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Resumen La enfermedad articular degenerativa u osteoartritis es una de las enfermedades más prevalentes en la población general, siendo la segunda causa de enfermedad crónica y es la causa más común para reemplazos articulares. Los pacientes artrósicos tienen mayor riesgo de muerte en comparación con la población general, de tal forma que es racional para la práctica médica la detección y el tratamiento precoces en etapas tempranas de la enfermedad. La fisiopatología es compleja, caracterizada por una una fase de biosíntesis donde los condrocitos intentan reparar la matriz extracelular dañada; y una fase final de predominio de la degradación, donde la actividad de las enzimas proteolíticas condrocitarias digieren la matriz extracelular y la erosión del cartílago se acelera. El papel de las citocinas en la osteoartritis es reconocido y afecta la función normal o la homeóstasis del cartílago hialino articular. IL-1 y TGFβ ayudan a explicar los mecanismos de daño cartilaginoso, compromiso sinovial y el posterior desarrollo de los síntomas clínicos, bien en osteoartritis primaria, o en aquella que puede surgir en los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos, destacando la importancia de restablecer la homeóstasis cartilaginosa, lo cual se puede lograr por agentes farmacológicos. TGF-β en conjunto con citocinas como BMP, son factores anabólicos que interactúan con los condrocitos en una vía paracrina o autocrina. TGF-β emite señales a través de cinasas transmembrana del tipo serina / treonina conocidas como receptores del tipo I y de tipo II y la desregulación de esta señalización está implicada en la patogénesis de la osteoartritis. Los efectos inhibitorios sobre IL-1 y la estimulación de la expresión de TGF-β en los condrocitos articulares, podría normalizar la homeóstasis del cartílago a modo de diana farmacológica, al promover los procesos anabólicos en el cartílago artrósico, resultando en retraso de la progresión de la enfermedad y modificación estructural. Palabras clave: Osteoartritis; citoquinas; IL-1; factor transformador de crecimiento tipo beta;
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Asoc. Colombiana de Medicina Interna – ACMI
Asoc. Colombiana de Infectología – ACIN
Asoc. Colombiana de Neurología –ACN
Fellow: American College of Physicians
Editor asociado: Acta Rheumatologica (Barcelona)
IL-1 & TGF-β: importancia en
patogénesis de OA
ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D., F.A.C.P.
MIEMBRO:
CONGRESO IOCIM 2014 – RIVIERA MAYA
- Síndrome agrupando afecciones con mecanismos:
genéticos, ortopédicos e inmunorreumatológicos
- Termina en falla de la articulación como órgano
(semejante a falla cardíaca o renal)
Afecta tejidos avasculares, sin drenaje
linfático.
Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is
not osteoarthrosis!).Osteoarthritis Cartilage. 2013 Jan;21(1):16-21.
B.J.E. de Lange-Brokaar, et al. Synovial inflammation, immune cells and
their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarthritis and Cartilage. 2012
Dec; 20 (12): 1484-1499.
¿Qué es la OA?
OA:
Una condición mortal
Estudio Año Cohorte N Seguim.
Años
SMR Causa
Muerte
Monson 1976 Hospital 617 H 10.3
M11.2
111 IAM 51%
ECV 13%
TGI 6%
Lawrence 1989 NHANES I 2384 5 M1.17
F 1.45 IAM 38%
ECV 9.1%
Cerhan 1995 Poblacional 296 28 1.45
Watson 2003 GPRD 163.274 4.7 19.5
Haara 2003
2004
Población 3595 15-17 1.23
Ryder JJ Ann Rheum Dis 2008; 67: 584-91
Hochberg MC. Clin Exp Rheumatol 2008; 26: S120-4
¿Cuál es el Desafío Médico
de la OA ?
Cambiar paradigma de la Enfermedad
Nueva patogénesis
Alta frecuencia en la población
Elevado costo de tratamiento
Disminuye calidad de vida
Serias co-morbilidades
Etiología multifactorial
Múltiples orígenes del dolor
COLOMBIA
Estimaciones 1985-2005 y Proyecciones 2006-2020 anualizadas por Sexo y Edad
Grupos Quinquenales de Edad
Grupo 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Edad Total Total Total Total Total Total Total
Total 45,508,205 46,043,696 46,581,372 47,120,770 47,661,368 48,202,617 48,747,632
15-19 4,394,301 4,406,282 4,403,917 4,389,865 4,369,027 4,346,059 4,321,287
20-24 4,047,540 4,110,254 4,170,529 4,224,429 4,266,894 4,295,244 4,308,707
25-29 3,615,528 3,679,297 3,747,360 3,818,333 3,889,478 3,958,276 4,022,705
30-34 3,266,736 3,324,246 3,376,023 3,425,572 3,479,194 3,540,579 3,606,258
35-39 2,919,906 2,949,380 3,002,595 3,071,541 3,142,542 3,207,054 3,265,690
40-44 2,936,124 2,926,655 2,903,209 2,876,757 2,863,466 2,873,049 2,903,201
45-49 2,742,033 2,794,374 2,835,914 2,865,832 2,882,868 2,887,312 2,878,517
50-54 2,286,879 2,374,068 2,461,645 2,545,876 2,621,460 2,685,052 2,736,436
55-59 1,814,786 1,890,366 1,968,796 2,049,945 2,133,318 2,217,983 2,302,389
60-64 1,411,771 1,472,681 1,532,911 1,593,953 1,658,450 1,727,911 1,800,533
65-69 1,045,929 1,087,216 1,137,737 1,193,514 1,250,415 1,307,087 1,363,337
70-74 832,587 837,498 845,737 862,320 889,310 925,110 966,207
75-79 589,649 616,936 642,873 662,822 675,714 683,052 700,858
80 Y MÁS 593,511 612,088 630,829 649,882 669,399 689,484 709,973
> 65 años 3,061,676 3,153,738 3,257,176 3,368,538 3,484,838 3,604,733 3,740,375
Porcentaje 6.73% 6.85% 6.99% 7.15% 7.31% 7.48% 7.67%
6.20%
6.40%
6.60%
6.80%
7.00%
7.20%
7.40%
7.60%
7.80%
20
10
20
11
20
12
20
13
20
14
20
15
20
16
Porcentaje
Porcentaje
Enfermedad cardíaca isquémica Enfermedad Cerebrovascular
Total enfermedad músculo-esquelética
OA
HIV/SIDA
EPOC
Cirrosis hepática
Asma
AR 0 2 10 6 8 4
Años de vida con discapacidad (millón)
27 millones de personas
2008 en E.U.
Carga de incapacidad de la
enfermedad músculo-esquelética
Reginster J, Khaltaev N. Introduction and WHO perspective on the global burden of
musculoskeletal conditions. Rheumatology 2002;41:1–2.
Nueva definición de estados
en OA
IDENTIFICAR FORMAS TEMPRANAS
PRE-RADIOLOGIA
MRI - Ultrasonido
RADIOLOGIA
DAÑO ARTICULAR
OA TEMPRANA DX CORRIENTE ESTADO FINAL
REEMPLAZO
OPORTUNIDAD DE
TRATAMIENTO
KRAUS / CATTERAL 2011
CIRUGÍA
SÍNTESIS / DEGRADACIÓN
Fisiopatología de OA
Caracterizada por una fase de biosíntesis
acelerada: los condrocitos intentan
reparar la matriz extracelular dañada
Fase final de predominio de degradación:
enzimas proteolíticas condrocitarias
digieren la matriz y la erosión del
cartílago se acelera.
OA y índrome etabólico
La Obesidad inducida por OA se incluye
ahora en un fenotipo mayor denominado "OA
metabólica"
La OA se asocia con diversos parámetros de
Síndrome Metabólico (incluyendo diabetes
de tipo 2) y con el exceso de mortalidad
cardiovascular relacionada con DM II.
Sellam J, Berenbaum F. Osteoarthritis and obesity. Rev Prat 2012; 62(5):
621-624 Rai MF, Sandell LJ. Inflammatory mediators: tracing links between
obesity and osteoarthritis. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2011; 21(2): 131-142
Berenbaum, F. SP0103 RAISING AWARENESS - THE PERSPECTIVE OF
EULAR. Ann Rheum Dis June 2014 Volume 73 Supplement 2
¿Qué ocurre en OA?
Factores de riesgo/tiempo
L.SANDELL NATURE REVIEW RHEUMATOLOGY 2012
OOA-3 OA-1 OA-2
Genes asociados
con susceptibilidad
Sox WNT
IGF-1 RECP
ESTROGENO
c
MMP IL4R
COMP
Genes probablemente asociados
con inducción y/o control de los
mecanismos de daño EMC
Gen asociado con susceptibilidad De OA de Rodiila y cadera
RUNX-2
IL-1 Moduladores de respuesta EMC
condrocito
Patrones clínicos y
subtipos de OA
IL4
LRCH-1
COL2A1
Gen asociado displasia de cadera
DISPLASIA ESPONDILO-EPIFISIRIA
TXNDC3 CALM-1 Genes en estudio
Tomado y modificado
DR J.Moreno Mexico
Etiopatog. AR 2008
14
Despolimerización de agregados proteoglicanos
Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther
2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592).
Membrana
sinovial
Cartílago
calcificado
Fuerzas
mecánicas
Productos de
ruptura
cartilaginosa
Homeóstasis de cartílago
Macrófagos
sinoviales
Fibroblastos
sinoviales
CA
RT
ÍLA
GO
S
INO
VIA
L
Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of
osteoarthritis. En: Koopman WJ Editor: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed
13 pág 1976
Inmunohistoquímica para IL-1
IL-1α. Principalmente intracelular, adherida a membrana
celular, efectos paracrinos en célula secretora.
IL-1β. Secretada a la circulación, interactúa con dos tipos de
receptores:
- Tipo I: en la mayoría de las células del cuerpo,
mediador de las respuestas clásicas de la IL-1.
- Tipo II: se encuentran sobre linfocitos B, neutrófilos,
monocitos y células de médula ósea.
IL-1ra. Antagonista del receptor de IL-1, impide la unión de
IL-1α e IL-1β a los sus receptores.
Tipos de IL-1
Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
Relevancia de IL-1 en OA
1. IL-1 se une a receptor en
membrana celular
2. Desencadena síntesis de MMP
3. Inhibe actividad anabólica del
condrocito
4. Aumenta Óxido Nítrico
inducible (iNOs).
Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
Relevancia de IL-1 en OA
El cartílago es blanco de IL-1
Juega un papel en el inicio de OA por la gran
sensibilidad de condrocito a IL-1
Con 1% de receptores ocupados
ocurren cambios catabólicos
Efecto deletéreo de IL-1 en
cartílago
CONTROL IL-1 TNF - α
Blanco FJ
Evidencia BIOQUÍMICA de sinovitis por IL-1
PgE2 de sinoviocitos es mayor por IL-1β, vs.
otras citoquinas; mayor en etapas tempranas de
OA.
Benito M, Veale D, FitzGerald O, et al: Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1263–1267
Evidencia de sinovitis en pacientes
con OA dolorosa de rodilla
D'Agostino MA, et al. EULAR report on the use of ultrasonography in painful knee osteoarthritis. Part1: prevalence of inflammation in osteoarthritis. Ann Rheum Dis.
2005;64(12):1703-1709
Compromiso de hueso subcondral en
OA por IL-1
• Remodelación del hueso subcondral en OA: • Se forman canales y microfracturas entre el hueso
subcondral y el cartílago no calcificado
Martel-Pelletier J & Pelletier JP . Ther Adv Musculoskel Dis 2010; 2(2): 95-104
Sibakawa A et al. Osteoarthritis and Cartilage 2005; 13( 8): 679–687
IL-1 e injuria articular
En modelos preclínicos, trauma contuso
induce expresión de IL-1, MMP-3
fibronectina, disminuye proteoglicanos
Hacia dos semanas después del trauma
Pickvance EA et al. Immunolocalization of selected cytokines and proteases in canine
articular cartilage after transarticular loading. J Orthop Res. 1993 May;11(3):313-23.
IL-1 y adipocinas
Los Osteoblastos en OA responden a
adipocinas con inducción de actividad
inflamatoria.
Junker S et al ANALYSIS OF THE EFFECT OF ADIPOKINES ON WNT
SIGNALING IN OSTEOARTHRITIS OSTEOBLASTS. Ann Rheum Dis June 2014
Volume 73 Supplement 2
.
Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011 May ; 19(2):
249–282
Imaginología de cambios de
homeóstasis cartilaginosa
Cambios de homeóstasis de cartílago:
aumento de H20
Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011
May ; 19(2): 249–282
Homeóstasis alterada en cartílago por
lesión en LCA
Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011
May ; 19(2): 249–282
Alteración de homeóstasis de
cartílago tras reconstrucción de
ligamento
1 año después de ruptura LCA las imágenes de control (derecha)
muestran daño cartilaginoso persistente
Expresión de MMP en cartílago
luego de cirugía
MMP-3 / (IL-1) : elevados en
pacientes con lesiones
cartilaginosas al ingreso
Un año después, a pesar de
aspecto artroscópico normal,
MMP-3 / (IL-1) siguieron altos,
indicando remodelación o
degeneración temprana del
cartílago
Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study.
Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72
MMP-3 como biomarcador
inducido por IL-1
MMP-3
(Estromelisina 1)
degrada
Proteoglicanos
Elevada en OA
temprana
Heard BJ et al. Matrix metalloproteinase protein expression profiles cannot distinguish between normal andearly osteoarthritic synovial fluid . BMC Musculoskeletal Disorders
2012; 13:126
Osteólisis en prótesis cementada
Youn-Soo Park et al. Revision Total Hip Arthroplasty Using a Fluted and Tapered Modular Distal
Fixation Stem With and Without Extended Trochanteric Osteotomy . The Journal of Arthroplasty 2007; 22(7): 993–999
Hirayama T. Toll-like receptors and their adaptors are
regulated in macrophages after phagocytosis of
lipopolysaccharide-coated titanium particles. Journal
of Orthopaedic Research. 2011 Jul;29(7):984-92.
Los macrófagos fagocitan partículas
metálicas de desgaste.
producen mediadores que pueden inducir:
Respuesta celular del huésped.
El aflojamiento aséptico del implante.
Department of Orthopaedic Surgery, Yamagata University School of
Medicine, 2-2-2 Iida Nishi, Yamagata 990-9585, Japan.
St Pierre CA, et al. Periprosthetic osteolysis:
characterizing the innate immune response to
titanium wear-particles. Journal of Orthopedic
Research. 2010 Nov; 28 (11): 1418-24.
Ti induce secreción de IL-1β por los
macrófagos:
La emisión asociada de señales de IL-1
produce reclutamiento de neutrófilos.
University of Massachusetts Medical School, Lazare Research
Building, 364 Plantation St, Worcester, Massachusetts 01605, USA.
IL-1 como causal de OA
Sinovial
• En etapas pre-clínicas de OA
• Detectada por: Ecografía, Inmunohistoquímica
Cartílago
• Cambios en matriz cartilaginosa
• Detectada por imágenes Dx
Hueso subcondral
• Cambios en Matriz cartilaginosa
• Mayor alteración en imágenes diagnósticas
Escenario Qx
• Proceso inflamatorio posquirúrgico
• IL-1 en interfase de prótesis
• Detectada por osteólisis, aflojamiento
• Induce crecimiento,
proliferación,
diferenciación en
células blanco
• Proteína de
superfamilia de
factores de
crecimiento.
¿Qué es TGF-β?
Rol de TGF-β
Promueve condrogénesis
Induce diferenciación de células
mesenquimatosas a nuevos
condrocitos
Promueve síntesis de matriz
cartilaginosa
Osteoarthritis Cartilage, 2010 Jun, 18(6); 825-9.
Promueve diferenciación
de células
mesenquimatosas a
nuevos Condrocitos.
Grande DA, Shah NV ORS, et al: Regeneration of Cartilage Surfaces. JAAOS. 2011;19:59-62
TGF-β y Condrogénesis
TGF-β promueve crecimiento de condrocitos
en placa de crecimiento (B)
TGF-β y condrogénesis
• Keller B, Yang T, Chen Y, Munivez E, Bertin T, Zabel B, Lee B: Interaction of TGFβ and BMP signaling
pathways during chondrogenesis. PLoS One, 2011, 6: e16421
Sin TGF- β Con TGF- β
TGF-β indujo síntesis de matriz
cartilatinosa (captación de 35S)
NORMAL BAJO IL-1
CON TGF-β CON TGF-β (al 4º día)
van Beuningen HM, van der Kraan PM, Arntz OJ, van den Berg WB. In vivo protection against interleukin-1-
induced articular cartilage damage by transforming growth factor-beta 1: age-related differences. Ann Rheum
Dis. 1994 Sep;53(9):593-600
Síntesis de proteoglicanos
inducida por TGF-
Annals of the Rheumatic Diseases, 1993; 52: 185-191.
La revisión de diferentes publicaciones
encuentra que TGF-β es esencial para
integridad del cartílago por:
Prevenir lesión
Estimular reparación.
DAVIDSON E. N. Blaney ; VAN DER KRAAN P. M. ; VAN DEN BERG W. B: TGF-β and
osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2007
TGF-β & OA: Conclusiones
Controlar dolor.
Mejorar síntomas y funcionalidad :
Mantener y mejorar movilidad articular.
Mejorar calidad de vida.
Limitar a largo plazo progresión del daño
articular = Modificación Estructural
Educar paciente sobre enfermedad y manejo.
Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: OARSI recommendations for the management of hip
and knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137-62.
Objetivos de tratamiento en OA
Tratamiento Quirúrgico
Lavado articular Sinovectomía farmacológica
Corticosteroides – orgoteína
ác. Hialurónico
Rehabilitación – fisioterapia – ortesis
analgesia no farmacológica
DMOADs
Inhibidores de IL-1 DIACEREINA
GLUCOSAMINA -CONDROITINA
AINES – analgésicos –
NO FARMACOLÓGICA
ahorro articular bastón – plantillas –
EJERCICIO articular y la fuerza muscular
Programa educación personal y familiar: régimen dietético,
pérdida de peso, prevención.
Terapia en OA
“Terapia que previene, retrasa o revierte las lesiones cartilaginosas de la OA in vivo en Estudios Clínicos en Humanos; al menos 3 años de duración” Métodos: Rx y estrechamiento articular; qMRI en validación
Lequesne M, et al: Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis. J
Rheumatol Suppl. 1994 Sep;41:65-71
Modificación Estructural en OA
Modificación Estructural La mejor técnica recomendada por OARSI /
OMERACT es la radiográfica con medición
del Estrechamiento del Espacio Articular
(JSN).
Adecuada evaluación del JSN permite
evaluación de resultados en estudios clínicos
de odificación structural.
Ornetti P, et al. OARSI-OMERACT definition of relevant radiological progression in
hip/knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2009 Jul;17(7):856-63.
Conclusiones OA 2014 No es exclusiva de la vejez
Componente genético e inflamatorio importantes
IL-1: lenguaje molecular común a estructuras
articulares
IL-1 y MMP alteran homeóstasis en escenarios Qx.
TGF-β puede ayudar a rol terapéutico en OA
Diagnóstico temprano mejora pronóstico; prevención
de mortalidad???
Modificadores estructurales pueden tener papel en
mejorar deterioro articular
Importante educación al paciente y entorno de soporte
Alejandro Melo-Florián MD, FACP [email protected] http://www.scoop.it/u/alejandro-melo-florian http://about.me/alejandromeloflorian http://alejandromeloflorian.wix.com/alejandromeloflorian