Hypophosphatasia

Carola Zillikens, internist-endocrinoloog Erasmus MC

IWO, Utrecht 8 oktober 2014

Vrouw, 48 jaar

•  Toenemende pijnklachten in hele lichaam. De voorgeschiedenis vermeldt een fontaneloperatie.

Laboratoriumonderzoek

•  Serum: Ca: 2.51 mM (n: 2.25-2.65); P: 1.71 mM (n: 0.80-1.40); AF: 13 U/L (n: < 117); GammaGT: 26 U/L (n: < 32); Kreat: 66 umol/l (n: 55-95)

Aanvullend onderzoek •  Röntgen:

–  schedeldak dense botstructuren. –  Knieen: chondrocalcinosis –  Bekken: wazige botstructuren. –  Verkalking in de spieren bovenbeengebied

Aanvullend onderzoek •  Röntgen

•  Urine: Fosfo-ethanolamine uitscheiding verhoogd

•  DEXA-scan: T-score LWK: + 1.0 SD; T-score heup-hals: -1.0 SD

•  Botbiopt: osteoporose met opvallende osteoïddeposities met tekenen van een mineralisatiestoornis

Hypofosfatasia •  Erfelijke heterogene en zeldzame aandoening (“inborn

error of metabolism”) met gestoorde mineralisatie van bot en gebit en een tekort aan alkalisch fosfatase.

•  Rachitis bij kinderen en osteomalacie bij volwassenen •  Klinische beeld varieert van doodgeboorte zonder enig

gemineraliseerd bot tot pathologische fracturen aan de benen op volwassen leeftijd of alleen tandproblemen.

•  Kenmerkende biochemie: laag serum alkalisch fosfatase (AF) activiteit (= hypophosphatasemie). Tekort betreft tissue non-specific ALP (TNSALP) activiteit

•  Ophoping van AF substraten (fosfoetanolamine, pyridoxine -5'fosfaat (PLP) en anorganisch pyrofosfaat (PPi), leiden tot chondrocalcinose van gewrichten en calcificaties elders.

Hypofosfatasia •  Loss-of-function mutations van TNSALP •  Overerving autosomaal dominant of recessief •  ~ 300 verschillende defecten wereldwijd (~80% missence

mutaties) •  Incidentie: 1 op 100.000 •  Perinatale vorm over algemeen lethaal •  Infantiele vorm 50% mortaliteit •  Adulte vorm verhoogde morbiditeit •  M = V

Mornet E & Nunes P. GeneReviews 2007 (revised 2011).

Alkalisch Fosfatase •  4 isomeren:

•  3 zijn weefsel specifiek (darm, placenta) •  4e TNSALP (tissue non-specific)

– Bot, lever, (bij) nier – Chromosoom 1p36.1

•  Rol van AF bij mineralisatie bot niet geheel opgehelderd. Het is een marker van gedifferentieerde osteoblasten, chondrocyten en odontoblasten.

Alkalisch Fosfatase •  TNSALP:

–  Hydrolyseert •  Pyridoxaal-5-fosfaat (PLP~VitB6) •  Phosphoethanolamine (PEA) •  Inorganic pyrofosfaat (PPi)

Hypofosfatasia: klinische vormen

•  Perinatale •  Infantiele •  Childhood •  Adult •  Odonto

Ernst

Hypofosfatasia: kliniek

Infantile onset Failure to thrive Rickets/fractures

Poor growth

Hypercalcemia

Respiratory insufficiency

Perinatal onset Stillbirth Narrow chest

Respiratory failure

Fractures

Vitamin B6-responsive seizures

Childhood onset Short stature Premature tooth loss

Rickets

Motor delay

Muscle weakness

Pain

Fractures

Bony deformity

Adult onset Osteomalacia Fractures

Pseudofractures

Abnormal teeth

Intractable pain

Rockman-Greenberg C. Pediatr Endocrinol Rev 2013.

EMEA Medical Affairs

Systemische consequenties deficientie AF

LOW ALP

§  Severe hypomineralization §  Craniosynostosis §  Rickets, skeletal deformation §  Osteomalacia §  Nonhealing fracture §  Recurrent fracture §  Chronic bone pain

§  Nephrocalcinosis §  Renal failure

§  Severe myopathy §  Chronic muscle pain §  Immobility requiring wheelchair or other

mechanical support §  Delayed or missed motor milestones

RENAL7,13,16,17

RESPIRATORY1,2,13-15 NEUROLOGIC1-3

RHEUMATOLOGIC18 §  Chondrocalcinosis, progressive

arthritis

§  Respiratory failure §  Respiratory insufficiency requiring

oxygen support

MUSCULAR1,2,4,5

§  Seizures §  Increased intracranial pressure

SKELETAL2,3,5-12

1. Balasubramaniam S et al. J Inherit Metab Dis 2010. 2. Data on file, Alexion Pharmaceuticals. 3. Collmann H et al. Childs Nerv Syst 2009. 4. Seshia SS et al. Arch Dis Child 1990. 5. Beck C et al. Rheumatol Int 2009. 6. Whyte MP et al. N Engl J Med 2012. 7. Barvencik F et al. Osteoporos Int 2011. 8. Coe JD et al. J Bone Joint Surg Am 1986. 9. Kozlowski K et al. Pediatr Radiol 1976. 10. Moulin P et al. Eur J Pediatr 2009. 11. Whyte MP et al. Poster presented at: 39th Annual Congress of the European Calcified Tissue Society (ECTS), 2012. 12. Weinstein RS et al. Arch Intern Med 1981. 13. Baumgartner-Sigl S et al. Bone 2007. 14. Silver MM et al. Pediatr Pathol 1988. 15. Teber S et al. Indian J Pediatr 2008. 16. Mohn A et al. Acta Paediatr 2011. 17. Eade AW et al. Ann Rheum Dis 1981. 18. Chuck AJ et al. Ann Rheum Dis 1989.

A-term geboren baby met korte ledematen en smalle thorax

DD korte ledematen •  Osteogenesis imperfecta •  Achondroplasie •  Thanatophoric dysplasia •  Achondrogenesis •  SEDC (Spondyloepiphyseal Dysplasia Congenita) •  Hypofosfatasia

Hypofosfatasia: Diagnostiek •  Laboratorium:

–  Serum •  Ca, PO4, Mg, Alk fos, creatinine, PTH, 25OH Vit D,

1,25OH Vit D –  Urine:

–  phosphoethanolamine, inorganic pyrophosphate, pyridoxal-5-phosphate

•  Radiologisch: –  Geen mineralisatie –  (partiële) afwezigheid ossificatie wervels

•  Genetisch: –  Mutaties TSNALP gen, chromosoom 1p36

Hypofosfatasia: Behandeling

•  Geen geregistreerde bewezen behandeling Symptomatisch: •  Vitamin B6 bij insulten •  Tandheelkundige zorg •  Adequate Pijnstilling(NSAIDs) •  Chirurgie bij verhoogde intracraniele druk of bij fracturen •  Bij pseudofracturen wordt over algemeen interne fixatie

met bv intramedullaire pen geadviseerd •  Hypercalciemie/hyperfosfatemie (calciumrestrictie,

fosfaatbinders).

Hypofosfatasia: Behandeling •  Bisfosfonaten:

–  Geen bewezen effect, kunnen klachten verergeren evenals hoge dosis calcium en vit D

•  Beenmergtransplantatie niet bewezen effectief: –  2 patienten verbetering

•  PTH: –  Soms MAAR NIET ALTIJD effectief bij volwassenen, bij

kinderen gecontraindiceerd •  Enzymtherapie:

- Placentaal AF of plasma van patiënten met M.Paget geen effect omdat dit niet hecht in het skelet - Menselijk recombinant AF:

1. Mornet E, Nunes P. GeneReviews 2007 (revised 2011). 2. Whyte MP. Principles of Bone Biology Vol 1, 3rd ed, 2008. 3. Mohn A et al. Acta Paediatr 2011.. 5. Whyte MP. Ann N Y Acad Sci 2010. 6. Coe JD et al. J Bone Joint Surg Am 1986.

Enzymtherapie: ENB-0040: recombinant menselijk AF

Perinatale en Infantiele HPP < 3 jarigen

•  Fase II open-label studie •  11 kinderen geïncludeerd

–  10 hebben 6 maanden volgemaakt –  9 kinderen een jaar

•  Vroege en blijvende verbetering in: –  TNSALP substraat spiegels (PLP en PPi) –  Bot mineralisatie (radiologisch, te klein voor DXA en te ziek voor

botbiopten) –  Longfunctie –  Fysiek functioneren en ontwikkeling

•  Geen zekere drug gerelateerd serious adverse events •  Lage titer anti-ENB0040 antilichamen

Whyte MP et al NEJM 8 maart 2012

Whyte MP et al NEJM 8 maart 2012

Enzymtherapie •  Meer studies onderweg, ook met enkele volwassenen. •  Registratie wordt aangevraagd.

Samenvatting •  HPP is een zeldzame erfelijke systemische metabole

aandoening die levensbedreigend kan zijn

•  Veroorzaakt door inactiverende mutatie in het gen coderend voor tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP)

•  Klinische manifestaties: Verstoring mineralisatie (bot and tanden) Multiple systemische effecten, zoals: respiratoire problemen, botcomplicaties, insulten, craniosynostosis, nierstenen, botpijnen, myopathie

Samenvatting •  Lage waarden voor alkalisch fosfatase activiteit (gecorrigeerd

voor de leeftijd) is het primaire en karakteristieke biochemische defect.

•  Gaat gepaard met ophoping van AF substraten (PLP, PPi, PEA), leidend tot mineralisatiestoornis in het bot en verkalkingen buiten het bot.

•  (Differentiaal) diagnose is gebaseerd op spiegels van AF en substraten, klinische presentatie, radiografsche bevindingen (bot-ondermineralisatie) en familie- geschiedenis

•  Er is geen geregistreerde aangetoonde effectieve behandeling. •  Enzymtherapie met recombinant menselijk niet-

weefselspecifiek AF lijkt veelbelovend.

Take home message • Mogelijk ook in toekomst behandelingsmogelijkheden voor oudere patiënt met hypofosfatasia

• Let ook op lage waarden van AF bij patiënten met botpijnen, myopathie, chondrocalcinose, slecht helende fracturen of verlies van tanden en kiezen.

• Bij patiënten met atypische femurfracturen (met of zonder gebruik van bisfosfonaten) kan er sprake zijn van een forme fruste van hypofosfatasia.