Il medico iperbarico: ipossia/iperossia e attività mitocondriale

Pasquale Longobardi Centro Iperbarico Ravenna

Centro Cura Ferite Difficili Ravenna

Ricercatore affiliato Istituto Scienze della Vita - Scuola Superiore S. Anna (Pisa)

[email protected]

Il medico iperbarico: ipossia/iperossia e

attività mitocondriale

P. Longobardi 2 di 18

Hyperbaric & Diving Medicine

S.Anna School Adv Studies,

Pisa (I)

camera iperbarica

# REQUISITI

1 Funzionalmente collegato con Università, Ospedale, Sanità Militare

2 Almeno un medico “esperto” in medicina iperbarica (livello 3 ECHM)

3 Abilitato a trattare anche pazienti critici

4 Almeno una camera iperbarica multiposto

5 Rispetto European Code of Good Practice for Hyperbaric Oxygen Therapy




Pisa (I)

Potenziale del trasporto elettroni

Energia di Gibbs (ΔG°) che può essere utilizzata per il lavoro.

°std: è correlata alla temperatura (25°C), al pH (>6,5), alla

pressione atmosferica (1 ATA) e alla quantità di reagente

(ADP, ATP, P, Mg - ppO2: 50 µM = 40 mmHg)

E’ (v

olt

)

ΔG

° (k

J/m

ol p

er

mo

le d

i O

2)

NEG

POS

En

erg

ia d

eve e

ssere

lib

era

ta

per

au

men

tare

l’e

ntr

op

ia In ipossia l’NADH non può

essere riossidato a NAD+

Ossigeno accettore

di elettroni




Pisa (I)

Latent period months -

years

Ossigeno Terapia Iperbarica (OTI)

e Radioterapia

manifestazione danno

tessutale

radioterapia

OTI

periodo

latente

P. Sminia

OTI radio sensibilizzante

OTI per la profilassi

OTI nel danno

tardivo




Pisa (I)

Ossigeno come radio sensibilizzante

meccanismi diretti: danno al DNA

meccanismi indiretti:

alterata espressione

genetica, proteinomica,

selezione clonale

L’ipotesi della fissazione (lesione

permanente) del danno da RLO spiega

parzialmente l’effetto dell’ossigeno.

Sono da considerare i meccanismi riparativi




Pisa (I) Vaupel, 2004.

Ipossia cronica da vascolarizzazione

caotica del tumore

sottocute Muscolo scheletrico




Pisa (I)

Effetto ossigeno e radioterapia

Laddove i nuclei di cellule ipossiche non si re-ossigenano velocemente ed efficientemente, il tumore non risponde

bene alla radioterapia.

Dose tecnica x guarigione

100% tumori ossigenati

24 45

Dose tecnica x guarigione

100% tumori ipossici

55 104

La presenza di un

piccolo numero di

cellule ipossiche

(radioresistenti) fa la

differenza tra successo

e insuccesso nella

terapia del tumore.

Esse rappresentano un

focus per la ricrescita

del tumore.




Pisa (I)

Radioterapia dopo OTI:

nuovo approccio?

Wells, Proceedings 6th ICHM, 1977

Glioma (consenso);

altri tumori?

Radioterapia

durante OTI Radioterapia

dopo OTI




Pisa (I) (Kinoshita et al., 2000)

Tempo di eliminazione (wash-out) ossigeno iperbarico

modello murino di tumore cerebrale (RMN)

tumore (OTI) n=6

tumore (controllo) n=5

muscolo (OTI) n=6

90 min Tempo dopo OTI

% v

ari

azio

ne

de

l s

eg

na

le

ossigeno aria




Pisa (I)

L’ossigeno riduce la resistenza alla

radioterapia (radiosensibilità relativa)

Assegnando 1 alla radiosensibilità in condizioni anossiche, sperimentalmente essa diventa 3 migliorando l’ossigenazione

Hall, 1994; Rampling, 1994

3 mmHg




Pisa (I)

Rad

iosen

sib

ilit

à r

ela

tiva

La massima variazione nella radiosensibilità si realizza quando la concentrazione di ossigeno passa da 0 a 30 mmHg.

pressione parziale dell’ossigeno

L’ossigeno riduce la resistenza alla

radioterapia (radiosensibilità relativa)




Pisa (I)

Oxygen Enhancement Ratio (OER)

Dose radiazioni [Gy]

% c

ell

ule

so

pravvis

ssu

te

È necessaria una dose di radiazioni

di ~ 3 volte maggiore per

uccidere le cellule ipossiche rispetto a

quelle ben ossigenate




Pisa (I)

• Revisione sistematica (10.108 pazienti in 86 studi randomizzati)

• Tumori: testa collo, cervice utero, vescica, SNC, polmone

• Diversi metodi per correggere l‘ipossia (sensibilizzanti cellule ipossiche; OTI; ossigeno

normobarico / carbogeno; OTI + sensibilizzanti cellule ipossiche)

E’ utile correggere l’ipossia?




Pisa (I)

Overgaard, J. J Clin Oncol; 25:4066-4074, 2007

Correzione loco regionale della

ipossia




Pisa (I)

correzione della ipossia: sopravvivenza

Overgaard, J. J Clin Oncol; 25:4066-4074, 2007




Pisa (I)

Ipossia moderata / iperossia aumentano RLO

>> espressione scavenger RLO >> riduzione

del livello RLO:

la catena 1α dell’HIF forma un dimero con la

catena 1β e inizia la trascrizione proteica

scavenger RLO > RLO

OTI profilassi / riparazione danno

Hypoxia Induced Factor (HIF): cellula non tumorale /

tumorale in ipossia (ppO2 > 10 mmHg) / iperossia




Pisa (I)

vasogenesi midollo spinale

sangue

OTI (NO, HIF)

VEGF, SDF-1

mobilizzazione

cellule staminali




Pisa (I)

ubiquitinazione

La cellula tumorale ha alti livelli di RLO

che l’espressione degli scavengers

non riesce a compensare.

La proteina Von Happel Lindau (VHL)

blocca la catena 1α dell’HIF che è

degradata

degradazione nel

proteosoma

Hypoxia Induced Factor (HIF) cellula tumorale anossica (ppO2 < 10 mmHg): stress ossidativo

RLO >> scavenger RLO

Nella cellula tumorale anossica (ppO2 < 10 mmHg), l’ossigeno

iperbarico crea un sovraccarico di stress ossidativo che favorisce

la distruzione della catena 1α dell’HIF




Pisa (I)

Messaggio

C’è consenso:

• Le cellule tumorali ipossiche (ppO2 < 10 mmHg) sono

resistenti alle radiazioni.

• L’ossigeno è un potente radio sensibilizzante.

• L’OTI è appropriato nella profilassi/ terapia radiolesioni

Controverso (da confermare) • La ossigenazione migliora la risposta alla radioterapia. L’OTI

pare essere la tecnica più efficace per la ossigenazione.

• I tumori cerebrali hanno una risposta migliore quando l’OTI è

somministrato prima della radioterapia. Questa strategia

deve essere meglio verificata, anche su altri tumori.

• L’associazione OTI e chemioterapia appare sinergica. E’ da

verificare l’associazione OTI con radio-chemioterapia.




Pisa (I)

www.iperbaricoravennablog.it

Health & Medicine

Il medico iperbarico: ipossia/iperossia e attività mitocondriale