip (Ay)

ADVANCE Çalışması: Son dönem böbrek yetersizliği riskinde azalma

% 65

Diyaliz ve transplantasyon gerektiren

StandartYoğun

Küm

ülat

if in

sida

ns (%

)

Takip (Ay)

% 65

ADVANCE Collaborative Group Kidney Int 2013 Mar;83(3):517-23.

50. EASD – Viyana Eylül 2014

ADVANCE-ON: Son dönem böbrek yetersizliği riskinde azalma

Küm

ülati

f ins

idan

s (%

)

StandardIntensive

Çalışma dönemi(5.0 yıl)

Çalışma sonrası(5.4 yıl)

Toplam(9.9 yıl)

Son dönem böbrek yetersizliği

HR (95%CI) 0.35 (0.15-0.83)

0.65 (0.38-1.11)

0.54 (0.34-0.85)

Olay sayısı (Yoğun vs standart)

(7 vs 20)-13

(22 vs 33)-11

(29 vs 53)-24

Relatif risk azalması %46 95% CI: 15 to 66%

p<0.01

Takip (Yıllar)

StandartYoğun

HbA1c seviyesi (%)Mean±SD

Standard Intensive

ADVANCE Çalışma Öncesi 7.5±1.5 7.5±1.6

ADVANCE Çalışma Sonu 7.2±1.1 6.5±0.8

İlk ADVANCE-ON viziti(ADVANCE bittikten 2 yıl sonra) 7.3±1.3 7.3±1.4

Son ADVANCE-ON viziti 7.4±1.3 7.2±1.2

ADVANCE / ADVANCE-ONHbA1c değerleri

Gliklazidin renoprotektif etkisi glisemik kontrolden bağımsız

olabilir mi?

ROS and kidney disease

Serbest radikaller üzerine Gliklazid etkisiBöbrek dokusunda NADPH oksidaz p47phox protein ekspresyonu

(oksidatif stresin kaynağı)

Onozato et al. Kidney Int 2004; 65:951-960

Arbi

trar

y un

it

(Sprague Dawley rats-wo insulin)

Arbi

trar

y un

it

0.4

0.35

0.3

0.25

0.2

0.15

0.1

0.05

0

47 kD

HC-control

HC-DM

HC-DM + gliclazide

HC-DM + glibenclamide

0.4

0.35

0.3

0.25

0.2

0.15

0.1

0.05

0

25 kD

HC-control

HC-DM

HC-DM + gliclazide

HC-DM + glibenclamide

Glomerular ET-1 expression

HC-DMHC

HC-DMGliklazid

HC-DMGBK

Onozato et al. Kidney Int 2004; 65:951-960

Dünya Sağlık Örgütü Diyabet Ana Tedavi Listesi 2013

1.19th Expert Committee on The Selection and Use of Essential Medicines April 8-12 2013  http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/19/reviews/en/2. Expert peer review on glibenclamide vs gliclazide, glipizide and glimepiride in the elderly.

18.5 Insulins and other medicines used for diabetes

Gliclazide* Oral solid dosage form (controlled release tablets):30 mg; 60 mg; 80 mg.*Glibenclamide not suitable above 60 years.

Glucagon Injection: 1 mg/ml.

Insulin injection (soluble) Injection: 40 IU/ml in 10 ml vial; 100 IU/ml in 10‐ ‐ml vial.

Intermediate acting insulin ‐ Injection: 40 IU/ml in 10 ml vial; 100 IU/ml in 10‐ ‐ml vial (as compound insulin zinc suspension or isophane insulin).

Metformin Tablet: 500 mg (hydrochloride).

Gliclazide causes less hypoglycemia than glibenclamide and glimepiride WHO Expert Committee of the EML2

. . . adapted to 24-hour glycemic variations

Blo

od g

luco

se

leve

l (m

g/dL

) Reaven GM. Diabetes. 1988

0 4 8 12 16 18 24Meal Meal Meal

50

250

300

100

150

200

Time (h)

Steady-state pharmacokinetics . . .

Francillard M. J Nutr Health Aging. 2001

Plas

ma

glic

lazi

deco

ncen

trat

oin

(mg/

L)

0

1

2

0 4 8 12 16 18 24Time (h)

A single daily dose maintains effective plasma concentrations over 24 hours.

Release adapted to patients' needs