Cáncer de células pequeñas de pulmón

Autor:Dr. José Rafael Maldonado RodríguezMedico InternistaResidente I Año.

REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA

FACULTAD DE MEDICINADIVISION DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS

POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA ONCOLOGICA

INSTITUTO ONCOLOGICO “LUIS RAZETTI”

Tutor:Dr. George OblitasMedico Oncólogo

Abril 2016

I PARTE •Generalidades•Incidencia•Etiología•Anatomía•Patología molecular•Screening

Generalidades•Las neoplasias SCLC representan un 20%

del total de pacientes con cáncer de pulmón.

Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. Pathology and genetics: tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: !ARC, 2004.

•Carcinoma Neuroendocrino de bajo grado (Carcinoide Tipico)•Carcinoma Neuroendocrino grado intermedio•(Carcinoide atipico)

•Carcinoide Neuroendocrino de alto grado de celulas grandes•Carcinoma Neuroendocrino de alto grado de celulas pequeñas•Presentacion combinada

LNET

SCLC

Definición•A pesar de sus similitudes desde el punto

de vista histológico, inmunohistoquimico y neuroendocrino existen diferencias importantes desde el punto de vista clínico y epidemiológico.

•Casi todos los casos (90%) son atribuibles al cigarrillo

Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. Pathology and genetics: tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: !ARC, 2004.

Capacidad de producir

sustancias con actividad

neurohormonal.

Significativa respuesta al

tratamiento con quimioterapia y radioterapia.

Inmunoreactividad al factor

transcriptor de tiroides (TTF – 1)

Comportamiento agresivo.

Tienen enfermedad extensa al

momento de presentación.

Predominantemente localización

centralCrecimiento

rápido.

Elevada capacidad de

generar metástasis

Cirugía en solo un pequeño numero

de casos

Mayoría de los pacientes fallece por enfermedad

recurrente

EpidemiologiaIncidencia CA pulmonar SCLCEstados Unidos (2010) 219,000 28,000Venezuela (2008) 3289 (3174

defunciones)

• Se calculo un descenso de aproximadamente 17% al 13% de casos de SCLC durante los últimos 30 años

WHO. Globocan, Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012

WHO. Globocan, Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012

Govindan R, Page N, Morgensztern 0, et al. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 3 0 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results database. J Clin Oncol 2006;24:4539.

WHO. Globocan, Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Venezuela in 2012

Factores de Riesgo• Exposicion al tabaco (95% casos de SCLC)

▫Asbesto, amianto, gas mostaza, radon, niquel, arsenico

• SCLC ▫Pico: 1960▫Descenso paulatino desde 1965▫Disminución de las cifras globales de población

fumadora Hombres: 50% al 21% Mujeres: 32% al 18%

▫Cifras actuales muestran poco margen entre hombres y mujeres fumadores afectados por SCLC

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Anatomia Patologica

Anatomía patológica•Biopsia:

▫Fibrobroncoscopia, punción con aguja fina ▫Características microscópicas clásicas

Grandes zonas de necrosis Células pequeñas (menor al diámetro de 3

linfocitos) Forma fusiforme Escaso citoplasma Alto grado mitótico (60 a 80xmm2)

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Inmunohistoquimica•AE13/AE3 : Carcinoma•CD56•Cromogranina•Synaptophysina•KI67: 80% al 100%•TTF-1: 70 al 80% de SCLC

•Aproximadamente 5% de los casos no son concluyentes para diagnostico histopatológico ni inmunohistoquimico.

Tumores neuroendocrinos

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Manifestaciones clínicas

Manifestaciones

pulmonares

Sindrome Paraneoplasic

o

Manifestaciones por

Metastasis

Manifestaciones clínicas•Pulmonar/

Constitucional▫Fatiga▫Disnea a los esfuerzos

físicos moderados▫Tos▫Anorexia▫Perdida de peso▫Hemoptisis

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Manifestaciones clínicas•Extensión/MT

▫Obstrucción de vena cava superior Sx VCS y trombosis

▫Metástasis óseas Dolor Lesiones osteoliticas

▫MT hepática y adrenal Generalmente asintomaticas

▫MT cerebral Focalización motora y convulsiones

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Síndromes paraneoplasicos•SIHAD•Síndrome de Cushing•Sx. Paraneoplasicos neurologicos•Osteoartropatia hipertrofica pulmonar•Hipercalcemia•Sindrome Carcinoide

▫Flushing, diarrea, rinorrea

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

SIHAD•SCLC : 75% de casos de SIHAD

paraneoplasico▫10% cumplen los criterios de SIHAD▫5% sintomáticos

•Tratamiento:▫Quimioterapia▫Restricción hídrica▫Demeclociclina

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Síndrome de Cushing•Niveles de ACTH elevados en 50%

pacientes con SCLC•Sintomaticos solo el 5%

▫Sodio serico bajo Mal pronostico▫Asociacion a Sx. Cushing tienen mala

sobrevida

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Síndromes neurológicos•Neuropatías autoinmunes•Encefalomielitis•Neuropatía periférica subaguda•Síndrome miastenico de Eaton Lambert

▫Disminucion de la fuerza muscular proximal que mejora con el movimiento continuo

▫Hiporeflexia▫Disautonomia

•Degeneración cerebelosa subaguda•Retinopatía

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Sindrome Carcinoide•Dieta hipercalorica, hiperproteica, rica en

grasas y en vitaminas•Evitar ejercicio fisico•Tratamiento:

Antagonistas 5HT3: Ondasetron, tropisetron, alosetron

Analogos de la somatostatina

Sindrome CarcinoideAnalogos de la Somatostatina•Consiguen un descenso de los niveles de

5-HIAA, controlando la rubefaccion y el broncospasmo en el 90% de los casos, y la diarrea, en el 80%.

•Farmacos con efectos adversos gastrointestinales leves, generalmente bien tolerados

Rinke Mullet et al. Placebo controlled double blind prospective randomized study on the effect of ocreoctide LAR in the control of tumor growth in patients with metastasic neuroendocrine tumors : PROMID study group J Clin Oncology 2009: 27; 4656-63

Síndrome Carcinoide•Octreotido se administra a dosis de 100-

600 μg al dia divididas en 2-4 dosis por via subcutanea.

•Acetato de octreotido de larga duracion, que se administra por via intramuscular a dosis de 20-30 mg cada 4 semanas.

•Lanreotido MP (microparticulas) administrado a dosis de 30 mg i.m. cada 7-14 dias.Rinke Mullet et al. Placebo controlled double blind prospective randomized study on the effect of

ocreoctide LAR in the control of tumor growth in patients with metastasic neuroendocrine tumors : PROMID study group J Clin Oncology 2009: 27; 4656-63

Estadiaje•Clasificación TNM•Clasificacion VALSG

Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.

Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.

Estadiaje•Clasificacion Veterans Administration

Lung Study Group (VALSG) ▫Enfermedad Limitada: Enfermedad

“contenida” en un solo hemitorax sensible en un campo de radiacion – Se tratan con un abordaje combinado

▫Enfermedad Extendida•Al momento de su presentación 2/3 de los

pacientes presentan enfermedad extendida

Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.

Estadio Limitado Estadio Extendido•Limitado a un hemitorax•Mediastino (incluye mediastino contralateral)•Ganglios supraclaviculares ipsilaterales•Presencia de Sindrome de vena cava superior•Se excluye la presencia de derrame pleural

•Extensión a ambos hemitorax•Compromiso de ganglios supraclaviculares contralaterales•Presencia de derrame pleural maligno•Presencia de metástasis a distancia

•Aspirado y biopsia de medula ósea•Derrame pleural toracocentesis o toracoscopia•PET-SCAN o GGO•Rastreo tomografico o con resonancia magnetica

Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.

Revisión del sistema de estadiajeInternational Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) 2010

Enfermedad Limitada

Estadios I, hasta IIB

T1-T2N1M0

Enfermedad Extensa

Estadios III hasta IV

T3-T4N2-N3

M1

Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.

Factores predictivos

•Performance status•Genero femenino•Edad 70 años•Comorbilidades•Enfermedad voluminosa•Metástasis•Cushing paraneoplasico•Mantenimiento de habito tabáquico

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Factores predictivos

•Elevación de LDH sérica•Marcadores:

▫Enolasa neuronal▫Cromogranina▫Precursores peptido secretor de gastrina▫ACE

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Factores PredictivosLa incidencia de recidiva, generalmente

en el curso de los dos (2) primeros años del tratamiento, hace que las expectativas de supervivencia a los cinco (5) años no sean superiores al 5% de los pacientes tratados

65 – 70% de pacientes con CPCP tienen una sobrevida media menor a un año.

De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

III Parte•Abordaje diagnostico•Abordaje complementario

Abordaje Diagnostico• Interrogatorio y examen físico• Historia de habito tabáquico• Hematología completa

▫Cuenta blanca▫Plaquetas▫LDH▫Funcionalismo hepático y renal, electrolitos séricos

• TAC toracoabdominal• RMN cerebral• Gammagrafía ósea (si se sospecha enfermedad

limitada)De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Abordaje complementario• Toracocentesis y citoquimico/citológico de liquido

pleural▫De no ser concluyente, considerar toracoscopia

• PET SCAN▫Altamente sensible▫Esencial para tomar decisión quirúrgica

• Estudio del mediastino▫US Endoscópico transesofagico▫Biopsia endobronquial guiada por ultrasonido▫Mediastinoscopia

• Biopsia/Aspirado de medula óseaDe Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition

Tratamiento

Cronología

1950 •RT o Cirugía como única opción del tratamiento•Primeras observaciones con ciclofosfamida

1960•Ciclofosfamida: Aumento x2 en la sobrevida global e pacientes con enfermedad extensa vs. Cirugía

•Ciclofosfamida + RT aumento x4 la sobrevida global en pacientes con enfermedad limitada vs. RT sola

1970 •Antraciclinas, alcaloides de la vinca y drogas alquilantes obtuvieron tasas de respuesta del 50 a 60% sin mejoría en la sobrevida global

1980 •Uso de etoposido, cisplatino y carboplatino como drogas con altas tasas de respuesta (50-60%) con mejoría en la sobrevida global

•Primeros usos de las camptotecinas en SCLC

Estadios tempranosPapel de la Cirugía en SCLC

A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical

resection of residual disease following response of small cell lung cancer to

combination chemotherapy.Lad T, Piantadosi S, Thomas P, Payne D, Ruckdeschel J,

Giaccone G.

1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S

A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy.

388 Pacientes SCLC19% estadio I (TNM)

CAV:Ciclofosfamida 1200 mg/m2

Doxorrubicina: 60 mg/m2

Vincristina 1mgmg/m2

c/21 diasx 10 ciclos

66% (217 pacientes)•Respuesta parcial : 127 •Respuesta completa: 90

44% (171 pacientes)•No respondedores

1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S

A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy.

1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S

146 pacientes• 66% respondedores

70 Cirugía + RT torácica + RT craneal76 No cirugía + RT torácica + RT craneal

Cirugía:•83% de los tumores fueron resecables•19% Remisión patológica completa•9% Cambios histológicos residuales

Conclusiones:Sobrevida media 12meses para pacientes no operadosSobrevida media 16meses para pacientes operadosSobrevida a los 2 años de seguimiento 20% ambos grupos

1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S

Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung

cancerFederico Reaa, Donatella Callegaroa, Adolfo Favarettob,

Monica Loya, Adriano Paccagnellab, Umberto Fantonic, Giuliana Festic, Francesco Sartoria

European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402

Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung cancer

104 Pacientes

51 pacientes •Resección Qx + QTRT adyuvante• Estadio I: 35• Estadio II: 16

53 pacientes•QT inducción + Resección Qx + Rt adyuvante

QT:1981-1988: CAV + alternado con Cisplatino 60 mg/m2 / Etoposido 120 mg/m2 D1-D3-D51988: Cisplatino 60 mg/m2 / Etoposido 120 mg/m2 D1,D2,D3 / Epirrubicina 50 mg/m2

Total de ciclos: c/21dias x 4 ciclos para induccion y x 6 como adyuvancia

RT Toraxica y PCRT

European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402

Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung cancer

European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402

Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung cancer

European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402

Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung cancer

European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402

Conclusiones •Cirugía podría reducir la incidencia de

recaída local•Eliminación de SCLC en espécimen

asociado a mejor pronostico•Mayor tasa de complicaciones en

pacientes que recibieron QT antes de IQx

Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung cancer

European Journal of Cardio-thoracic Surgery 14 (1998) 398–402

Resumen para Conducta Quirúrgica•Estadios I (T1,T2-N0)

▫Verificar ganglios linfaticos mediastinales•Lobectomia•QT o QT+RT mediastinal en presencia de

nodos linfaticos positivos•Radiacion craneal profilactica

NCCN Guidelines version 1.2016 Small Cell Lung Cancer

Quimioterapia en enfermedad limitada

•Quimioterapia es el componente principal del tratamiento

•Se recomienda quimioterapia para aquellos pacientes con buen status performance

•La combinacion de dos farmacos es claramente superior a la estrategia monodroga

Cisplatin plus etoposide consolidation following cyclophosphamide,

doxorubicin, and vincristine in limited small-cell lung cancer.

Einhorn LH1, Crawford J, Birch R, Omura G, Johnson DH, Greco FA.

J Clin Oncol. 1988 Mar;6(3):451-6.

Características del estudio•1982-1985•Southeastern Cancer Study Group•Aleatorizado•Prospectivo•148 pacientes•SCLC EL

J Clin Oncol. 1988 Mar;6(3):451-6.

Diseño del estudioCiclofosfamida 1000 mg/m2 Adriamicina 40 mg/m2 Vincristina 1 mg/m2 +RT concurrente 4500cGy x 6 semanas

Ciclofosfamida 1000 mg/m2 Adriamicina 40 mg/m2 Vincristina 1 mg/m2

Respuesta completa o parcial168 pacientes

ConsolidaciónBrazo ACisplatino 20 mg/m2 Etoposido 100 mg/m2 D1-D42 ciclos c/28 dias

No consolidación

J Clin Oncol. 1988 Mar;6(3):451-6.

ResultadosConsolidación EP

No consolidación

SM 97.7sem 68sem

Prom 49sem 28sem

RP 41 sem 23sem

RC 50sem 30.5sem

18 pacientes remisión completa por mas de 12 meses y 13 en intervalo libre de enfermedad +2 años

8 pacientes en remisión completa por mas de 12 meses y 4 pacientes en intervalo libre de enfermedad +2 años

J Clin Oncol. 1988 Mar;6(3):451-6.

•Treatment of limited-stage small-cell lung cancer with cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine with or without etoposide: a randomized trial of the North Central Cancer Treatment Group

• J R Jett, L Everson, T M Therneau, J E Krook, R J Dalton, R F Marschke Jr, M H Veeder, S F Brunk, J A Mailliard D I Twito

JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38

Características del estudio•Fase III•243 pacientes•Estudio prospectivo desde 1979-1983•SCLC EL•ECOG 0-1•Menores de 60 años

JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38

C: Ciclofosfamida 750 mg/m2 A: Adriamicina 40 mg/m2 V: Vincristina 1,2 mg/m2 +RT Toraxica (3750cGy) RT Craneal (3000cGy)

C: Ciclofosfamida 750 mg/m2 A: Adriamicina 40 mg/m2 V: Vincristina: 1,2 mg/m2 E: Etoposido 60 mg/m2 D1-D3+ RT Toraxica (3750cGy) RT Craneal (3000cGy)

QT:5-6 ciclos cada 21 dias

RT Externa:A partir del 2do ciclo de QT

Rtorax: 15 sesiones fraccionadasRcraneal: 10 sesiones fraccionadas

Diseño del estudio

JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38

CAVCAVE

RC ILPm SGm64% 8,9m 12,4m

75% 10,4m 15,2m

Resultados del estudio

Tipo Resp CAVE CAV Total

Completa 75 (64%) 64 (57%) 139 (60%)

Parcial 7 (6%) 9 (8%) 16 (7%)

Regresión 17 (14%) 19 (17%) 36 (16%)

Estable 14 (12%) 19 (17%) 33 (14%)

Progresion 5 (4%) 2 (2%) 7 (3%)

JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38

CAVE 10.4 meses (95% [Cl], 8.9 -12meses)CAV: 8.9 meses (95% Cl, 7.9 - 10.4 meses)

JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38

CAVE:15.1 meses (95% Cl, 11.7 a 17.8 meses)CAV: 12.4 meses (95% Cl, 11 a 14.4 meses)JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38

Conclusiones•No hay diferencia estadísticamente

significativas (p 0.13) entre esquemas CAV y CAVE

•Toxicidad principalmente mielosupresion y fue mayor en el grupo CAVE

•La adición de etoposido al régimen CAV causa mayor toxicidad sin aumento en la sobrevida global

JCO January 1990 vol. 8 no. 1 33-38

Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide,

epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a

randomized phase III trial with 5 years' follow-up.

Sundstrøm S1, Bremnes RM, Kaasa S, Aasebø U, Hatlevoll R, Dahle R, Boye N, Wang M, Vigander T, Vilsvik J, Skovlund

E, Hannisdal E, Aamdal S; Norwegian Lung Cancer Study Group.

J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.

Características del estudio•Fase III•1989-1994•436 Pacientes•SCLC EL EE•Menores a 75 años•ECOG 0-2•Seguimiento por 5 años

J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.

Diseño del estudio218 PxE: Etoposido 100 mg/m2 D1 EV y luego 200 mg/m2 D2-D4 VOP:75 mg/m2 D1 EV

210 PxC: Ciclofosfamida 1000 mg/m2 E: Epirrubicina 50 mg/m2 V: Vincristina: 2 mg/m2

QT:C/21 días x 5 ciclos

Enfermedad limitadaRT Toraxica ciclo34200cGyRT craneal RC3000cGy

Enfermedad ExtensaRT opcional

416 Px

J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.

J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.

J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.

EP CEV P

SCLC EL

Sobrevida 2 años 25% 8%

Sobrevida 5 años 10% 3%

Mediana Sobrevida 14.5 m 9.7 m 0.001

SCLC EE

Sobrevida 2 años 4% 1%

Sobrevida 5 años 2% 1%

Mediana Sobrevida 8.4 m 6.5 m

Conclusiones1. EP es superior a CEV en pacientes con enfermedad

limitada2. EP no es superior a CEV en enfermedad extendida

J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72.

Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide With Midcycle Vincristine Versus

Standard Chemotherapy in Patients With Small-Cell Lung Cancer and Good

Performance Status: Clinical and Quality-of-Life Results of the British

Medical Research Council Multicenter Randomized LU21 Trial

Nicholas Thatcher, Wendi Qian, Peter I. Clark, Penelope Hopwood, Robert J. Sambrook, Robert Owens,Richard J.

Stephens, and David J. Girling

J Clin Oncol 2005; 23:8371-8379.

Características del estudio•402 pacientes•EL y EE•Seguimiento 1996-

2002•ECOG 0-2

J Clin Oncol 2005; 23:8371-8379.

Diseño del estudio203 PxIfosfamida: 5gr/m2

Carboplatino: 300mg/m2

Etoposido: 120/m2 D1-D2EV y 240mg/m2 D3VOVincristina: 1mg D14

199 PxCiclofosfamida 1 gr/m2 Doxorrubicina 40 mg/m2

Etoposido: 120/m2 D1-D2EV y 240mg/m2 D3VOEPCisplatino 80mg/m2Etoposido: 120/m2 D1-D2EV y 240mg/m2 D3VO

C/28 días por 6 ciclos

402 Px

C/21 días por 6 ciclos

RadioterapiaTorácica y RT craneal profiláctica en pacientes con criterios

J Clin Oncol 2005; 23:8371-8379.

Resultados

HR 0.74 IC 95% 0.60 0.90 P .0049J Clin Oncol 2005; 23:8371-8379.

ResultadosMediana Supervivencia

Sobrevida al año

Sobrevida a los dos años

ICE-V 15,6m 55% 20%CEV o EP 11,6m 45% 11%

J Clin Oncol 2005; 23:8371-8379.

Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis of individual patient

data.Rossi A1, Di Maio M, Chiodini P, Rudd RM, Okamoto H, Skarlos

DV, Früh M, Qian W, Tamura T, Samantas E, Shibata T, Perrone F, Gallo C, Gridelli C, Martelli O, Lee SM.

J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1692-8

Pacientes y Métodos•Comparar la eficacia de quimioterapia

basada en Cisplatino o Carboplatino como tratamiento de primera línea en SCLC▫Sobrevida global▫Tiempo libre de progresión▫Tasa de respuesta▫Toxicidad

•4 Estudios incluyendo 663 pacientes (328 asignados a cisplatino y 335 a carboplatino)

J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1692-8

Cisplatino CarboplatinoOS 9.6m 9.4 [HR], 1.08;

95% CI, 0.92 to 1.27; P = .37

PFS 5.5m 5.3m HR, 1.10; 95% CI, 0.94 to 1.29; P = .25

ORR 67.1% 66% relative risk, 0.98; 95% CI, 0.84 to 1.16; P = .83

Toxicidad EmesisNeuropatíaNefrotoxicidad

Hematológica

J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1692-8

Radioterapia

N Engl J Med 1992, 327; 1618-24

Metodos•13 estudios•2140 pacientes con SCLC EL•Promedio de seguimiento 43 meses•Evaluar la hipotesis que la RT + QT

mejora la sobrevida global en pacientes con SCLC EL

N Engl J Med 1992, 327; 1618-24

N Engl J Med 1992, 327; 1618-24

N Engl J Med 1992, 327; 1618-24

TWICE-DAILY COMPARED WITH ONCE-DAILY THORACIC

RADIOTHERAPY IN LIMITED SMALL-CELL LUNG CANCER TREATED

CONCURRENTLYWITH CISPLATIN AND ETOPOSIDE

ANDREWT. TURRISI, III, M.D., KYUNGMANNKIM, PH.D., RONALDBLUM, M.D., WILLIAMT. SAUSE, M.D.,ROBERTB.

LIVINGSTO,M.D.,RITSUKOKOMAKI, M.D., HENRYWAGNER, M.D., SEENAAISNER,

M.D.,ANDDAVIDH. JOHNSON, M.D.N Engl J Med 1999;340:265-71.

Características y diseño del estudio

381 pacientes1989-1992 SCLC EL

QT:Cisplatino D160Etoposido D1-D3120C/21d x4

RT diario:1.8Gy 25 ciclos por 5 semanas

RT dos veces al dia:1.5Gy 30 ciclos por 3 semanas

RT en concurrencia con primer ciclo De QT

N Engl J Med 1999;340:265-71.

N Engl J Med 1999;340:265-71.

HR 1.2 95% CI 1.0 – 1.6 p.004

RT diaria RT dos veces al dia

Sobrevida media 19 meses 23 meses

Sobrevida a los 2 años

41% 47%

Sobrevida a los 5 años

16% 26%

Tasa de intervalo libre de progresion a los 2 años

24% 29%

N Engl J Med 1999;340:265-71.

Conclusion: 4 ciclos de EP+ RT mejoran la sobrevida de los pacientes con SCLC con beneficio del regimen “twice daily” vs RT diaria

Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. Takada M1, Fukuoka M, Kawahara M, Sugiura T, Yokoyama A, Yokota S, Nishiwaki Y, Watanabe K, Noda K, Tamura T, Fukuda H, Saijo N. • Objetivo

▫ Secuencial vs. Concurrente• Métodos

▫ QT: EP c/21d (Secuencial) EP c/28d (concurrencia)▫ RT: 45 Gy (1.5Gy dos veces al dia) 2do ciclo

concurrencia y 4to ciclo en secuencial

Secuencial Concurrente

Sobrevida media 19.7m 27.2m

Sobrevida 2años 35% 54%

Sobrevida 3 años 20% 29%

Sobrevida 5 años 18% 23%(P =.097 by log-rank test)

J Clin Oncol. 2002 Jul 15;20(14):3054-60.

Resumen QT SCLC EL• Maximo 4-6 ciclos

▫Cisplatino 60 mg/m2 D1 + Etoposido mg/m2 120 D1,D2,D3

▫Cisplatino 80 mg/m2 D1 + Etoposido 100 mg/m2

D1,D2,D3▫Carboplatino AUC5 D1 + Etoposido 100 mg/m2

D1,D2,D3

NCCN. Guidelines. Versión 1.2016

Resumen RT SCLC EL•Inicio temprano: Ciclo 1 o 2 de QT•Pautas:

▫45 Gy en 3 semanas en 1.5Gy BID▫45 Gy en 5 semanas en 1.8Gy OD

•QT diaria : Dosis altas de 60-70 Gy

NCCN. Guidelines. Versión 1.2016

SCLC Enfermedad Extensa

Improvement of long-term survival in extensive small-cell lung cancer.

Jackson DV Jr1, Case LD, Zekan PJ, Powell BL, Caldwell RD, Bearden JD, Nelson EC, Muss HB, Cooper MR,

Richards F 2nd, et al.

J Clin Oncol. 1988 Jul;6(7):1161-9.

Diseño del estudio

136 Px

C: Ciclofosfamida 1000 mg/m2 d1A: Doxorubicina 50 mg/m2 d1 V: Vincristina 1,5 mg/m2 d1 Ciclos cada 21 días x 3 ciclos

C: Ciclofosfamida 1000 mg/m2 d1A: Doxorubicina 50 mg/m2 d1 V: Vincristina 1,5 mg/m2 d1 E: Etoposido 60 mg/m2 d1-d5Ciclos cada 21 días x 3 ciclos

RT a primario a 3000cGy

QT Consolidación hasta:1. Toxicidad no

manejable2. Recaída3. 2 años de

tratamiento4. Doxorrubicina

acumulada 450mg/m2

J Clin Oncol. 1988 Jul;6(7):1161-9.

CAV CAVETasa de respuesta

46% 70%

Respuesta completa

12% 29%

Tiempo de progresion de enfermedad

6.5m 9.5m

Sobrevida 2 años

6% 16%

J Clin Oncol. 1988 Jul;6(7):1161-9.

Conclusiones1. CAVE Mejora tasas de respuesta y tiempo de progresion2. Mejoria discreta en sobrevida global con CAVE

Cisplatin plus etoposide with and without ifosfamide in extensive small-cell lung cancer: a Hoosier Oncology

Group study.P J Loehrer Sr, R Ansari, R Gonin, F Monaco, W Fisher,

A Sandler and L H Einhorn

JCO October 1995 vol. 13 no. 10 2594-2599

Características del estudio•170 pacientes•SCLC EE•Sin QT previa•EF 0-2•Buen funcionalismo renal y buena reserva

medular•Pacientes con MT cerebral recibieron RTC

concurrente•Seguimiento de 26 meses

JCO October 1995 vol. 13 no. 10 2594-2599

Diseño del estudioBrazo EP: (84)Etoposido 100 mg/m2 D1 al D4Cisplatino 20 mg/m2 D1 al D4Ciclos cada 21 días x 4 ciclos

Brazo EPI: (87)Etoposido 100 mg/m2 D1 al D4Cisplatino 20 mg/m2 D1 al D4Ifosfamida 1.2 mg/m2 D1 al D4 Ciclos cada 21 días x 4 ciclos

Type of ToxicityVP (n = 82) VIP (n = 80)

3 4 3 4Anemia 10 3 31 11Leukopenia 24 15 26 31Granulocytopenia 11 20 8 34Thrombocytopenia 9 9 11 17Hemorrhage - - - 1Infection 6 2 8 1Hepatic - - 1 -Genitourinary - - 1 -Nausea/vomiting 8 - 9 4Stomatitis 2 - 5 1Pulmonary - - 6 -Cardiac 1 - 3 1Neurologic 1 - 7 -Alopecia 12 - 13 -Other 8 - 9 4

JCO October 1995 vol. 13 no. 10 2594-2599

EP EPI pMediana supervivencia

9meses 7.3meses .045

Media de progresion

6.8meses 6 meses .047

JCO October 1995 vol. 13 no. 10 2594-2599

IRINOTECAN PLUS CISPLATIN COMPARED WITH ETOPOSIDE PLUS CISPLATIN FOR EXTENSIVE SMALL-

CELL LUNG CANCERKAZUMASA NODA, M.D., YUTAKANISHIWAKI, M.D.,

MASAAKIKAWAHARA, M.D., SHUNICHINEGORO, M.D.,TAKAHIKOSUGIURA, M.D.,AKIRAYOKOYAMA, M.D.,

MASAHIROFUKUOKA, M.D., KIYOSHIMORI, M.D.,KOSHIROWATANABE, M.D., TOMOHIDETAMURA, M.D.,

SEIICHIROYAMAMOTO, PH.D.,ANDNAGAHIROSAIJO, M.D.,FORTHEAPANCLINICALONCOLOGYGROUP

N Engl J Med 2002;346:85-91

Características del estudio•SCLC EE•154 pacientes•No QT no RT previa•ECOG 0-2•70 años o menos•Expectativa de vida mas de 3 meses

N Engl J Med 2002;346:85-91

Irinotecan 60 mg/m2 D1, D8, D15Cisplatino 60 mg/m2 D1 Ciclos cada 28 días x 4 ciclosEtoposido 100 mg/m2 D1-D3Cisplatino 80 mg/m2 D1 Ciclos cada 21 días x 4 ciclos

N Engl J Med 2002;346:85-91

N Engl J Med 2002;346:85-91

N Engl J Med 2002;346:85-91

N Engl J Med 2002;346:85-91

Etoposido + Cisplatino

Irinotecan + Cisplatino

Respuesta completa

7% 2%

Respuesta parcial

45% 63%

Progresion 9% 3%

Sobrevida global

12.8% 9.4%

Sobrevida 1ª 19.5% 58.4%

Sobrevida 2ª 37.7% 5.2%

Tiempo libre de progresion

4.8m 6.9m

Conclusiones:1. Irinotecan +

Cisplatino es un tratamiento efectivo para el tratamiento de SCLC EE

2. Menor toxicidad hematologica que EP

3. Toxicidad GI mayor pero manejable

N Engl J Med 2002;346:85-91

Phase III Trial of Irinotecan/Cisplatin Compared With Etoposide/Cisplatin in

Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Clinical and

Pharmacogenomic Results From SWOG S0124

Primo N. Lara Jr, Ronald Natale, John Crowley, Heinz Josef Lenz, Mary W. Redman, Jane E. Carleton,James Jett, Corey J. Langer, J. Philip Kuebler, Shaker R. Dakhil, Kari Chansky, and

David R. Gandara

J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009

Características del estudio•Fase III•Norteamerica •No QT no RT previa•ECOG 0-2•70 años o menos

J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009

Diseño del estudio

J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009

J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009

J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009

Irinotecan Cisplatino

Etoposido Cisplatino

.p

% Respuesta 60% 57%Media intervalo libre de progresión

5.7m 6.1m 0.7

%libre de progresión al año

7% 6%

Media sobrevida global

9.1 9.9 0.71

Conclusiones:•EP se mantiene como QT standard para manejo de SCLC EE en EEUU•Diferencias en resultados basados en diferentes genotipos en pacientes estudiados•Diferentes susceptibilidades tanto en respuesta como en efectos adversos mediados por poblaciones genéticamente distintas

J Clin Oncol 27:2530-2535. © 2009

Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised

controlled trialBen J Slotman, Harm van Tinteren, John O

Praag, Joost L Knegjens, Sherif Y El Sharouni, Matthew Hatton, Astrid Keijser,

Corinne Faivre-Finn*, Suresh Senan

Lancet 2015; 385: 36–42

495 Pacientes18 añosECOG 0-2SCLC EE4-6Cx EPNo RT ni PCI

247 RT

249 NO RT

PCI

Lancet 2015; 385: 36–42

Lancet 2015; 385: 36–42

Lancet 2015; 385: 36–42

RT NoRTOS 1año 33% 28%OS 2año 13% 3%PFS 6m 24% 7%

Conclusión:RT torácica mejora la sobrevida global a largo plazo, por tal motivo, se recomienda para aquellos pacientes con RC a QT

Lancet 2015; 385: 36–42

Resumen QT SCLC EE• Cisplatino 75mg/m2 D1 y Etoposido 100mg/m2 D1,2,3.• Cisplatino 80mg/m2 D1 y Etoposido a 80mg/m2 D1,2,3.• Cisplatino 25mg/m2 D1,2,3 y Etoposido 100 mg/m2

D1,2,3.• Carboplatino AUC 5-6 D1 y Etoposido 100mg/m2 D1,2,3.• Cisplatino 60mg/m2 D1 e Irinotecan 60mg/m2 D1,8,15.• Cisplatino 30mg/m2 D1 e Irinotecan 65mg/m2 D1,8 cada

21 dias.• Carboplatino AUC 5 D1 e Irinotecan 50mg/m2 D1,8,15.

NCCN. Guidelines. Versión 1.2016

Irradiación craneal profiláctica•Generalidades

▫MT cerebral presente en hasta el 10% de los pacientes al diagnostico de SCLC

▫El riesgo acumulativo a los dos años del diagnostico es del 50%

▫Con la aplicación de terapia multimodal en tórax, el riesgo de recurrencia torácica disminuye, siendo la MT cerebral el principal tipo de recaída

PROPHYLACTIC CRANIAL IRRADIATION FOR PATIENTS WITH

SMALL-CELL LUNG CANCER IN COMPLETE REMISSION

ANNE A UPÉRIN, M.D et al. Prophylactic cranial irradiation overview collaborative group

N Engl J Med 1999;341:476-84

Características del meta análisis•7 estudios•987 pacientes•SCLC RC •PCI vs no RT

N Engl J Med 1999;341:476-84

N Engl J Med 1999;341:476-84

RR 0.84 (95%IC 0.73-0.97 p: .01Sobrevida a los 3 años 15,3 vs 20,7

N Engl J Med 1999;341:476-84

RR 0.46 (95%IC 0.38-0.57 p: .001N Engl J Med 1999;341:476-84

N Engl J Med 1999;341:476-84

•PCI mejora sobrevida global, sobrevida libre de progresion e incidencia de MT cerebrales en pacientes con SCLC en remision completa.

N Engl J Med 1999;341:476-84

Clinical neurological outcome and quality of life among patients with limited small-cell cancer treated with two different doses of

prophylactic cranial irradiation in the intergroup phase III trial (PCI99-01,

EORTC 22003- 08004, RTOG 0 212 and IFCT 99-01)

C. Le Pe´ choux1*, A. Laplanche2, C. Faivre-Finn3, T. Ciuleanu4, R. Wanders5, D. Lerouge6,R. Keus7, M. Hatton8, G.M.

Videtic9, S. Senan10, A. Wolfson11, R. Jones12, R. Arriagada13, E. Quoix14 & A. Dunant2 on behalf of the

Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) Collaborative GroupAnnals of Oncology 22: 1154–1163, 2011

Diseño del estudio•720 pacientes•SCLC EL RC PCI•25Gy Vs. 36Gy

Annals of Oncology 22: 1154–1163, 2011

Annals of Oncology 22: 1154–1163, 2011

Annals of Oncology 22: 1154–1163, 2011

Annals of Oncology 22: 1154–1163, 2011

Conclusiones•No hay diferencias en terminos de calidad

de vida en pacientes 36Gy vs. 25Gy•Mayor tasa deterioro en pacientes con

36Gy a los 3 años•Se recomienda dosis de 25 Gy para PCI

Annals of Oncology 22: 1154–1163, 2011

Conclusiones PCI•25Gy repartido en 10 sesiones•36Gy asociados a mayor mortalidad y

neurotoxicidad•No administrar concurrencia y PCI

simultaneamente•Edad avanzada y pobre status

performance relacionados con mayor neurotoxicidad y deterioro cognitivo posterior

NCCN. Guidelines. Versión 1.2016

SCLC en recaída•Media de sobrevida de 4-6meses•3 meses: enfermedad refractaria•3 meses: enfermedad sensible• Se recomienda quimioterapia con el

régimen inicial

Chemotherapy for Relapsed Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review

and Practice GuidelineSusanna Cheng, MD,* William K. Evans, MD,† Denise Stys-

Norman, PgDip,‡Frances A. Shepherd, MD,§ and the Lung Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario’s

Program in Evidence-based Care

Quimioterapia Vs. Cuidados PaliativosReferencia Característica

sRégimen %respuesta Media

sobrevidasemanas

Overall

O Brien et all Fase III

SCLC recaída 45dias QT

Topotecan 2,3mg/m2 D1-D5 C/21d

7% 25,9 Vs 13,9 de cuidados paliativos

HR 0.6495%IC 0.45-0-90 p 0.0104

Comparación entre regímenes 2da líneaReferencia

Características

Régimen %R Media sobrevidasemanas

Overall

Sculier et al Fase II

SCLC recaida K60% no EP previo

Cisplatino 20mg/m2 + Etoposido 100mg/m2 D1-D3 c/21dVsCarboplatino 200mg/m2 D1 Cisplatino 30mg/m2 D2,D3 + Etoposido 100mg/m2 D1-D3 c/21d

29%

47%

18.7

33.1

Von Pawel at al fase III

SCLC recaida 60d QT ECOG 0-2

Ciclofosfamida 1000mg/m2 + Doxorrubicina 45mg/m2 + Vincristina2mg c/21dVs.Topotecan IV1.5mg/m2 D1-D5 c/21 dias

24%

25%

24,7

25

Comparación agente único en 2da líneaReferencia

Características

Régimen %R Media sobrevidasemanas

Overall

Eckhardt et al Fase III

SCLC recaida 90d QT 2da linea ECOG 0-2

IV Topotecan 1,5mg/m2 D1-D5 c/21d

VO Topotecan 2,3mg/m2 D1-D5 c/21 d

21%

18%

35

33

HR 0.98

Von Pawel at al fase II

SCLC recaida 90d QT 2da linea ECOG 0-2

IV Topotecan 1,5mg/m2 D1-D5 c/21d

VO Topotecan 2,3mg/m2 D1-D5 c/21 d

14%

23%

25

32

Conclusiones SCLC Recaída• Recaída 2-3 meses PS 0-2

▫ Topotecan▫ Paclitaxel▫ Docetaxel▫ Irinotecan

• Recaida2-3 meses PS 0-2▫ Topotecan▫ Paclitaxel▫ Docetaxel▫ Gemcitabina

• Recaída 6 meses : Protocolo original• Duración: 2 ciclos posteriores a mejor respuesta,

progresión o toxicidad limitanteNCCN. Guidelines. Versión 1.2016

Nuevos Medicamentos

Chemotherapy With or Without Maintenance Sunitinib forUntreated Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: ARandomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase IIStudy—CALGB 30504 (Alliance)

95 PxQT EP RCRP

10 PxAbandonaron estudio

Sunitinib 37,5mg

Placebo

Progresion

•Efectos adversos: ▫Sunitibit: 1Px Pancreatitis 1Px HDS

•Conclusion:▫Mantenimiento con Sunitinib fue seguro

como tratamiento de mantenimiento Post QT y mejoro PFS en SCLC EE

Phase Ib/II: Pembrolizumab (MK-3475) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC): Preliminary safety and efficacy results from KEYNOTE-028. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 7502)

17 Px: PDL1+59%MM:62ª.ECOG 0-1EP

4 Px (25%) respuesta parcial

1 Px (7%)Enfermedad estable

6 Px (37%) Enfermedad progresiva

5 Px No evaluados

9 Px Toxicidad G11 Px Toxicidad G3

Phase I/II study of nivolumab with or without ipilimumab for treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC): CA209-032.J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 7503)• Estudio fase I/II• Pacientes en progresión • Enfermedad refractaria o sensible• Tratamiento:

▫ NIVO 3 mg/kg IV Q2W o▫ NIVO+IPI (1 + 1 mg/kg, 1 + 3 mg/kg or 3 + 1 mg/kg) IV Q3W

for 4 cycles followed by NIVO 3 mg/kg Q2W• DRAE: 2 pacientes neumonitis/ 1 paciente miastenia

gravis• ORR: NIVO+IPI: 25% Vs. IPI 15%

Probables oportunidades terapeuticas•La amplificacion de FGFR 1•Mutacion del PTEN•Sintesis letal con el MYC•Disminuir el desarrollo continuo de

sindrome carcinoide.•Posible oportunidad terapeutica con el

NTRK1