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González Pérez José ManuelOvalle Gutiérrez Luis AlbertoSantiago Gonzales SergioZaleta Rodríguez Sara Inés
Radioterapia
Radio física aplicada
Biología Celular, tisular y tumoral
Experiencia clínica
Aspectos físicos
Radiación ionizante
Electromagnéticas
Ondas o paquetes de energía (fotones)
Partículas
Electrones, protones. Neutrones, partículas a,
Es una energía que, durante su absorción. Produce la
expulsión de un electrón de la orbita
Radiaciones electromagnéticas
Rayos X Radiación
RAYOS X
Extranuclearmente
Se producen en maquinas
RAYOS γ
Intranuclearmente
Son producidos por la desintegración de isótopos
radiactivos
Forma de producción
EXCEPCIÓN
Iodo 125 (I125)
La intensidad de la radiación electromagnética disminuye proporcionalmente al inverso del cuadrado de la distancia desde fuente, de tal forma que la dosis de radiación a 2 cm de la fuente será un 25% de la dosis a 1 cm.
Efecto fotoeléctrico
Predomina en energías bajas
La interacción de un fotón produce la expulsión de un
electrón orbital fuertemente ligado al núcleo
Hueco vacante ocupado por otro electrón de una capa mas
externa del mismo átomo
Varia con el cubo del numero atómico (Z3)
• Plomo # atómico elevado blindaje
• Huesos absorben > tejidos blandos
Efecto Comptom
El fotón interacciona con un electrón de la
orbita alejado del núcleo baja
energía de unión
El fotón no cede toda su energía al
electrón
Una cantidad importante de
energía reaparece como fotón
secundario que nace en la interacción
Formación de pares
Requiere que la energía del fotón
inicial sea
Mayor 1,02 MeV
Se producen electrones positivos
y negativos
Para describir la interacción de la radiación con la materia
Cantidad de energía absorbida por unidad
de masa
RAD unidad mas empleada
1 Julio por Kg = Gray 1 Gray = 100 rads
El roentgen (R) es la unidad para rayos X y rayos γ, basada en la capacidad de estos para ionizar el aire.
RADIOTERAPIA 1R de rayos X o γ supone una dosis del algo menos de 1 rad (0,01 Gy) en tejidos blandos
Los rangos de radiaciones utilizados en la clínica
Radiación superficial
• Rayos X
• 10 a 125 KeV
Ortovoltaje
• Radiaciones electromagneticas
• 125 y 400 KeV
Supervoltaje o megavoltaje
• Encima de 400 KeV
TÉCNICAS DE IRRADIACIÓN
La fuente radiactiva se sitúa dentro o próxima al volumen blanco
La dosis se determina teniendo en cuenta el inverso del cuadrado de la distancia
Posicionamientos espaciales basados en consideraciones anatómicas del tumor como del tejido sano
Braquiterapia
Isótopos se aplicaban directamente, incluso implantes temporales
Cs137, Ir 192, Co 60
SISTEMAS DE CARGA DIFERIDA
En los implantes temporales Se colocan vectores para el material radiactivo en forma de agujas, tubos o
aplicadores endocavitariosUna vez posicionados se procede a la
carga diferida
Teleterapia
Fuente alejada del paciente
Aparatos de orto y megavoltaje
La dosis depende del inverso del cuadrado de la distancia y de la absorción del tejido
Las curvas de isodosis depende de la energía de la radiación, la distancia desde la fuente radiactiva y la densidad y numero atómico del material que la absorbe.
El haz de radiación puede modificarse de modo que la distribución de la isodosis se ajuste al volumen blanco, para proteger lo tejidos sanos
Volúmenes blancos incluye tumor y tejido sano circundante (volumen de tránsito)
Minimizando volumen de transito
Máxima dosis posible al volumen
blanco
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
Recientemente se han definido los distintos volúmenes importantes en el paciente:
GTV = Gross Tumor Volume
• Volumen tumoral macroscópico
CTV = Clinical Tumor Volume
• Volumen blanco clínico
PTV = Planning Tumor Volume
• Volumen blanco de planificación
Es el volumen tumoral visible clínicamente
Es el GTV mas la zona de alrededor que se considera
con posible riesgo de extensión microscópica
Incluye el GTV con un margen para salvar la
movilidad fisiológica de los diferentes órganos
SISTEMAS DE MODIFICACION DE HACES
La RT se aplica con equipos de megavoltaje
La radiación se produce por la desintegración de cobalto radiactivo o por la producción de rayos X de rango entre 2 y 35 MeV(4y 8 MeV)
Fotones de alta energía y electrones acelerador lineal
Los haces tienden a poseer mayor intensidad en el centro que en los extremos
Para conseguir una radiación uniforme se hacen modificaciones de este mediante un filtro de homogenización.
La radiación primaria es rectangular
Puede modificarse para cada paciente utilizando colimadores secundarios situados en la cabeza del equipo
Equipos mas actuales delimitan el contorno del campo deseado
TRATAMIENTO RADIOTERAPEUTICO
Tomada la decisión de tto con RT
Localización exacta del volumen blanco
Determinación de los órganos críticos limitantes de dosis
La selección del plan de tto mas adecuado se llevará a cabo por el medico y el radiofísico.
Una vez que se acepto el plan se debe comprobar la técnica
SIMULADOR
Radiación superficial
Para obtener una imagen directa o para realizar una radiografía que delimite exactamente la situación del haz.
Para poder realizar el tratamiento tal y como se ha diseñado Técnicas de inmovilización
- Puntos marcados de forma permanente (“tatuajes”)
- Luces localizadoras que delimitan el campo
- Láseres que sirven para comprobar que la posición sea correcta
- Espumas, plástico, yeso, etc.
TRATAMIENTO CON ELECTRONES
Difieren mucho en cuanto a sus características de rendimiento en profundidad
Tras alcanzar la dosis máxima hay una caída rápida
Hay poco espacio de protección cutánea
Es el tipo de radiación mas utilizado en tumores superficiales
Problema importanteSu absorción se modifica de
forma importante en hueso y en tejidos que contengan
aire
INTERACCION DE LA RADIACIÓN CON MATERIALES BIOLOGICOS
Efecto DIRECTO de la radiación sobre la molécula
Efecto INDIRECTO producido por productos intermediarios de
la radiación.
DNA
Mas frecuente para las radiaciones con alta
transferencia lineal de energía
Fotón interactúa con H2O radicales libre
CONSIDERACIONES SOBRE LA SUPERVIVENCIA CELULAR
Los efectos importantes de la RT desde el punto de vista biológico son los que se refieren a la INTEGRIDAD REPRODUCTIVA
DNA blanco principal
Otros efectos importantes
- Edema acción sobre las membranas
Necrosis Apoptosis
Envejecimiento
acelerado
Diferenciación
terminal
Una célula que ha sido dañada por la radiación y pierde su integridad reproductiva puede dividirse una o mas veces antes de que toda su progenie se convierta en estéril
Las consecuencias pueden ser
ApoptosisMuerte durante la
división
Producción de formas inusuales,
como resultado de aberraciones
Incapaz de dividirse, fisiológicamente
funcionarte
Pueden dividirse antes de convertirse
en esteriles
No sufrir alteraciones o ser
mínimas
CURVAS DE SUPERVIVENCIA
Representan la fracción de células que sobreviven a la radiación frente a la dosis administrada.
La supervivencia se determina por la capacidad de formación de colonias macroscópicas.
La dosis requerida para reducir la fracción de supervivencia en la curva exponencial hasta el 37% se conoce como D0
Si se precisa una dosis pequeña para reducir la fracción de supervivencia al 37%, las células son mas radiosensibles
Reparación del daño producido por radiación
reparación
Reparación de daño
potencialmente letal
Muerte celular evadida si se
permite la reparación
La inhibición de la división celular
favorece la reparación
Reparación de daño subletal
Producido por dosis bajas
Sarcoma osteogenico
radio resistente
Gran capacidad de reparar el daño potencialmente
letal
Después de la irradiación la célula tiene
oportunidad de reparar el daño si no se divide
rápidamente
Dosis fraccionadas de
radiación
La dosis se divide en dos fracciones con varias horas
entre ellas
El hombro de la curva de
supervivencia desaparece
Estas dosis separadas son
menos efectivas que una sola dosis
Todos los tejidos normales tienen un Dq y cociente
α/β elevados a excepción de las
celulas madre
Múltiples fracciones
pueden preservarlos
Mecanismo de respuesta a la
radiación
Probabilidad de radiocurabilidad depende de
la magnitud de apoptosis mas que de la interrupcion
del ciclo para reparar el daño
La perdida de la respuesta apoptotica
se relaciona con la progresion tumoral
Bcl-2, Bcl-x, p53
apoptosis
Importancia del oxigeno
Oxigeno molecular
Modulador importante
Read y gray 50’
Se necesitan dosis mas altas en hipoxia que en condiciones aerobicas
Las celulas tumorales tienen una capacidad de
reparacion disminuida en la hipoxia
OER (factor sensibilizador del
oxigeno)
Cociente entre la dosis requerida para una muerte
celular en ausencia de oxigeno y en presencia del mismo
El OER varia de 2.5 a 3.5 : se necesitan mas de 3 veces la dosis de radiación en hipoxia que
con oxigeno
Radicales libres vida media corta
Compuestos sulfhidrilos
inocuos
oxigeno
Moleculasaltamente reactivas
Se cree que el oxigeno interactúa con los productos químicos producidos
por la interacción de la radiación con la materia biológica.
Thomlinson y grayRegiones anoxicas
en tumores humanos
100 μm alrededor del capilar bien
oxigenadas
100-150 μm hipoxicas con factor
protector
Estas celulas pueden provocar
recrecimiento tumoral
REOXIGENACION : las celulas hipoxicas
regresan a niveles preradiacion
Mas de 150 μm anoxicas y necroticas
La presión de oxigeno disminuye hasta 0 en 150μm
Reoxigenación
Reducción de la población total
Reducción de la distancia
Aumento de difusión de
oxigeno
Disminución de la presión
intratumoral
• Con un pequeño numero de fracciones de radiación el oxigeno hipérbarico aumenta la curabilidad
Oxigeno asociado a radioterapia
• La técnica es incomoda y difícil de realizar para el paciente
• Impide una correcta utilización de los haces
Limitantes
• Compuestos que imitan el oxigeno
• Agentes que se metabolizan lento y pueden alcanzar todo el tumor.
Sensibilizadores de células hipóxicas
• Cito tóxicos para las células hipóxicas.
• Sensibilizan las células a los agentes quimioterapeuticos
Nitroimidazoles
La anemia afecta la respuesta del tumor a la radiación , supuestamente debido a un aumento en la hipoxia del tumor
Variaciones en la respuesta a la radiación durante el ciclo celular
• Muy sensible, • Es la mas sensible,
• En esta fase se muestra máxima resistencia al final
• Sensible cuando es corta en algunas células
• Cuando es larga tiene pico de resistencia al inicio
G1 S
G2M
Produce cambios en el hombro de la curva de supervivencia y en la pendiente
La muerte celular diferencial por radiación produce sincronización parcial.
Proliferación celular
Respuesta a irradiación fraccionada
proliferación entre fracciones causas
Proliferación celular del volumen irradiado
Células inmigrantes de áreas no irradiadas
fisiológicamente, el organismo responde a un trauma con reclutamiento
para una proliferación rápida
El balance entre la muerte celular radioinducida y la repoblación es responsable de las consecuencias
clínicas durante radioterapia fraccionada.
Activación de la transcripción , inducción genética, y regulación tras la radiación ionizante
Radiación ionizante
Expresión de FOS, JUN, EGR1
Síntesis de proteínas
Transcripción e inhibición de degradación
proteica
Inducción de TNFαEfectos aditivos, sinergistas
y citotóxicos a distancia
PDGFα y FGF inducidos
Se liberan del endotelio vascular
Proliferacion de musculo liso
Efecto vasculares adversos a largo
plazo
Modificación farmacológica de los efectos de la radiación
BUDR y IUDR
Células mas sensibles a radiación
Afecta la pendiente y el hombro de la curva
de supervivencia
Inhibe la reparación del daño subletal
Introducción en el ADN
Actinomicina y doxorrubicina
Simultáneamente
Modifican los efectos de la
radiación
Después de la radiación
Marcan con eritema
Afectan el hombro de la curva de supervivencia
Agentes químicos
Muerte celular selectiva
Hidroxiurea en fase S
Sensibilizadores hipoxicos
Radioprotectoressulfhidrilo
Células resistentes
poliquimioterapia efectos
Independiente
Aditivo
Sinergista
Antagonista
Radiaciones de alta transferencia lineal de energía
• Radiación mas fuertemente ionizante
Partículas atómicas grandesTLE
Energía perdida en la trayectoria de la
partícula
Alta TLE son fuertemente
ionizantes
Las particulasproducen ionizacion
deirecta
Partículas α y núcleos desnudos
Densidad de ionización
Depende de Z/v
Eficacia biológica relativa
EBR
Cociente entre las dosis necesarias de radiación de diferente TLE para lograr el mismo efecto biológico
EBR grande
Fracción de supervivencia elevada
Produce diferencias en el hombro y la pendiente de
la curva
EBR aumenta cuando la dosis disminuye
EBR cae cuando TLE aumenta
Con TLE muy alta no existe efecto del O2
Radiobiología Tumoral
La radiobiología es la ciencia que estudia los fenómenos que se producen en los seres vivos tras la absorción de energía procedente de las radiaciones ionizantes.
Tumores en animales
Ratas Tumores primarios
Tumores por carcinógenos
Tumores trasplantados
Pueden utilizarse en experimentos radiobiológicos y ser abordados de múltiples formas
Probabilidad de Curación
Dosis muy bajas la muerte celular es insuficiente para la curación del cáncer
Dosis alta aumenta el porcentaje de muerte celular aleatoria
Frente al control tumoral
La diferencia entre ambas curvas es una medida de la ganancia terapéutica.
Los tumores necesitan suplemento sanguíneo para satisfacer sus necesidades metabólicas
“Factores de la angiogenesis tumoral” Destrucción completa de la
capacidad de proliferación de los vasos sanguíneos tumorales limitara de forma efectiva el crecimiento tumoral.
El tumor sobrepasa la capacidad de su suplemento sanguíneo y se desarrollan áreas de necrosis e hipoxia.
Curvas de supervivencia a la radiación
Radiobiología de los tejidos normales
Depende de la cinética celular de los tejidos de renovación
Muscular y nervioso resistentes a la radiación
Tejidos de renovación: Piel y anexos, mucosa GI, medula ósea, los órganos reproductores, y glándulas endocrinas
Proliferación lenta: pulmón
Hígado
Función normal a pesar de grandes cantidades de radiación
Trauma (hepatectomía parcial)
Responden con una renovación celular rápida
Mueren las células al intentar la reparación
Fallo hepático
Hueso
Fractura
No se reconstruye o de forma muy lenta
Deformidades y discapacidades
Las necesidades de proliferación determinan los efectos de la radiación.
Necesidades bajas
Se considera resistente a la radiación
Necesidades altas
Radio sensible
Radiación daña la membrana celular y altera el transporte de membrana
Edema radioinducido
3 dosis altas produce un Sx.Prodrómico
Nauseas, vomito, diarrea, calambres, fatiga, sudoración, fiebre y dolor de cabeza
Formas de muerte
Dosis altas (>10,000 rad)
Daño neurológico y cardiovascular
Dosis intermedias (500 – 1000 rad)
Daño masivo de la mucosa GI
Dosis bajas (DL50 )
Fallo hematopoyético
Efectos adversos de la Radiación
Algunas acciones biológicas de la radiación localizada pueden disminuir la probabilidad de control tumoral
Respuesta inmune
Altas dosis
Trasplante de medula ósea
1. Los linfocitos B son radiosensibles y sufren una muerte en interfase y en mitosis tras la radiación
2. Subpoblaciones de Linfocitos T tienen precursores radiosensibles
3. Las células en reposo son mas sensibles a la muerte en interfase
4. Los efectos de la irradiación corporal total son cualitativa y cuantitativamente diferentes a los que se producen por irradiación local o regional
Mutagenesis Radioinducida
Células Germinales
Dosis altas mayor riesgo
Mutaciones recesivas
Mutaciones dominantes
Mutaciones en células somáticas
Mayor incidencia de tumores con dosis bajas de radiación
Dosis altas
Aspectos Clínicos
Objetivo del tratamiento es conseguir la mayor probabilidad de curación sin complicaciones.
La dosis ideal debe ser aquella que proporcione tantas curaciones como sea posible con mínimas complicaciones.
FRACCIONAMIENTO
Permitía mayor eficacia en la curación.
Numero y tamaño de incrementos de dosis.
Efectos tardíos tolerables.
RADIACION CONTINUA
Intersticial o endocavitaria.
Normas de tratamiento.
< 100 rad/hGeometría
adecuada del implante.
Tasa de dosis alta.
Volumen grande.
COMPLICACIONES
INTOLERABLES.
• Tejidos de renovación.
• Reparación, repoblación y reclutamiento.
• Los efectos crónicos son un factor limitante de dosis (necrosis, fibrosis, fistulas, ulceras y daño especifico a órgano).
HIPOTESIS DE APARICION DE EFECTOS SECUNDARIOS CRONICOS.
Derivan de un daño sobre el estroma del tejido vasculoconectivo.
Depleción celular de los tejidos de renovación afectados.
ALTERACION DEL INDICE TERAPEUTICO.
Relación de efectos deseados y no deseados del tto.
6 hrs. es tiempo suficiente para la reparación completa del daño subletal.
Fraccionamiento acelerado en células tumorales que proliferan rápidamente (linfoma de Burkitt).
ALTERACION DEL INDICE TERAPEUTICO. 180 – 250 rad/día.
Volumen irradiado, cantidad y tipo de tejidos sanos, paciente(edad).
Interrupciones en el fraccionamiento diario de los fines de semana(repoblación y reclutamiento(regresión tumoral)).
ALTERACION DEL INDICE TERAPEUTICO.
Split course
Menor control
tumoral.
Aumento dosis total
> Efectos crónicos.
2 – 3 semanas
ALTERACION DEL INDICE TERAPEUTICO.
IRRADIACION INTERSTICIAL
Material radioactivo dentro
de tejidos.
30 – 100 rad/h a mínima localización
tumoral
Los isótopos disminuyen su intensidad de
radiación.
Radón, Au e I.
I : 60 días(división celular en tumor y
tejidos sanos)
No dosis total, sino dosis por ciclo
celular.
ALTERACION DEL INDICE TERAPEUTICO.
Técnica campos progresivamente reducidos:
Dosis moderada a la mayor zona de lecho tumoral potencial.
Técnica de Boost:
Dosis máxima tolerada a un volumen y radiación localizada para incrementar dosis en lecho tumoral. (electrones/implante)
VOLUMEN TUMORAL
RADIOSENSIBILIDAD.
Radiorespuesta: Evidencia clínica de regresión tumoral. (Bergoine y Tribondeau)
Radiocurabilidad: Administrar dosis curativas sin producir daño excesivo en tejidos sanos (CaCu,laringe,mama, próstata, enf. De Hodgkin y seminomas).
RADIOTERAPIA Y CIRUGIA.
Mecanismo de falla.
Pre y postoperatoria.
Tiempo entre Radioterapia Y Cirugía.
4000 – 5000 (200 rad/día)/ 5 días en 1 semana.
4000 rad, retrasar cirugía 4 – 6 semanas.
RADIOTERAPIA Y CIRUGIA.
Dosis mas bajas de radiación en periodos cortos, sin retraso en la cirugía.
RTPO: No tiene efecto sobre la siembra tumoral.
Cx: Altera fisiología tumoral residual.
Radioterapia combinado con tumorectomia.
RADIOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA.
No es disminuir la dosis de radiación, sino aumentar el índice terapéutico.
1. QT sistémica y RT regional.
2. Drogas afectan respuesta del tumor a RT.
3. Combinación de RT y Rx con acciones independientes o aditivas.