INFUSIÓN PROLONGADA DE ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÁMICOS

INTRODUCCIÓN Los antibióticos beta-lactámicos demuestran un efecto dependiente del tiempo en la erradicación bacteriana. Las infusiones prolongadas alcanzan el objetivo de eficacia farmacodinámica definido para los antibióticos beta-lactámicos con más eficacia que las infusiones cortas. Por lo tanto, una estrategia de administración de la infusión prolongada puede mejorar microbiológico y la curación clínica, sobre todo cuando los patógenos demuestran concentraciones inhibitorias mínimas más altas (MIC). Las estrategias de administración de la infusión prolongada de antibióticos beta-lactámicos intravenosos pueden incluir ya sea una infusión continua (para todo el intervalo de dosificación) o una infusión prolongada (más de 3 a 4 horas). ANTECEDENTES FARMACOLÓGICO Los antibióticos beta-lactámicos matan a las bacterias sensibles al inactivar enzimas clave implicadas en la síntesis de la pared celular, denominadas proteínas de unión a penicilina. Los agentes beta-lactámicos específicos tienen diferentes vidas medias, pero todos demuestran efecto dependiente del tiempo. Esto se refiere al fenómeno de que la duración que el patógeno está expuesto a la droga beta-lactamica es el determinante más importante de la erradicación bacteriana y la respuesta clínica. Esto está en contraste con otras clases de antibióticos que exhiben efecto dependiente de la concentración y efecto post-antibiótico, tales como aminoglucósidos. La duración de la exposición se mide comúnmente como el porcentaje del intervalo de dosificación que la concentración de fármaco libre se mantiene por encima de la concentración mínima inhibitoria (MIC) del patógeno (% fT> MIC). El efecto bactericida máxima se alcanza cuando la concentración de fármaco libre supera MIC del patógeno por aproximadamente cuatro veces durante 40 a 60 por ciento del intervalo de dosificación. Los objetivos óptimos para% fT> MIC varían dependiendo del medicamento específico (tabla 1).

Maximizar la duración de la exposición se puede realizar de tres formas posibles: aumento de la dosis, acortando el intervalo de dosificación, o prolongar el tiempo de infusión (figura 1).

Las estrategias de administración de la infusión prolongada de antibióticos beta-lactámicos intravenosos pueden incluir ya sea una infusión continua (para todo el intervalo de dosificación) o una infusión prolongada (más de 3 a 4 horas) en comparación con los tiempos tradicionales, intermitentes de infusión (más de 30 a 60 minutos). JUSTIFICACIÓN Aunque de alta calidad, los ensayos controlados aleatorios para apoyar las estrategias de beta-lactámicos infusión prolongada no están disponibles, justificación de esta práctica se basa en parte en los principios farmacodinámicos y evidencia de beneficio clínico de los estudios observacionales y ensayos limitados y sin evidencia de toxicidad adicional. Además, esta práctica se apoya en un beneficio teórico de la reducción de aparición de resistencia a los medicamentos y, en algunos casos, los beneficios económicos medibles. Posible beneficio clínico

Los datos clínicos sugieren que prolongados (extendida o continua) infusiones de betalactámicos son al menos tan eficaz como y, en ciertas circunstancias, tales como la enfermedad crítica, más eficaz que las infusiones intermitentes tradicionales para las infecciones gram-negativas. Estos estudios se discuten en detalle en otra parte. Ventaja terapéutica Patógenos menos sensibles El aumento de la resistencia a patógenos y el aumento de los PRM, así como el número limitado de nuevos agentes antibióticos introducidos en los últimos 10 años, han obligado a los médicos a explorar maneras de maximizar la administración de beta-lactámicos para lograr resultados clínicos favorables. Modelos farmacodinámicos sugiere que los pacientes con infecciones debidas a patógenos que demuestran los PRM más altos, pero aún están dentro del rango susceptibles se beneficiarían de las estrategias de infusión prolongados. Los modelos predictivos de la respuesta clínica basadas en objetivos farmacodinámicos pueden ayudar a identificar la dosis óptima de antibióticos. Estos modelos farmacodinámicos permiten entradas de diferentes combinaciones de dosis, intervalo y tiempo de infusión para estimar la probabilidad de alcanzar el objetivo % fT> MIC. Un enfoque de modelo predictivo también permite la adaptación a ciertas características de la población de pacientes o los patrones locales de resistencia a las drogas, específicamente la distribución local MIC-patógeno antibiótico. Varios estudios que utilizan tales modelos han apoyado las estrategias de infusión prolongados más que dosificación intermitente tradicional para las infecciones debidas a Pseudomonas aeruginosa y otros patógenos gramnegativos con CIM superiores. Las estimaciones de los modelos farmacodinámicos son a menudo la base para estrategias de dosificación alternativas que luego son evaluados clínicamente. Los pacientes con alteración de la farmacocinética - críticamente enfermos, jóvenes o pacientes obesos, por lo general con cirugía o trauma reciente, pueden tener un aclaramiento de creatinina > 120 ml / min, se infectan patógenos con MIC superopres, y patógenos nosocomiales. La enfermedad crítica también puede conducir a alteraciones de la farmacocinética, tales como espacio libre aumentada de drogas, volúmenes alterados de distribución, equilibrio de líquidos anormales y / o cambios en la proteína de unión. El logro de los niveles séricos adecuados de antibióticos en estas poblaciones puede pues ser extremadamente difícil; dosis más altas y las infusiones prolongadas pueden ser el mejor enfoque farmacológico en tales situaciones. El estudio Definición de Niveles antibiótica en Cuidados Intensivos Unidad de Pacientes (DALI) evaluó si la dosis de beta-lactámicos en pacientes críticamente enfermos alcanza concentraciones de fármacos asociados con la actividad máxima y si logro de concentraciones objetivo se correlaciona con los resultados clínicos. Este estudio de prevalencia farmacocinético multinacional prospectivo incluyó 248 pacientes que recibieron diversos antibióticos beta-lactámicos para el tratamiento de una infección. La severidad de la enfermedad en la población de estudio fue alta (puntuación mediana de

APACHE II 18). Treinta y tres por ciento de los pacientes infectados recibió prolongada de dosis de infusión de los beta-lactámicos. Los pacientes que recibieron la terapia de infusión prolongada tenían más probabilidades de alcanzar el objetivo farmacodinámico (93 frente a 80 por ciento de los pacientes que recibieron infusiones intermitentes). El logro de una concentración de antibiótico sobre el MIC para> 50 por ciento del intervalo de dosis (> 50% fT> MIC) se asoció con resultados clínicos positivos para las infecciones del torrente sanguíneo, pero no con los pulmones y las infecciones intraabdominales. Este estudio demostró que los pacientes críticamente enfermos tienen niveles de fármaco en suero altamente variables y que las infusiones prolongadas no ayudan en la consecución de los objetivos farmacodinámicos. Seguridad - Datos disponibles proporcionan información limitada acerca de los eventos adversos con las estrategias de infusión prolongados. Infusiones prolongadas mantendrán las concentraciones séricas y drogas tejido más altas que la administración intermitente, lo que puede aumentar las preocupaciones sobre el potencial de toxicidad del fármaco. Sin embargo, los fármacos beta-lactámicos son bien tolerados en general, y las estrategias de infusión prolongada parecen no tener más riesgo de toxicidad de dosificación intermitente. En los metaanálisis de los estudios disponibles que han examinado los efectos adversos, no hubo diferencias significativas en la incidencia de las reacciones adversas fueron reconocidas entre las estrategias de infusión prolongados e intermitentes. Una excepción a este potencial es doripenem si se administra como una infusión prolongada, se ha asociado con peores resultados en comparación con la infusión intermitente en un solo ensayo. Reducción de selección para la resistencia a los medicamentos - infusiones prolongada ofrecen períodos de tiempo más cortos en el que los niveles del antibiótico caen bajo la MIC en el suero y tejidos. Por lo tanto, hay menos crecimiento bacteriano que ocurren entre las dosis y la erradicación bacteriana más rápida. La muerte rápida bacteriana, reducción de la carga organismo, y el tiempo reducido en la presencia de concentraciones de antibióticos sub-MIC pueden resultar en oportunidades de reducción de patógenos para adquirir nuevos elementos genéticos o reprimir genes de resistencia cromosómica (por ejemplo, beta-lactamasas AmpC). Además, las estrategias de infusión prolongada puede provocar una exposición global menor al antibiótico en volumen por día paciente sin una disminución de las concentraciones séricas (por ejemplo, piperacilina-tazobactam). Por lo tanto, sobre una base teórica, las estrategias de infusión prolongados pueden proporcionar una presión menos selectivo que las infusiones cortas y evitar la aparición de resistencia a los medicamentos adquiridos. Evidencia de este beneficio teórico es un área de estudio futuro. Beneficio costo - beneficios económicos de las estrategias de infusión prolongados se han citado en varios, solo centro, los estudios observacionales. Como un ejemplo, la dosificación del fabricante de piperacilina-tazobactam para los pacientes con (infusión de 30 minutos de 3,375 a 4,5 gramos cada 6 horas) función renal normal resulta en un total de 13,5 a 18 gramos de fármaco por día. Por el contrario, una estrategia de infusión prolongada (infusión de 4 horas de 3.375 gramos cada 8 horas) se traduce en un total de

10.125 gramos de droga por día. La estrategia de la infusión prolongada salva esencialmente una dosis de piperacilina-tazobactam por día paciente que se traduce en un ahorro de costes de adquisición de medicamentos. Un estudio estima que la infusión prolongada piperacilina-tazobactam empleado en un hospital de 650 camas, podría reducir los costos anuales de adquisición de aproximadamente 68,750 a $ 137,500 por año [4]. Además de los costos de adquisición, las estimaciones de ahorro de costes debido a la longitud reducida de la estancia y la reducción de las tasas de complicaciones también pueden ser importantes. En un análisis que integra cefepima infusión prolongada y meropenem en una vía de la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM) en tres unidades de cuidados intensivos, los regímenes de dosificación particulares resultaron en alto por los costos de adquisición de antibióticos día pero se estimaron para reducir los costos hospitalarios post-VAP por $ 40.000 por paciente, en gran parte debido a estadías más cortas. Por último, si los resultados prolongados protocolo de infusión en intervalos de dosificación más largo (por ejemplo, cada 8 horas en lugar de cada 6 horas), puede haber ahorros realizados en los costes laborales de enfermería debido a una menor caso de administración por día paciente. Facilidad de administración en el ámbito ambulatorio - Las infusiones continuas son más fáciles de administrar que las infusiones intermitentes en el medio ambulatorio con líneas intravenosas dedicados y, bombas de infusión con baterías portátiles. A modo de ejemplo, los pacientes deben tener acceso a su línea y cambiar el cartucho en su bomba de una sola vez en un período de 24 horas, en lugar de cada cuatro horas con infusiones intermitentes. Esto es particularmente conveniente para los pacientes que requieren duraciones prolongadas de terapia administrada en el ámbito ambulatorio (por ejemplo, pacientes ambulatorios tratamiento antibiótico parenteral para la endocarditis u osteomielitis). Las infusiones continuas en el ambulatorio se utiliza normalmente para la penicilina, nafcilina y oxacilina. Muchas bombas ambulatorias también se pueden programar para permitir infusiones prolongados de piperacilina-tazobactam y cefepima. INCONVENIENTES Inconvenientes potenciales para estrategias de dosificación prolongada infusión de beta-lactámicos incluyen varias barreras logísticas, la necesidad de continuidad de acceso a línea intravenosa, y las cuestiones de compatibilidad con los medicamentos coadministrados. Barreras logísticas - La administración de infusiones prolongadas requieren la utilización de la bomba intravenosa durante períodos más largos de tiempo, que puede ser problemático para los pacientes con acceso intravenoso limitada o menores niveles de atención de enfermería. Como ejemplo, los pacientes en una sala médica pueden necesitar para caminar al baño o salir de la unidad para los procedimientos, que pueden conducir a interrupciones en la infusión y de suministro de fármaco alterada. Además, las enfermeras deben ser conscientes de la necesidad de vaciar la tubería vía intravenosa al final de la infusión para permitir la completa administración de drogas. Infusiones prolongada también pueden resultar en una mayor utilización del catéter intravenoso para el acceso venoso adicional. Los riesgos de las infecciones asociadas a catéter y otras complicaciones potenciales deben sopesarse con los beneficios de las infusiones

prolongadas para los pacientes individuales. Catéteres centrales no deben ser colocados por el único motivo de la entrega de las infusiones prolongadas a menos proveedores médicos creen que el beneficio para el paciente individual es mayor que los riesgos de la colocación del catéter central. Compatibilidad - La administración de otros medicamentos por vía intravenosa a través de la misma vía intravenosa se utiliza para una infusión prolongada de beta-lactámicos puede ser un desafío debido a problemas de compatibilidad. Los farmacéuticos clínicos pueden ayudar a la enfermería para ayudar a problemas de programación medicamento resolución y compatibilidad; Sin embargo, si el cambio veces de administración de medicamentos no alivia los problemas de compatibilidad, la reversión a la infusión intermitente puede ser apropiado. Libros de texto estándar de compatibilidad se pueden usar como una referencia. Un reto de compatibilidad común ocurre con coadministración de piperacilina-tazobactam y vancomicina porque la compatibilidad depende de la concentración de vancomicina y si piperacilina-tazobactam es el producto genérico o de marca. De la nota, la marca piperacilina-tazobactam (Zosyn) está formulado con EDTA, que permite la compatibilidad ampliada con gentamicina, amikacina, y solución de Ringer con lactato; Sin embargo, la marca piperacilina-tazobactam no ha sido evaluada por compatibilidad con vancomicina en concentraciones clínicamente útiles. Los investigadores han evaluado la compatibilidad física de vancomicina y genérica piperacilina-tazobactam (que no contiene EDTA) en las concentraciones típicas para infusiones prolongadas. Concentraciones de vancomicina de 4 mg / ml eran compatibles utilizando simulada administración de Y con la piperacilina sódica 30 mg / ml, más tazobactam 3,75 mg / ml y piperacilina sódica 40 mg / ml, más tazobactam 5 mg / ml. Instituciones individuales tienen diferentes prácticas para concentraciones combinados de vancomicina y productos piperacilina-tazobactam variables. Los médicos, las enfermeras y los farmacéuticos deben evaluar la compatibilidad basada en productos disponibles antes de intentar Y-sitio de estos medicamentos juntos. Estabilidad - Si los medicamentos se administran durante un período prolongado de tiempo, deben ser estables durante ese tiempo, y por lo tanto no todos los medicamentos son apropiados para infusiones prolongadas. Estabilidad de los beta-lactamas puede ser influenciado por el tipo de fluido intravenoso utilizado para reconstituir el medicamento, la concentración de la solución final, y la temperatura de almacenamiento. Algunos agentes beta-lactámicos, tales como carbapenems, no son estables a temperatura ambiente durante largos períodos de tiempo. La información del producto para la marca de meropenem (Merrem) notas que meropenem preparado para infusión en solución salina normal es estable durante 1 hora a temperatura ambiente y hasta 15 horas refrigerada. Sin embargo, los estudios que examinan la estabilidad han demostrado que meropenem preparado para perfusión es estable durante hasta 4 horas a temperatura ambiente y hasta 24 horas refrigerado (en concentraciones de hasta 20 mg / ml), lo cual es consistente con la documentación estabilidad en la información genérica producto. La ampicilina y la ampicilina / sulbactam se limitan a menudo a infusiones intermitentes debido a sus vidas

medias cortas y la estabilidad alterada de ampicilina (8 horas a temperatura ambiente y 48 horas refrigerados). EFICACIA CLÍNICA Los datos clínicos que apoyan la infusión prolongada de antibióticos beta-lactámicos reside en gran parte en estudios prospectivos observacionales o no aleatorios, principalmente en adultos. Un beneficio clínico de estrategias de infusión prolongada no se ha demostrado definitivamente en ensayos controlados aleatorios. Las posibles razones de que los ensayos controlados aleatorios existentes aún no han demostrado beneficios incluyen pequeño tamaño de la muestra y la baja calidad de los estudios. Otras limitaciones han sido la inclusión de las poblaciones de pacientes heterogéneos, incluyendo pacientes infectados con patógenos altamente susceptibles y baja gravedad de la enfermedad, en los que pueden no necesitar ser mejorado estrategias de dosificación tradicional. Por último, ha habido estrategias de dosificación prolongados e intermitentes variables utilizadas en los estudios disponibles que hacen que los datos que recopilan en las revisiones sistemáticas y meta-análisis de problemática. Bien diseñados, con poder estadístico adecuado aleatorio Se necesitan ensayos controlados para proporcionar evidencia definitiva de que la infusión prolongada de antibióticos beta-lactámicos proporcionan beneficio clínico. Poblaciones adultas Datos agrupados - La totalidad de los datos sugiere que infusiones prolongados (extendida o continua) de betalactámicos son al menos igual de eficaces y, en algunos casos, más eficaz que las infusiones intermitentes tradicionales para las infecciones gramnegativas en adultos. En los datos de observación, el mayor beneficio de las infusiones prolongadas ha sido principalmente en pacientes críticamente enfermos con mayor gravedad de la enfermedad y en pacientes con infección por P. Aeruginosa. Sin embargo, los datos en general están limitadas por los pequeños tamaños de las muestras, la heterogeneidad de las poblaciones de pacientes y estrategias de dosificación y otros defectos metodológicos. En un meta-análisis de 29 estudios, incluidos 18 ensayos controlados aleatorios, comparando infusiones de piperacilina-tazobactam, cefalosporinas y carbapenems, los datos agrupados demostraron una menor mortalidad (riesgo relativo [RR] 0,66; IC del 95%: 0,53 a 0,83), con extendido o continua en comparación con infusiones intermitentes. Del mismo modo, una revisión sistemática y meta-análisis de seis estudios que evalúan los carbapenémicos y / o piperacilina-tazobactam para infecciones moderadas a severas gramnegativos encontraron un riesgo de mortalidad más baja con prolongada en comparación con las infusiones intermitentes (RR 0.59, IC 95% 0,41 hasta 0,83). En un pequeño estudio doble ciego, ensayo subsiguiente, controlado, 60 pacientes con sepsis grave en cinco unidades de cuidados intensivos en Australia y Hong Kong fueron asignados al azar para recibir la infusión continua versus intermitente de la beta-lactámicos seleccionado (piperacilina-tazobactam, meropenem, o ticarcilina-ácido clavulánico). Los pacientes que recibieron antibióticos infusión continua lograron plasmáticas más altas concentraciones de antibióticos y la curación clínica (70 frente al

43 por ciento). También hubo tendencias no significativas hacia mayores tasas de día-UCI libre y la supervivencia hasta el alta hospitalaria con la estrategia de infusión continua. Por el contrario, en un estudio antes-después que comparó los resultados en pacientes críticamente enfermos con sospecha de infecciones gram-negativas después de la recepción de la extendida frente infusiones intermitentes de los betalactámicos (261 frente a 242 pacientes, respectivamente), no hubo diferencias en el éxito del tratamiento, duración de la estancia, o la mortalidad. Estudios de agentes beta-lactámicos individuales se discuten a continuación. En general, los datos más prometedores son para infusiones prolongados de piperacilina-tazobactam. En el meta-análisis de 29 estudios antes mencionados, por ejemplo, un análisis de subgrupos sugirió que los prolongados infusiones de penicilinas, incluidos piperacilina-tazobactam, se asociaron con un beneficio de mortalidad, mientras que las infusiones prolongadas de cefalosporinas o carbapenémicos no eran. Sin embargo, los resultados aparecen al menos comparables entre prolongados e intermitentes infusiones de cefalosporinas y meropenem. Piperacilina-tazobactam - Varios, principalmente estudios observacionales han demostrado la eficacia de las infusiones prolongados de piperacilina-tazobactam para infecciones gram-negativas y han sugerido que están asociados con al menos equivalente, si no superior, al igual que con los resultados estándar, infusiones intermitentes. Sin embargo, la heterogeneidad entre los grupos de comparación y las limitaciones inherentes a los estudios observacionales a disminuir la confianza en los resultados de muchos de estos estudios. Los siguientes estudios ilustran la gama de los resultados:

• En un solo centro, estudio retrospectivo de pacientes adultos críticamente enfermos con infección por P. aeruginosa, 102 pacientes que fueron tratados con una infusión prolongada de piperacilina-tazobactam (3.375 gramos infunden más de 4 horas cada 8 horas) se compararon con un grupo histórico de 92 pacientes que recibieron infusiones intermitentes (3,375 gramos infundidos durante 30 minutos cada 6 horas) [4]. Entre los pacientes con una mayor gravedad de la enfermedad (APACHE II ≥17) en la presentación, la estrategia de infusión prolongado se asoció con una menor mortalidad de 14 días (12 frente al 32 por ciento con infusiones intermitentes) y menor duración de la estancia (21 frente a 38 días ). Infusión extendido no se asoció con ninguna diferencia en los resultados para los pacientes con menor gravedad de la enfermedad. De la nota, el comparador, grupo de infusión intermitente se le dio una dosis más baja que normalmente se recomienda para el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa.

• En la cohorte retrospectiva de extendido-Infusion Piperacilina-tazobactam (RECIBO) estudio multicéntrico de pacientes adultos con infecciones gram-negativas, 186 pacientes que recibieron infusión de piperacilina-tazobactam extendida se compararon con 173 pacientes que recibieron infusiones intermitentes de comparadores antibióticos beta-lactámicos (es decir, , cefepime,

ceftazidima, imipenem-cilastatina, meropenem, doripenem o piperacilina-tazobactam). El análisis multivariado demostró probabilidades reducidas de mortalidad en el grupo de infusión prolongada. Sin embargo, hubo importantes diferencias iniciales entre los grupos. Aunque la gravedad de las puntuaciones de enfermedad, hospital y la UCI duración de la estancia, y duraciones de antibióticos fueron comparables, menos pacientes en el grupo ampliado de la infusión fueron infectados con P. aeruginosa, recibió aminoglucósidos intravenosos concomitantes, o tenían culturas respiratorias positivas.

• Un estudio de cohorte de 129 pacientes con infecciones por gramnegativos sugirió resultados equivalentes, pero no demostró mejora de los resultados clínicos con la infusión prolongada piperacilina-tazobactam en comparación con la infusión intermitente (4,5 gramos cada dosificación 6 horas). Los pacientes en este estudio fueron infectados con patógenos con CIM bajas (es decir, patógenos más susceptibles) y la baja gravedad de la enfermedad resultados. Sólo una minoría tenía infecciones por P. aeruginosa. Estos factores, junto con el tamaño pequeño estudio, pueden explicar su incapacidad para demostrar un efecto beneficioso.

• La administración de piperacilina-tazobactam como una infusión continua durante 24 horas también tiene farmacológica similar y los resultados clínicos de los comparadores de infusión intermitente como lo demuestra pequeño, de un solo centro, los estudios aleatorizados. A modo de ejemplo, un estudio abierto, aleatorizado en un hospital de la comunidad de Estados Unidos evaluó 262 pacientes con infecciones complicadas intraabdominales aleatorizados para recibir la infusión piperacilina-tazobactam continua (13,5 gramos de más de 24 horas) o infusión intermitente (3.375 gramos más de 30 minutos cada 6 horas). No hubo diferencias en la curación clínica y microbiológica entre los dos grupos.

Carbapenemicos - infusiones extendidos o continuos de carbapenems están asociadas con tasas de mortalidad similares en comparación con las infusiones intermitentes tradicionales, como se ha demostrado en varios pequeños estudios prospectivos y retrospectivos. A modo de ejemplo, un estudio retrospectivo de pacientes con neoplasias hematológicas y resultados neutropenia en comparación febriles entre 76 pacientes que recibieron meropenem infusión prolongada (1 gramo más de 4 horas cada 8 horas) con 88 que recibieron convencional meropenem infusión intermitente (1 gramo más de 30 minutos cada 8 horas). Infusión extendido se asoció con mayor éxito del tratamiento día 5 (definida como resolución fiebre, mejoría en los síntomas infecciosos, ausencia de bacteremia, y sin necesidad de antibióticos adicionales), pero no hubo diferencias en la duración de la estancia y de 100 días la mortalidad entre los dos estrategias de infusión. La mayoría de los estudios sobre los carbapenemicos han reportado poca diferencia en los eventos de seguridad adversos con infusiones prolongadas, con una excepción importante. Un ensayo aleatorizado de pacientes con neumonía asociada a respirador gramnegativos (VAP) que comparó doripenem administrada como 1 gramo más de 4 horas cada 8 horas durante 7 días con imipenem administrados como 1 gramo de más de 1 hora cada 8 horas durante 10 días fue detenido antes de tiempo por la numéricamente mayor mortalidad y tasas de fracaso clínico en el brazo de doripenem. Las posibles explicaciones para estos resultados incluyen una menor duración de la terapia de

doripenem (que habría sido especialmente relevante para los pacientes con infección por P. aeruginosa), la falta de una dosis de carga en el brazo de infusión prolongado, y el potencial de confusión debido al uso de antibióticos adyuvantes. Sin embargo, el etiquetado doripenem se ajustó en 2014 para agregar una advertencia a los médicos sobre el aumento de las tasas de mortalidad cuando este medicamento se utiliza para tratar la neumonía asociada a la ventilación. No utilizamos las infusiones prolongadas de doripenem porque de este estudio. Las cefalosporinas - infusiones continuas de cefalosporinas se asocian con resultados similares a los de infusiones intermitentes tradicionales. Un meta-análisis de 10 ensayos aleatorizados y 1 ensayo no aleatorizado no demostró una diferencia en la mortalidad o la curación clínica al comparar las cefalosporinas de tercera y cuarta generación administrados mediante infusión prolongada o continua versus infusión intermitente. La dosis diaria total de los antibióticos en los brazos extendidos de infusión o continuas eran sustancialmente más bajos que en los grupos de infusión cortos en muchos de los estudios incluidos, pero los resultados clínicos no fueron diferentes. A subsiguientes resultados del estudio en comparación retrospectivos en pacientes con cultivos de sangre positivos respiratorias o con un organismo gram-negativo antes y después de un cambio en todo el hospital de intermitente a la infusión prolongada de cefepima (2 gramos más de 30 min a 2 gramos más de 4 horas, cada cada 8 a 24 horas). Mortalidad general, duración de la estancia y hospitalarios costos fueron similares entre los grupos. Sin embargo, en un análisis de subgrupos de 87 pacientes con infecciones por P. aeruginosa, la mortalidad fue menor entre los pacientes que recibieron cefepima infusión prolongada (3 frente a 20 por ciento con la infusión intermitente) como era UCI duración de la estancia (8 frente a 19 días). Otros betalactámicos - La eficacia de la infusión continua versus oxacilina intermitente también se ha evaluado en un solo centro, estudio de cohorte retrospectivo. Los pacientes con endocarditis por Staphylococcus aureus sensible a meticilina recibieron oxacilina en infusión intermitente (2 gramos más de 30 minutos cada 4 horas; n = 29) o oxacilina infusión continua (12 gramos continuamente durante 24 horas; n = 78). El resultado primario fue la curación microbiológica en 30 días, que se definió como no hay cultivos positivos dentro de los 30 días siguientes al final del tratamiento. La curación clínica no fue evaluado. La infusión continua se asoció con una mayor curación microbiológica, (94 frente a 79 por ciento con la infusión intermitente), pero las tasas de mortalidad a los 30 días, duración de la estancia, el tiempo de desaparición de la fiebre, y el despacho de bacteriemia no fueron diferentes. INDICACIONES POSIBLES Las indicaciones para el uso de infusión prolongados con betalactámicos no se han establecido. Modelos farmacodinámico sugiere que las situaciones en las que las estrategias de infusión prolongados podrían ofrecer un beneficio clínico sobre las estrategias intermitentes tradicionales son las infecciones por microorganismos que tienen un alto, pero aún susceptibles gama de MIC a los beta-lactámicos elegido. Los

datos limitados de estudios clínicos sugieren que los pacientes con una alta gravedad de la enfermedad o la infección por P. aeruginosa son más propensos a beneficiarse de las estrategias de infusión prolongados. Por lo tanto, las poblaciones con mayor potencial beneficio clínico de las estrategias de infusión prolongada incluyen los pacientes con un riesgo elevado de patógenos resistentes a los fármacos y / o pacientes con infecciones graves que pueden tener farmacocinética alterada. Estos incluyen pacientes con:

1. Enfermedad pulmonar estructural (incluyendo la fibrosis quística) 2. Exposiciones frecuentes a hospitales 3. Exposiciones repetidas de antibióticos previos 4. Enfermo crítico con infección grave (incluyendo las infecciones del sistema

nervioso central, la fascitis necrotizante, fiebre neutropénica, quemaduras) 5. Infecciones por patógenos con alta resistencia intrínseca y predilección para el

desarrollo de la resistencia adquirida durante el tratamiento (por ejemplo, P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumannii)

Cuando se elige la piperacilina-tazobactam, meropenem, imipenem o cefepima para el tratamiento en estos pacientes, se sugiere utilizar infusión prolongada. En particular, estamos a favor de las infusiones prolongadas en pacientes críticamente enfermos con infecciones bacilo Gram-negativas y para los pacientes con infecciones por gram-negativos bacilos que han elevado las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) susceptibles al agente elegido. No sugerimos infusión prolongado con doripenem debido a los limitados datos que demuestran su seguridad y posibles efectos adversos. En algunos casos, los problemas logísticos pueden superar el beneficio potencial de las infusiones prolongadas. Por lo tanto, la decisión de utilizar una estrategia de dosificación infusión prolongada en pacientes individuales también debe tener en cuenta si el acceso intravenoso es limitada (ya que una infusión prolongada utilizaría un catéter intravenoso durante más tiempo), si otros medicamentos administrados son compatibles para la co-infusión con el antibiótico, y si el personal de enfermería puede acomodar el potencial de cuidado extra con una infusión prolongada . Se anima a los médicos a participar expertos de farmacia locales y personal de enfermería para discutir la viabilidad y compatibilidad desafíos para los pacientes individuales. La consulta con un experto en enfermedades infecciosas también es valioso cuando se trata de infecciones que afectan patógenos con sensibilidad a los antibióticos limitado. Algunos hospitales han implementado políticas para fomentar el uso de infusiones prolongadas, incluso en pacientes con baja gravedad de la enfermedad, una política que puede tener un beneficio económico.

DOSIFICACIÓN Dosificación óptima para perfusión prolongada de beta-lactámicos no ha sido establecida. Nuestras recomendaciones sobre la dosificación para pacientes adultos con acceso intravenoso adecuada (tabla 2) se basan en datos de modelos farmacodinámicos. Sin embargo, la dosificación debe ser revisado en una base de caso por caso, ya que tales modelos se basan en supuestos de distribución de MIC que pueden no coincidir con los patrones locales. Los beta-lactámicos también se posología ajustados por insuficiencia renal.

Limitamos el uso de carbapenemicos en infusión prolongada a las infusiones de tres horas y para las indicaciones mencionadas anteriormente, debido a la estabilidad y deterioro de imipenem y meropenem a temperatura ambiente. Las penicilinas (por ejemplo, oxacilina, nafcilina) que son estables a temperatura ambiente durante más de 24 horas se pueden utilizar en el ámbito ambulatorio con bombas de infusión continua. Estos agentes se dosifican mediante la suma de la dosis diaria total y luego se extiende la infusión durante 24 horas. Como un ejemplo, nafcilina dosifican intermitentemente a 2 gramos cada 4 horas con infusiones de 30 minutos se infundieron continuamente como 12 gramos más de 24 horas. Las dosis de carga - Las dosis de carga se utilizan a veces para los pacientes con sepsis para tratar de lograr los niveles de fármacos terapéuticos con mayor rapidez. Para piperacilina-tazobactam, una dosis de carga 3.375 g de 4,5 g se puede dar durante 0,5 horas. Este enfoque puede ser particularmente útil en las instituciones con mayores distribuciones de P. aeruginosa MIC para lograr logro objetivo más rápido. El momento óptimo para iniciar la infusión prolongada posterior es de 4 horas más tarde en pacientes con depuración de creatinina> 20 ml / min y 8 horas más tarde en pacientes con depuración de creatinina <20 mL / min. De la nota, la administración de dosis de carga no se ha demostrado que disminuye la mortalidad o el tiempo para la mejoría clínica en comparación con iniciar el tratamiento con una infusión prolongada. RESUMEN Y RECOMENDACIONES

• Los antibióticos beta-lactámicos demuestran un efecto dependiente del tiempo en la erradicación bacteriana. La infusión de antibiótico durante un período prolongado de tiempo (por ejemplo, más de cuatro horas a cada dosis o incluso continuamente) pueden alcanzar más eficazmente los niveles objetivo farmacodinámicos en comparación con el cortocircuito, infusiones intermitentes. Esta ventaja farmacológica ofrece un potencial beneficio clínico a los pacientes con una farmacocinética alterada o con infecciones por gérmenes menos susceptibles.

• Los datos clínicos sugieren que las infusiones prolongadas de los beta-lactámicos son al menos tan eficaz como infusiones intermitentes tradicionales para las infecciones gram-negativas. Estudios observacionales sugieren que las infusiones prolongadas de piperacilina-tazobactam en pacientes críticamente enfermos se asocia con un beneficio en la mortalidad en comparación con las infusiones intermitentes.

• Los posibles beneficios adicionales de las estrategias de infusión prolongada incluyen el ahorro de costes, facilidad de administración en el ámbito ambulatorio, y una reducción en el riesgo teórico de la resistencia a los medicamentos adquiridos.

• Los inconvenientes potenciales para estrategias de dosificación prolongada infusión de beta-lactámicos incluyen varias barreras logísticas, como la necesidad

de acceso a la línea intravenosa, la estabilidad de medicamentos a temperatura ambiente, y la compatibilidad con las drogas intravenosas coadministrados.

• Las indicaciones para el uso de estrategias de infusión prolongados con betalactámicos no se han establecido. Los datos farmacológicos y clínicos indican que los pacientes que tienen un riesgo elevado de patógenos resistentes a los fármacos o los que están en estado crítico en el contexto de una infección grave tienen más probabilidades de beneficiarse. Cuando se elige la piperacilina-tazobactam, meropenem, imipenem o cefepima para el tratamiento en estos pacientes, se sugiere una estrategia de dosificación infusión prolongada (Grado 2C). En particular, estamos a favor de la dosificación prolongada infusión para pacientes críticamente enfermos con infecciones bacilo Gram-negativas y para los pacientes con infecciones por gram-negativos varillas que han elevado, pero las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) susceptibles al agente elegido. La decisión de utilizar esta estrategia de dosificación también debe tener en cuenta las cuestiones logísticas, como la dotación de personal o la disponibilidad de acceso intravenoso.

• Se aconseja no utilizar una estrategia de infusión prolongado con doripenem debido a los limitados datos que demuestran problemas de seguridad potenciales (Grado 2C).

• Dosificación óptima para perfusión prolongada de beta-lactámicos no ha sido establecida. Nuestra dosificación preferido para pacientes adultos con acceso intravenoso adecuada (tabla 2) se basa en los datos de los modelos farmacodinámicos. Los beta-lactámicos se ajustan dosis para insuficiencia renal.

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