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review of rituximab use for low grade lymphoma
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RITUXIMAB NO TRATAMENTO DOS LINFOMAS NÃO-HODGKIN DE BAIXO GRAU
AVALIANDO A CURA DO CÂNCERX Simpósio Mineiro de Oncologia - Abril 2009
Carlos Frederico PintoInstituto de Oncologia do Vale
Hospital Regional do Vale do Paraiba
Declaração de Conflito de Interesses dos últimos 12 meses
Apoio Financeiro da Indústria Farmacêutica:Eli-Lilly, Roche, Sandoz, Novartis, Pfizer
Pesquisa Clínica:Amgen, Sanofi-Aventis
Consultoria RemuneradaNovartis, Sandoz
Diretoria de ONG/OSCIP:ABCâncer, Recomeço.
Definição de termos....
LNH indolente — sobrevida da doença não tratada pode ser medida em anos.LNH agressivo — sobrevida da doença não tratada pode ser medida em meses.LNH muito agressivo — sobrevida da doença não tratada pode ser medida em semanas.
Tratamento inicial dos linfomas foliculares nos EUA:
Desordem é a ordem!
National Lymphocare StudyFriedberg, et al. JCO 27(8):1202; 2009
Stanford 1960-2003
Linfomas Foliculares G1 e G2 tratados entre 1960-2003 em Stanford4 eras de tratamento:
1960-751976-861987-961997-2003
Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
Stanford 1960-2003
Sobrevida Mediana: 12,6 anos de 1334 pacientes. Melhora de SG entre eras :
1-2 (1960-1985): 11,2 anos3-4 (1986–2003): 18,4 anos, p<0.001.
Maior benefício em pacientes com menos de 60 anos e em estágios avançadosRituximab (pacientes que usaram):1 (1%), 2 (8%), 3 (23%), 4 (42%) .
Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
ESTUDOS CLÍNICOSDISPONÍVEIS
ESTUDOS CLÍNICOSDISPONÍVEIS
TRATAMENTO INICIALIDEAL
TRATAMENTO TRATAMENTO INICIALINICIALIDEALIDEAL
CONDIÇÕESLOCAIS
CONDIÇÕESLOCAIS DEMANDA DO
PACIENTEDEMANDA DO
PACIENTE
CUSTO E COBERTURA
SEGURO
CUSTO E COBERTURA
SEGUROIDADE E
COMORBIDADEIDADE E
COMORBIDADE
Qual o papel do rituximab?
Há ganho de sobrevida?
Cheson BD,Leonard JP. NEJM 359(6):613-26; 2008.
Schultz 2007: Meta-análise Estágio III-IV: R-QT vs QT
No. of patients
First author, year(reference) Total
Follicularlymphoma
Mantlecell
lymphoma Other†
Lenz, 2005 (18) 122 0 122 0 R-CHOP/CHOP No 18 Yes
Rivas-Vera, 2005 (31)
121 NA NA 121 R-CNOP/CNOP/R No 24 No
Marcus, 2005 (19)
321 321 0 0 R-CVP/CVP No 18 Yes
Forstpointner, 2004 (20)
128 65 48 15 R-FCM/FCM Yes 18 Yes
Herold, 2004 (32)
358 201 90 67 R-MCP/MCP No 36 Yes
Hiddemann, 2005 (21)
428 428 0 0 R-CHOP/CHOP No 36 Yes
van Oers, 2006 (30)
465 465 0 0 R-CHOP/CHOP Yes 39 Yes
Study armsPrevioustherapy
Observationtime (mo)
Intent-to-treatanalysis
Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
Sobrevida global para subgrupo: Folicular ou Manto: R-QT OK!!
Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
Meta-análise: R-QT OK !!
Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
Ganho de Sobrevida com R-CVP vs CVP
Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008
Resumo da evidência
Benefício absoluto de sobrevida entre 5 e 13%
Qual o papel do rituximab?
O ganho é para qualquer subgrupo de risco?
Fatores prognósticos em Linfomas Foliculares
Até 2004Pequenas sériesCentros isoladosHeterogêneos: LNH indolentesVárias metodologias estatísticas
POUCOS INDICADORES PROGNÓSTICOS, SEM USO DISSEMINADO
Foi então proposto e validado o Folicular Lymphoma Iinternationa Prognostic Index (FLIPI)
FLIPI
Idade <60 vs >= 60Hemoglobina >=12g/dL vs <12g/dLValor do DHLEstágio Ann Arbor: I-II vs III-IVNúmero de sítios nodais envolvidos =<4 vs >4
Solal-Celigny et al Blood. 2004;104:1258-1265
FLIPI e Sobrevida
Solal-Celigny et al Blood. 2004;104:1258-1265
GRUPO DE RISCO BAIXO E INTERMEDIÁRIO
WATCHFUL WAITINGSem risco a transformação
IMUNOTERAPIA COM ANTI CD20Rituximab, dose únicaRituximab + manutençãoRadioimunoterapia
GRUPO DE RISCO BAIXO E INTERMEDIÁRIO
Várias questões em aberto:Como melhorar a eficácia do anti CD20
Anti CD20 + Anti CD22Interferon alfaIL-2GM-CSFNovos anti CD20
A resposta molecular completa é um fator prognóstico favorável ???
GRUPO DE ALTO RISCO
50% MORTOS EM 5 ANOSTodos os pacientes devem ser tratados de inícioAnti CD20 deve ser parte do tratamento inicialResposta clínica e molecular deve ser o objetivo do tratamento (?)
GRUPO DE ALTO RISCO
R-CHOP é o esquema mais usadoO uso de doxorrubicina é mandatório?Há um papel para o HDT?A manutenção com rituximab é útil?Há um papel para os análogos da purina?Há um papel para o interferon alfa?
R-CVP vs CVP
R-CVP é superior a CVP em todos os subgrupos do FLIPI em TTFSem resultados em Sobrevida Global !!!
Marcus et al. JCO 26:4579; 2008
Qual o papel do rituximab?
Doxorrubicina é indispensável?
R-CVP vs CVP
Sobrevida mediana Alto Risco com R-CVP: ~50% a 2 anos
~50%
Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008
R-CHOP vs CHOP
Sobrevida mediana Alto Risco com R-CHOP: ~50% a 2 anos ~50%
Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.
Qual o papel do rituximab?
No Alto Risco há lugar para HDT?
R-CHOP + HDT ou IFN
Pacientes com RC ou RP RECEBERAM
TAMO ou INFa de manutenção
Sobrevida mediana Alto Risco com R-CHOP + HDT ou IFN: 67% a 2 anos
67%
Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.
R-CHOP vs CHOP e FLIPI
67% 59% 4 ou 5 FR
Pacientes com RC ou RP RECEBERAM HDT ou INFa de manutenção
Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.
GITMO/IIL: R-CHOP vs R-HDS sem ganho OS
Ladetto et al. Blood 111:4004; 2008.
Qual o papel do rituximab?
Há como aprofundar a análise prognóstica e a indicação de rituximab?
GITMO/IIL: R-CHOP vs R-HDS (PCR +/-)
Ladetto et al. Blood 111:4004; 2008.
LLMPPRandy Gascoyne, MD ASCO 2005
1987-1993 126 pacientes tratados com LF, <60 anos, com BP-VACOP + RT sítio envolvido.Dados clínicos disponíveis de todos os pacientesAnálise de expressão gênica com marcadores diversos
Qual o papel do rituximab?
Há indicação de manutenção com rituximab?
Cheson BD,Leonard JP. NEJM 359(6):613-26; 2008.
ECOG 1496 – Overall SurvivalFollicular NHL
Hochster, et al. JCO 27:1607-1614; 2009.
Resultado Positivo Manutenção Blood 2006 : EORTC 20981
van Oers et al. Blood 108:3295; 2006
Resultado Negativo(?) ASH 2008 : EORTC 20981
van Oers, ASH 2008, abs 836.Rituximab Maintenance Treatment of Relapsed/ResistantFollicular Non- Hodgkin’s Lymphoma: Long-Term Outcome of the EORTC 20981 Phase III Randomized Intergroup StudyThe 5 years OS was 74% in the R maintenancearm and 64 % in the observation arm (p=0.07)
Conclusion. With long term follow-up we confirm the superior PFS with R maintenance. The improvement of OS did notreach statistical significance, possibly due to the abundant use of R in post-protocol salvagetreatment.
R+QT QT R
Análise de segurança da manutenção com rituximab...
Prolongada depleção de células BRedução de imunoglobulinasResposta humoral deficitária contra novos antígenosRisco de infecções com a associaçãoNeutropenia episódicaReativação viral (PML, HepC, CMV, VZV, etc)
Concluindo: Contribuição do Rituximab
Impacto positivo na Sobrevida Global4 estudos + meta-análise +6 a 14% de benefício absoluto? ~ 40% redução do risco relativo?
Benefício para todos os subgrupos de risco (FLIPI)
Existem grupos com mais vantagens (?)Fatores prognósticos moleculares que podem melhorar a especificidade da indicação
Concluindo: Contribuição do Rituximab
Não há benefício estabelecido na manutenção com rituximab:
Risco de toxicidade com uso prolongadoPRIMA para 2009......ECOG 1496 negativo: crossover (?)EORTC 20981 negativo: crossover (?)
EORTC vs ECOG: FFS similarR(x8) + CHOP = CVD + (MR x 16)mais eficaz em menor carga tumoral (?)
Rituximab vs MoAB-RT
90Y Zevalin (Anti CD20)
Radiação Beta (5mm)Radiação Beta (5mm)
90Y 90Y RadionuclídeoRadionuclídeo
Obrigado