Mecanismos de Tolerancia y Autoinmunidad

Dr. Martín BozzolaSección de Alergia Pediátrica

Hospital Británico de Buenos AiresDirector de EMC - AAAeIC

Objetivos

• Explicar los mecanismos de tolerancia inmunológica y su mantenimiento a lo largo del tiempo

• Desarrollar las ideas actuales de las etiologías de las enfermedades autoinmunes

• Establecer las bases conceptuales de los mecanismos de daño tisular

• Comentar las potenciales terapias disponibles en la actualidad o a desarrollar en un futuro

Tolerancia - Introducción

• La autotolerancia es el fenómeno por el cual se impide la reactividad hacia lo propio

• La tolerancia se mantiene a lo largo de la vida• Es un mecanismo que puede fallar y generar

un ataque contra el propio organismo• Al contrario de los Ag externos. Los auto-Ag

no pueden ser eliminados y la respuesta es una reacción inflamatoria crónica

Tolerancia

• Es una falta o disminución de la respuesta linfocitaria al exponerse a antígenos– Propios– Extraños

Tolerancia Inmunológica

Señal para Morir

Señal para ↓ Respuesta

Ag no inmunogénicosAg no Accesibles

DELECION

ANERGIASUPRESIÓN

IGNORANCIA

Tolerancia

• Central– Médula osea– Timo

• Periférica– Ignorancia– Anergia en LT y LB– Deleción periférica– Supresión

Tolerancia Central

Médula Osea

Timo

LB Inmaduros

LT autorreactivos

Fuerte Unión a BCR AR

Unión a Ag

Solubles

TCR de LT

c/union a Auto Ag

DELECIÓN

ANERGIA

DELECIÓN POR

SELECCIÓN (-)

Gen AIRE

SI FALLA PASA A TOLERANCIA PERIFÉRICA

Tolerancia Periférica

• Cuando se elude a la Tolerancia Central• Actúa sobre CD4+ (suele ser suficiente)

– Deleción– Anergia

• Ignorancia– Ag no inmunogénicos– Ag Secuestrados (cerebro – C. ant ojo – Testículo)

T. Periférica – Anergia Clonal - LT

Presentación Ag vía LT

Vía TCR/CD3 Luego del Rec Ag

Vía CD28 / B7 en APC

Casi Siempre está

FundamentalAusencia genera

Tolerancia

B7 puede recibir estímulos negativos por CD178 – CD279 (PD-1) o CD272 (BTLA)

T. Periférica – Anergia Clonal - LB

LB

Ag LT dep

Ag LT indep

Vía BCR

CD40/CD154

Vía BCR

Vía TLR

Tolerancia

Tolerancia

T. Periférica- Deleción Clonal

• Gen AIRE– Células que lo expresan

• Células epiteliales medulares del timo• Células estromales linfáticas

– Qué expresan?• Genes ectópicos promiscuos

– Qué provoca?• Deleción de LT autorreacticos• Apoptosis

Apoptosis LT y LB vía Fas

• Apoptosis: Activación de la muerte celular programada

• Fas (Familia de TNF)– LB activados– LT activados

• Fas-ligando– LT activados– Ciertas células epiteliales

Apoptosis

Célula Epitelial

LT / LBActivado

Fas-LFas

(+) de apoptosis

Supresión

• Células inmunosupresoras activas que regulan a través de la producción de – IL-10– TGF-beta

• Varios Subsets– Treg– Tr1– CD4+ CD25+ FoxP3+

Rotura de Tolerancia y Autoinmunidad

• La rotura o pérdida de Tolerancia es el pre requisito para el desarrollo de una enfermedad autoinmune– Monogénicas– Poligénicas

APECED

• Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis and Ectodermal Dysplasia

• Mutación en gen AIRE• No pueden realizar Selección Negativa• También interfiere en la selección natural de

LT reguladores– DBT – I– Hipoparatiroidismo– Insuficiencia Suprarrenal

Otras Monogénicas

• IPEX ▫Mutación FoxP3▫ Impacta en el desarrollo de células supresoras▫ Autoinmunidad multisistémica▫ Enteropatía ligada al X▫ Ataque autoinmune, alergia, anemia hemolítica,

trombocitopenia▫ En general muerte temprana

•Deficiencia de CD25▫ Autoinmunidad multiorgánica▫ Ausencia de molécula esencial para el CD4+CD25+FoxP3+

Falla remoción LT vía Apoptosis

• Errores en la codificación de FAS y FAS-L o en la Caspasa 10

• Sindromes linfoproliferativos autoinmunes• Esplenomegalia y linfadenopatía• Por acumulación de LT CD4- CD8-• También

– Anemia hemolítica autoinmune– Púrpura trombocitopénica autoinmune– Neutropenia Autoinmune

Ruptura poligénica de la Tolerancia

• Fisiopatogenia menos conocida• Presencia de AutoAc y LT reactivos• Eventos desencadenantes desconocidos

• ¿Interacción entre genética y medio ambiente?

Susceptibilidad Genética de la Enfermedad Autoinmune

• La mayoría de las AI son poligénicas• La susceptibilidad requiere de la activación de

varios factores de riesgo• El más fuerte factor es el HLA

– LT incapaces de reaccionar contra AutoAg si no pueden ser presentados por el HLA

RR=Riesgo de la persona CON un determinado CMH

Riesgo de la persona SIN un determinado CMH

Riesgo Relativo según el HLAEnfermedad HLA asociado RR

Espondilitis Anquilosante B27 87.4Sme. Goodpasture DR2 15,9Enf. De Graves DR3 3.7Tiroiditis de Hashimoto DR5 3,2Miastenia Gravis DR3 2.5Artritis Reumatoidea DR4 4.2

DBT – I DQw8DR3

5.63.3

Lupus Eritematoso Sist DR3 5.8

Ejemplos de Elementos que incrementan el Riesgo de Autoinmunes

Factor de Riesgo EnfermedadIDDM2 se expresa 4 veces menos en timo DBT – I

Disminución en timo de AChR-alfa Miastenia Gravis

CIITA (Transactivación de CMH) DBT– I, LES, AR

Mutación gen NOD2: Respuesta Alterada hacia Bacterias

Enfermedad de Crohn

Gatillantes Ambientales de la Enfermedad Autoinmune

• Infecciones

• Polución ambiental

• Toxinas

Infecciones en Enfermedad Autoimune

• Reactividad cruzada entre agentes infecciosos y autoantígenos

• ¿Por antígenos secuestrados?• Esclerosis múltiple y sarampión• Estreptococo beta hemolítico y Fiebre

Reumática• Chlamydia y Enfermedad Cardíaca

Polución y autoinmunidad

•Más enfermedad autoinmune en países industrializados

•Rec. Arilhidrocarbono (AHR) que induce el desarrollo de TH17

•AHR se une a varios ligandos▫ Hormonas▫ Eicosanoides▫ Productos del triptofano

•Puede explicar la relación con sexo, dieta, exposición a luz, recaídas

Espectro de la Enfermedad Autoinmune

•5 – 7% de la población•Mayor prevalencia en mujeres•Diagnóstico por síntomas y laboratorio•Refuerza la posibilidad de▫ Otra enfermedad autoinmune en el mismo individuo o en una

familia▫ CMH predisponente▫ Favorable respuesta a la inmunosupresión

•Sistémica u órgano específica•La mayoría cae en el intermedio

Autoinmunes sistémicas y órgano específicas

Sistémica Órgano EspecíficaEsclerodermia Enf. De GravesSme. Sjörgren Tiroiditis de HashimotoLupus eritematoso sistémico Miastenia GravisArtritis Reumatoidea Esclerosis Múltiple

Anemia perniciosaDBT - I

Predominante Mediado por Células

• TH17 disregulados– IL-17 que estimula la expresión de IL-8 y GM-CSF o

G-CSF => INFLAMACIÓN– Artritis reumatoidea– Esclerosis múltiple– DBT – I– Psoriasis Vulgaris

• Deficiencia de LT reguladores

Predominante mediado por Anticuerpos

• Por inmunocomplejos circulantes– Mecanismo tipo III– Depósito en tejidos

• Por Unión directa del Ac al autoAg tisular– Mecanismo tipo II

• Habitualmente se encuentran LT autorreactivos

Lupus Eritematoso Sistémico

Auto Anticuerpos / ADN DC / ARN / RNP (Sm/RNP)

↓Clearence de Cél. ApoptóticasLiberación de Proteínas de Ac. nucleicos

U a BCRTLR 7 y 9

Producción AutoAC

Prolif. LB AR

Manifestaciones de la Enfermedad

IFN + IL-6

Estimulación de DC Plasmocitos

TH 17

Terapias Futuras

•Convencional: Antinflamatorios/Inmunosupresores

•Biológicos▫Formas solubles de Rc para CQ => Etanercep – TNF alfa▫Ac anti CQ => Infliximab – Ac anti TNF alfa▫Antagonista de Rc de CQ => Anakira – Ant. Rc IL-1▫Contra moléculas de superficie

Anti CD28 => LT reguladoras => DESASTRE!!!! Anti CD20 => Rituximab Anti alfa-integrina => Natalizumab

BiológicosDroga Formulación Enfermedad

Anakira IL-1RAArtritis ReumatoideaLES

Etanercept Rc p75 TNF solublePsoriasisArtritis psoriáticaArtritis reumatoidea

Infliximab Anti TNF-alfaEnf. CrohnPsoriasisArtritis reumatoidea

Natalizumab Anti-alfa 4 integrinaEnf. CrohnEsclerosis múltiple

Rituximab Anti CD20Artritis reumatoideaLESVasculitis sistémica

Conclusiones

• Discusión sobre cómo se mantiene la tolerancia– Tolerancia central– Tolerancia periféfica

• Comprensión de la etiología de la enf. Autoinmune

• Mecanismos del daño tisular• Terapias disponibles actuales