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mars 2012
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Maladies alcooliques du foie : les principales
nouveautés
BONNIVARD SophieInterne Reims
Hépatite Alcoolique Aïgue Sévère : HAA
Définition HAA Une des manifestations d’ hépatopathie
alcooliqueEthylisme chronique, >120g/jContexte de cirrhose fréquentIncidence 20% chez éthyliques chroniquesForme grave : risque mortalité 30- 40%
dans les 6 mois suivant le diagnostic
Intérêt diagnostic / traitement adapté et efficace
Lucey MR et al, N Engl J Med 2009
Définition Diagnostic HISTOLOGIQUE
Ponction biopsie hépatique
- Nécrose hépatocytaire :Clarification / ballonisation- Infiltrat à PNN- Corps de Mallory
- Fibrose plus ou moins importante
Physiopathologie
I. l'oxydation de l'éthanol en acétaldéhyde
Ethanol
OH DSHase
Acétaldéhyde
TOXIQUE
NAD NADH
MEOS
NADP NADPH
Catalase
AcétateAldéhyde DHSase
II. Oxydation de l’acétaldéhyde en acétate
NAD NADH
Métabolisation de l’ éthanol
Physiopathologie
I. l'oxydation de l'éthanol en acétaldéhyde
Ethanol++++
OH DSHaseAccumulatio
n Acétaldéhyd
e
TOXIQUE
NAD NADH
MEOS
NADP NADPH
Catalase
AcétateAldéhyde DHSase
II. Oxydation de l’acétaldéhyde en acétate
NAD NADH
Toxicité hépatique
Physiopathologie
Activation cellules Kupffer
cytokines pro inflammatoires
TNFa
Chimiokines IL8
Radicaux libres Stress oxydatif
Formes mineures : ++Parfois asymptomatiquesHMG - perturbation du BH
Formes graves : SFD: douleur hypochondre droit, nauséeFièvre 38, 38°5Ictère (< 3 mois)HMG ferme et sensible !
Eliminer un tableau infectieux
Présentation clinique
- Cytolyse modérée 2-4N, ASAT/ALAT>1- GGT jusqu’à 20N- Bilirubine élevée, à prédominance
conjuguée- TP et FV diminués en cas de forme grave
ou de cirrhose avancée- Hyperleucocytose à PNN
Anomalie des tests hépatiques
Evaluation de la sévérité Score de Maddrey :
Identifie formes sévères HAA associées à un risque de décès à court terme
TP / Bilirubine totale
Score = 4,6 x [ TP (sec) – 12,5] + (Bilirubine (µmol/l)/17)
Score > ou = 32 :- Défini HAA sévère- Indication à une corticothérapie
Maddrey WC et al. Gastroenterology 1978
Autre score de sévérité Score de MELD :MELD = 3,8 x loge (bilirubine totale en mg/dl) + 11,2 x loge (INR) + 9,6 x loge (créatinine en mg/dl) + 6,4
Fonction bilirubine totale, INR, créatinine
Forme sévère si MELD > 21 / Taux mortalité 20% à 3 mois
Autre score de sévérité
Utile dans nombre de situations cliniques en hépatologie
Prise en charge HAA sévère
Obtention d’une ABSTINENCE +++
Corticothérapie :
- Considérée comme traitement de référence
- Modalités de traitement :Prednisolone 40 mg/j - Durée 28 jours
- Indiquée devant suspicion clinique HAA sévère :- score Maddrey > ou = 32- Ictère récent apparu depuis moins de 3 mois
Corticothérapie :
Survie à 28J HAA sévère
Améliore la survie à court terme des patients atteints d’HAA sévère Mathurin P et al,, Gut 2011
Corticothérapie Bilan pré thérapeutique systématique :
- Sérologies VHB VHC VIH- Bilan étiologique de cirrhose : élimine autres causes d’ hépatopathie- Echographie abdominale : élimine dilatation des
voies biliaires, recherche des signes de cirrhose, élimine CHC
- Taux d’AFP- Bilan infectieux systématique (hémocultures, ECBU,
RT, Ponction d’ascite exploratrice)
- Ponction biopsie hépatique transjugulaire : fortement recommandée (diagnostic de certitude)
CI aux Corticoïdes : INFECTION
- Suivi prospectif 246 HAA sévère
25% infection à l’admission (63 patients) 28 ILA / 20 IU / 8 Pneumonies / 7 autres
- Intérêt bilan infectieux systématique à l’arrivée- Antibiothérapie adaptée- Corticothérapie initiée qu’ après obtention
du contrôle de l’infectionLouvet A et al. Gastroenterology 2009
CI aux Corticoïdes : INFECTIONEvènement associé à une survie à 2 mois identique à celle des patients non infectés
CI aux Corticoïdes : INFECTION
24% infection après l’initiation de la corticothérapie (57 patients)23 pneumonies / 16 ILA / 10 IU / 8 autres
Médiane 14 jours de traitement (10-23jrs IC 95%)
Evènement le plus souvent lié à une absence de réponse aux corticoïdes : - 42,5% des patients non répondeurs à la corticothérapie - 11,1% chez les répondeurs p< 0,00001
Louvet A et al. Gastroenterology 2009
57 PATIENTS
24 INFFECTIONS
SOUS CORTICOIDES
23 INFECTIONS APRES FIN
CORTICOIDES
10 : POURSUITE TTT
Profil d’infection non sévère (IU +
++)
14 : ARRET PREMATURE TTTProfil d’infection
sévère (pneumonies, ILA,
septicémies)
10 DC
4 REPRIS ET
TERMINE TTT
infection après l’initiation de la corticothérapie
CI aux Corticoïdes : INFECTIONEvènement associé à une diminution de la survie
Louvet A et al. Gastroenterology 2009
Identification de la réponse à la corticothérapie Score de Lille :Score pronostique / score prédictif de mortalitéPrend en compte l'impact thérapeutique au 7e jour de
traitement.Le meilleur modèle pour prédire la mortalité à 6 mois
Fonction :AgeBilirubine totale J0 et J7Albumine J0Créatinine J0TP J0
Louvet, et al. Hepatology 2007
www.lillemodel.com
Score entre 0 et 1
Identification de la réponse à la corticothérapie
Valider 3 groupes de réponse aux corticoïdes en utilisant la distribution en percentiles du modèle de Lille:◦Réponse complète◦Réponse partielle◦Réponse nulle
≤0,16 0,16-0,56 ≥0,56
Identification de la réponse à la corticothérapie
0
25
50
75
100
0 33 67 100 133 167 200Temps en jours
Surv
ie (
%)
Lille ≤ 0,1689,4±2,2%
0,16 < Lille < 0,5669,5±3,3%
Lille ≥ 0,5620,7±3,1%
p<0,00001
Identification de la réponse à la corticothérapie
Identification de la réponse à la corticothérapie
La division en percentiles du modèle de Lille permet d’identifier un sous-groupe de patients ayant une réponse intermédiaire à la corticothérapie (0,16-0,56)
L’amélioration de la fonction hépatique est plus lente chez ces patients et on observe 2,5 fois plus de décès dans ce groupe par rapport aux répondeurs complets
Cette stratification permet de mieux prédire la mortalité et d’affiner la prise en charge des patients avec HAA
Calcul du score de Lille à J7 du ttt par
corticoide
Score de Lille ≤0,16
Réponse complète
0.16> Score de Lille < 0.56 Réponse
partielle
Score de Lille ≥0,56 Non réponse
Poursuite du ttt par corticoide durée totale d’1 mois
Population cible pour évaluation de
nouvelles molécules
Arrêt des corticoïdes
Discussion TH chez certains patients très sélectionnés
Louvet JFHOD 2011Maddrey >
ou = 32
CTC
Optimisation du modèle de Lille
Les non-répondeurs
79% des non-répondeurs décèdent à 6 mois
Tester d’autres options thérapeutiques
Association N-acétylcystéine et corticoïdes
Étude multicentrique, randomisée, contrôléeMenée dans 11 centres français
Objectif primaire : survie à 6 mois et facteurs pronostiques de survie à 6 mois
Critères d’inclusion : Ethylique chronique, consommation > 50 g/j les 3 à 6 derniers moisHAA sévère : Ictère < 3mois - Maddrey > ou = 32Confirmé par biopsie transjugulaire
Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011
Association N-acétylcystéine et corticoïdes
Groupe corticothérapie + NAC : - Solupred 40mg/j- NAC IV :J1 : 150mg/kg puis 50mg/kg puis 100mg/kgJ2 à J5 : 100mg/kg/j
Groupe placebo : - Solupred 40mg/j- G5% pdt 5 jours
Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011
Association N-acétyl Cystéine et corticoïdes
Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011
174 HAA sévère
89 Corticothérapie
seule
85 Corticothérapie
+ NAC
Survie à 1 mois
8% 24% p = 0,006
Survie à 3 mois 22% 34% p = 0,06
Survie à 6 mois 27% 38% p = 0,06
Association N-acétyl Cystéine et corticoïdes Diminution significative de la mortalité à court
terme lors de l’ association NAC - corticoïde en cas d’HAA sévère
Mais pas différence significative à 3 et 6 mois
Défaut de puissance ?Durée de traitement de 5 jours = trop court ?
(mêmes modalités de traitement que dans l’hépatite au paracétamol et le SHR)
Association NAC-corticoïdes : « Affaire à suivre »
Nouvelle étude : multicentrique, randomisée en double aveugle contre placebo
Objectif : démontrer un gain de survie à 6 mois d’une association NAC + Corticoïde
Modalités de traitement : NAC durée 28 jours
Transplantation hépatique :Seuls les patients devenus abstinents sont actuellement considérés comme candidats à une transplantation
Plupart des centres français et internationaux retiennent une durée minimale de 6 mois d’abstinence avant l’inscription sur liste de transplantation
Taux de mortalité à 6 mois 76% HAA sévère non répondeuse Seule une transplantation hépatique en procédure accélérée pourrait être efficace
Remet en question la « règle des 6 mois »
Brown RS et Al. N Engl J Med 2011
Recommandation HAS 2005 :«La durée de 6 mois d’abstinence avant TH
ne doit plus être une règle intangible et ne doit pas être considérée comme une condition à elle seule de l’accès à la greffe»
HAS. Indications de la transplantation hépatique. Texte des recommandations, 2005
Transplantation hépatique
Etude pilote Franco Belge / 7 centres de transplantation
Mathurin P et al. N Engl J Med 2011
Transplantation hépatique
26 HAA sévère
Non répondeurs
à la CTC
- Première décompensation de la maladie hépatique, 1° HAA
- Consensus absolu au sein des équipes médicale et paramédicale
- Absence de comorbidité
- Intégration sociale et familiale
SELECTION
STRICTE
Mathurin P et al. N Engl J Med 2011
Transplantation hépatique Amélioration significative de la survie à 6 mois :
- 76,9% dans le groupe transplanté - 23,1% dans le groupe contrôle de patients non-
répondeurs non transplantés, appariés selon l'âge, le sexe, le score de Maddrey et score de Lille
Maintien du bénéfice de survie à 2 ans
Aucune récidive de consommation d’alcool observée dans les 6 mois suivant la transplantation3 récidives observées durant le suivi
Conclusion : HAA sévère problème thérapeutique majeur- Maladie fréquente- Mortalité élevée 40 - 60% à court terme dans les formes
sévères
Importance évaluation par scores de gravitéScore Maddrey / Score Lille
Traitement : Abstinence /Corticothérapie améliore la survie à court terme
HAA sévère / Non répondeurs : Place Nouvelles moléculesAssociation NAC – Corticoïdes, nouvelles études …Indication TH? Sélection stricte