Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer

NUEVAS TERAPIAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

XXXVI CURSO DE TERAPÉUTICA Y

PREVENCIÓN EN MEDICINA

28 Marzo 2014, Lima-Perú

Nilton Custodio

Instituto Peruano de Neurociencias

[email protected]

• Expositor contratado:

– Laboratorio Novartis-Perú.

– Janssen-Cilag-Región Sudamérica.

– Laboratorio Farmindustria-Perú.

– Boehringer-Ingelheim-Región Sudamérica.

– Laboratorio Lilly-Perú.

– Laboratorios Tecnofarma-Perú.

• Investigador contratado:

– Laboratorio Novartis-Suiza

– Laboratorio Pfizer-USA

– Merck-Sharp-Dohme-USA

– Medivation-USA

• Investigador independiente:

– Unidad de Investigación – Clínica Internacional.

– Unidad de diagnostico de deterioro cognitivo y prevención de demencia – IPN

Declaración de conflictos de intereses

Agenda

• La “carga patológica” se deposita tempranamente.

• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.

• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.

• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.

• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.

Agenda






“marcas patológicas” en enfermedad de Alzheimer

Los cambios se inician muchos años antes

Normal DCL EA

Blennow K, et al. Lancet 2006;368:387-403

Placa Difusa

PN , ONF

Compromiso Cognitivo

Compromiso Funcional

FASE PRE-CLÍNICA FASE CLÍNICA

Inicio de síntomas

Diagnóstico Muerte

El diagnóstico se realiza en estadios avanzados

Demencia es la fase final de cambios patológicos, iniciados muchos años antes

Fun

cio

nal

idad

Tiempo

“Envejecimiento ideal”

DCL

“Envejecimiento esperado”

Demencia

Estados pre-clínicos

La carga patológica es inversamente proporcional a la cognición y a la “funcionalidad”

EDAD

DCL EA L-M EA-S

Pre-clínica Clínica

“Funcionalidad”

Función cognitiva

Carga patológica

Acúmulo y oligomerización βA 42 en CL y CA

Activación microglial y astrocítica: Respuesta inflamatoria

Depósito gradual de oligomeros βA 42 como placa difusa

Alteración en actividad cinasas y fosfatasas : Tangles

Homeostasis ionica neuronal alterada: Injuria oxidativa

Disfunción neuronal y sináptica diseminada

DEMENCIA Selkoe D. Arch Neurol 2005;62:192-196

Hipotesis de la “Cascada del Amiloide”

Formación de “placas de Amiloide”

Lichtenthaler SF, Haas C. J Clin Invest 2004;113:1384-1387

Proceso de formación de “fibrillas de Amiloide”

PLACA FIBRILLA

INSOLUBLE

PROTOFIBRILLA (Agregados solubles)

(Oligómeros)

Monómero β-amiloide

DEPÓSITO +

ACUMULACIÓN ELONGACION +

ASOCIACIÓN

NUCLEACIÓN

Golde TE. J Neurochemistry2006;99:689-707

Proceso de formación de “placa de Amiloide” Gen PPA

PPA

Monómero β-A

Oligómero β-A

Fibrillas β-A

Placas Difusas

Placas Maduras

Producción

Agregación

Depósito

La proteína Tau interviene en múltiples procesos fisiológicos cerebrales normales

Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729

Dynein

Kinesin

Dyn

ein

Kin

esin

La hiperfosforilación de la proteína Tau genera disfunción de microtúbulos y filamentos helicoidales

Ptases

Ptases

N

C

N N

N

C

C

C

Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729

Iqbal K. et al. Biochem Byoph Acta 2005;1739:198-210

Tau Normal + Tubulina Microtúbulos

Tau Hiperfosforilada anormal

Kinasa Fosfatasa

Secuestro de Tau normal, MAP1 y MAP2 por Tau Hiperfosforilada

Polimerización Tau hiperfosforilada por asociación a Tau normal

Ubiquitinización

Desensamblado de Microtúbulos

Compromiso flujo axoplásmico

Degeneración retrógrada (pérdida de sinapsis)

Muerte Neuronal

DEMENCIA

FHP

TNF

La agregación de filamentos helicoidales genera la formación de tangles neurofibrilares

Agenda






Detectamos casos de EA en etapas precoces

EDAD

TIEMPO

SALU

D C

EREB

RA

L

EA

DCL

PRECLINICO Tratamiento Sintomático

El diagnóstico ideal debe ser en etapas pre-clínicas

EDAD

TIEMPO

SALU

D C

EREB

RA

L

EA

DCL

PRECLINICO

Tratamiento Modificación EA

Estrategias terapéuticas y evolución en EA

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Pro

med

io e

n p

un

taje

AD

AS

cog(

DS)

23 puntos: Umbral para EA “MODERADA”

45 puntos: Umbral para EA “SEVERA”

33 puntos: Umbral para EA “MODERADAMENTE SEVERA”

60

Tratamiento

Sintomático

Tratamiento

Modificación EA

Sin tratamiento

26 52 78 104 130 156 182 208 234 260 Semanas

Inhibidores ChE Antagonista NMDA

Anti-amiloide Anti-Tau

Objetivos clínicos en modificación de EA

• Extender el periodo de envejecimiento saludable.

• Retrasar o prevenir el desarrollo de los síntomas.

• Retrasar el uso del tratamiento sintomático.

Pu

nta

je M

MSE

Años

10

15

20

1 2 3 4 5

Cummings JL. Alzheimer’s and Dement 2006;2:263-271

Sin tratamiento

Tratamiento Sintomatico

Tratamiento Modificación EA

Una gran brecha entre prevención y el tratamiento sintomático: No hay modificación en evolución de EA

diagnóstico estándar

Criterios de Dubois “ EA prodrómica”

Criterios modificados de Dubois

“EA muy precoz”

Pre-sintomática =

EA Pre-clínica

No síntomas, Evidencia de biomarcador

disregulación de amiloide

Síntomas muy leves

y cualquier biomarcador

Alteración de memoria episódica

y cualquier biomarcador

Demencia

Inicio depósito de “marcas”

PREVENCIÓN SECUNDARIA

modificado de Aisen PS. Alzheimer’s Res Ther 2009; 1:2. doi:10.1186/alzrt2

PREVENCIÓN PRIMARIA

Hipertensión

Colesterol LDL

Diabetes Mellitus

Cardiopatía

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

Agenda






• Medidas no farmacológicas ? sí, desde la juventud.

El tratamiento sintomático en demencia de EA

Síntomas cognitivos

Síntomas Psicológicos y Conductuales

Síntomas relacionados a AVD

Incremento en calidad de

vida para paciente y

familia

FUNCIONALIDAD

Indicaciones aprobadas para demencia de EA

• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)

– Tacrine

– Donepezilo

– Galantamina

– Rivastigmina

Fallas en RCTs:

• Memantina

– Monoterapia

– Combinación con IChE

EA LEVE-MODERADA

• Memantina

– Monoterapia

– Combinación con IChEs

Recientes aprobaciones en EA Severa:

• IChEs

– Monoterapia: Donepezilo y Rivastigmina altas dosis

– Combinación con memantina

• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)

– Tacrine

– Donepezilo

– Galantamina

– Rivastigmina

Fallas en RCTs:

• Memantina

– Monoterapia

– Combinación con IChE

EA LEVE-MODERADA EA SEVERA

Indicaciones aprobadas para demencia de EA

El sistema colinérgico y las funciones cognitivas

IChE suprimen acción de la AChE, incrementando los niveles de Ach en la hendidura sináptica

Los IChEs retrasan modestamente la evolución de síntomas cognitivos en EA leve-moderada

Cam

bio

s p

rom

ed

ios

en

A

DA

S-C

og

de

sde

el

Bas

al

Declinación en puntaje de ADAS-Cog basado en la historia natural de pacientes no tratados con EA moderada*

-6

0

6

12

18 0 6 12 14 26 38 50 62 74 85 98

Mejoría

Deterioro

n =133

Rogers SL, et al. Neurology 1998; 50 (1):136-145

* Stern RG, et al, Am J Psychiatry 1994;151:390-396

Monoterapia con IChEs en EA leve-moderada

Cam

bio

s p

rom

ed

ios

de

sde

bas

al

.2

.1

0

–.1

–.2

–.3

–.4

–.5 12 18 26

†

* *

*

Semanas

Placebo

Rivastigmina 1- 4 mg

Rivastigmina 6-12 mg

Global: CIBIC-Plus2

Rivastigmina

Meses

–4

–2

0

–5

–3

–1

1

1 2 3 4 5

Galantamina 8 mg/d

Galantamina 16 mg/d

Galantamina 24 mg/d

Placebo

†

†

Funcionalidad: ADCS-ADL3

Galantamina

*P<.05; †P<.01; ‡P≤.001. CIBIC-Plus = Clinician's Interview-Based Impression of Change with caregiver input; ADCS-ADL = Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living inventory.

1. Winblad B, et al. Neurology. 2001;57:489-495.

2. Corey-Bloom J, et al. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998;1550:55-65

3. Tariot PN, et al. Neurology. 2000;54:2269-2276

Cognición: MMSE1

Donepezilo

–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0

0.5

1.0

Donepezilo

Placebo

Semanas

52 36 24 12

‡

0 LOCF

‡

* ‡

Memantina bloquea selectivamente la activación patológica de los receptores NMDA

Activación patológica

Receptores de NMDA

Noise

Ca 2+

Reposo

An

orm

al

Ca 2+

Memantina bloquea activación

Glutamatérgica y

Neurodegeneración crónica

Noise

M

Memantina facilita la

actividad cognitiva

Signal Noise

M

Monoterapia con Memantina en EA Moderada a Severa

Reisberg B,et al. N Engl J Med. 2003;348:1333-1341.

Dif

ere

nci

a e

n p

un

taje

s

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4 12 28

Semanas

Memantina

Placebo

0 End Point

(LOCF)

P=.002 P<.001 *P<.001 *P=.068

Cognition: SIB

4 12 28

Semanas

0 End Point

(LOCF)

-7

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

-6 Memantina

Placebo

P=.003 P=.02 *P=.106 *P=.145

ADCS-ADL19

Po

rce

nta

je d

e P

acie

nte

s

Puntaje global CIBIC-Plus

Mejoría Deterioro

No Cambio

Memantina

Placebo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 3 4 5 6 7

CIBIC-Plus

*P=.03; análisis LOCF ; n=394

Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324.

ADCS-ADL19 CIBIC-Plus

Cam

bio

s p

rom

ed

ios

de

sde

el b

asal

en

Pu

nta

je d

el

AD

CS-

AD

L 19

Dete

rioro

n = 198 198 190 185 181 172 198

n = 197 195 182 170 163 152 197

P=.03 P=.02 P=.03 P=.02 P=.01 P=.03

Me

joría

-4.0

-3.5

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

Memantina

Placebo Po

rce

nta

je d

e P

acie

nte

s

Mejoría Deterioro

Puntaje Global CIBIC-Plus

Placebo + Donepezilo (n=196)

Memantina+ Donepezilo (n=198)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 3 4 5 6 7

No Cambio

0 4 8 12 18 24 End Point (LOCF)

Semanas de tratamiento

Terapia de combinación Memantina/Donepezilo en EA Moderada-Severa:

Medidas de eficacia primaria en Donepezilo 23 mg en EA Moderada-Severa

Farlow MR, et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251

Cognición: SIB CIBIC-Plus

Cummings J, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353

Medidas de eficacia primaria en Rivastigmina-altas dosis: Evaluación funcional (ADCS-IADL) y cognición (ADAScog)

OPTIMA (OPtimising Transdermal Exelon In Mild-to-moderate Alzheimer’s disease)

Menor declinación en ADCS-IADL a las semanas

16, 24, 32 y 48 en el grupo Exelon-Patch 15

Menor declinación en ADAScog, pero significativo

a la semana 24 en el grupo Exelon-Patch 15

Ca

mbio

s d

esd

e e

l ba

sa

l

rescate

rescate

Ca

mbio

s d

esd

e e

l B

asa

l

Bajas dosis iniciales

Altas dosis iniciales

IChE en EA: Altas dosis para después o desde el inicio?

Agenda






Estrategias para reducir el amiloide cerebral Gen PPA

PPA

Monómero β-A

Oligómero β-A

Fibrillas β-A

Placas Difusas

Placas Maduras

Producción

Agregación

Depósito

Inhibidores de Secretasas

Moduladores de Agregación

Remoción de amiloide:

Inmunización

Inhibidores de β-secretasas

Inhibidores de δ-secretasas

LY2886721

MK-8931

Tarenflurbil Semagacestat Avagacestat

Estrategias para reducir formación de β-amiloide

Tarenflurbil no modifica la evolución de EA

Green R, et al. JAMA 2009;302:2557-64.

Doody RS, et al. N EngL J Med 2013;369:341–50

Comparado con placebo, Semagacestat no mejoró el estado cognitivo, y los pacientes que recibieron dosis mayores, empeoraron significativamente sus habilidades funcionales; y además , fue asociado con severos eventos adversos: cáncer de piel e infecciones

Semagacestat empeora la funcionalidad de EA

Reduciendo la agregación del amiloide Gen PPA

PPA

Monómero β-A

Oligómero β-A

Fibrillas β-A

Placas Difusas

Placas Maduras

Producción

Agregación

Depósito Moduladores de Agregación

Tramiprosate Scyllo-inositol

Aisen PS, et al. Arch Med Sci 2011;7:102–11

Las medidas de eficacia primaria no demostraron efectos significativos en los grupos bajo tratamiento; pero un análisis post-hoc demostró una significativa menor pérdida del volumen de hipocampo en el grupo de pacientes bajo tratamiento.

Tramiprosate no modifica la evolución de EA

Removiendo amiloide cerebral: Inmunoterapia Gen PPA

PPA

Monómero β-A

Oligómero β-A

Fibrillas β-A

Placas Difusas

Placas Maduras

Producción

Agregación

Depósito

Remoción de amiloide:

Inmunización

AN-1792 + QS-21 (Elan/Wyeth)

CAD-106 (Novartis)

ACC-01 (Pfizer)

AD-02 (Affiris)

ACI-24 (AC Inmune)

LU AF201513 (Lundbeck)

VACUNAS

Bapineuzumab (Wyeth/Elan) Solanezumab (Eli Llly) Gantenerumab (Hoffman-La Roche)

INMUNIZACIÓN PASIVA

Citron M. Nature Review 2010;9:388–98.

Modelos de remoción de amiloide cerebral mediado por anticuerpos

Schenk D, et al . Nature 1999;400:173-177

Reducción de carga de amiloide con AN-1792 (QS21) en etapas preclínicas

Ensayo Fase II de inmunización con anticuerpos anti β-amiloide (AN1792) y activadores de TH1 (QS-21)

• Ensayo interrumpido, por MEC en 6% (18/300) vs placebo (0/72)1

• Seguimiento del doble ciego, continuó por 12 meses.

• 59/300 (20%) alcanzó respuesta deseada en niveles de anticuerpos1.

• No diferencias significativas en ADAScog y CDR, pero sí en el sub-score

de memoria (p=0.02) y bajos niveles de tau en LCR2.

• La reducción en la pérdida de volumenes cerebrales en los casos

tratados no tiene clara explicación3.

1. Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54

2. Gilman S, et al. Neurology 2005;64:1553-1562

3. Fox NC, et al. Neurology 2005;64:1563-1572

IRM en post-inmunización con AN1792/QS21

Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54

22 días

64 días

41 días

87 días 170 días

Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33

Bapineuzumab no modifica la evolución de EA leve-moderada en 2 ensayos de fase III

Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33

Bapineuzumab se asoció con bajas concentraciones de marcadores de neurodegeneración

Doody R, et al . N Engl J Med 2014;370:311-21

Solanezumab fracasó para mejorar cognición o funcionalidad en EA L-M en 2 ensayos de fase III

Agenda






Giacobini E& Gold G. Nat Rev Neurol 2013;9:677–686.

Representación esquemática de procesos relacionados a tau como “blancos terapéuticos”

Inhibidores de la agregación de proteínas tau

• El primero en alcanzar un ensayo clínico ha sido el “azul de metileno”

(Rember-TauRx Therapeutics).

• En el ensayo de fase II, 300 pacientes EA fueron seguidos por 50 semanas.

• Se reportó una significativa reducción en la tasa de declinación cognitiva.

• Se ha anunciado el inicio de un estudio de fase III.

Léger GC& Massoud F. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:423–42.

Inhibidores de la fosforilación de proteínas tau

• La actividad de la GSK3β (Glicógeno Sintetasa Kinasa 3β) está

incrementada en EA y DFT.

• Litio y VPA han demostrado inhibir GSK3β; pero ensayos de fase II y

III han fallado para mejorar habilidades cognitivas, no obstante

marcada reducción de tau-p en LCR

• En desarrollo clínico, fase II: Tideglusib

Léger GC& Massoud F. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:423–42.

Drogas anti-tau en desarrollo para el tratamiento de EA y desórdenes relacionados

Medina M& Avila J. Biochem Pharmacol 2014;Jan 22.

Nuevas terapias en EA: Conclusiones

• Las terapias actuales (IChE y antagonista NMDA) sólo aspiran a

“enlentecer” la evolución de la enfermedad.

• Las “estrategias anti-amiloide” disminuyen la carga de amiloide;

pero no modifican la evolución de la enfermedad.

• Probablemente, las “estrategias anti-amiloide” podrían ser

aplicadas en estadios pre-clínicos.

• Las “estrategias anti-tau” podrían modificar la evolución de EA?

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