SON İLERLEMELERLE TOURETTE SENDROMU: NÖRO-BİYOJİK MEKANİZMALAR

BEKİR BERKER ARTUKOĞLU

TÜRKİYE TİK/TOURETTE SENDROMU GÖNÜLLÜSÜ

ACIBADEM ÜNİVERSİTESİTIP FAKÜLTESİ, DÖNEM 6

TİKLER• Tikler ; ani, tekrarlayan, ritmik olmayan, stereotipik hareketler veya vokalizasyonlardır.[1]

Bastırmak sadece kısa sürelerde mümkün olabilir,büyük çaba gerektirir.

• Artmalar-azalmalar görülür, fonksiyonel değişkenler tik seyrinde rol oynar.

HareketTikleri VokalTikler

Basit Tikler göz kırpma, göz devirme, burun

seyirmesi, çene hareketleri, diş

kilitlenmesi, surat buruşturma,

ani kafa atımları ve omuz silkme

boğaz temizleme, öksürme,

tıslama

Kompleks Tikler Birlikte görülen tikler, eğilme,

distonik postürler (duruşlar),

kopropraksi

Hece, kelime veya deyiş

tekrarları; ekolali, koprolali

Tablo 1 [2]

FARMAKOLOJİK TEDAVİ

• Anti-psikotik ilaçlar kullanılan en etkili anti-tik ilaçlarıdır. [13]

• Önemli yan etkiler: kilo alma,metabolik sendrom ve diabet riskinde artış. [13]

• Alpha-2 agonistleri tikler üzerinde nispeten daha az etkilidir ancak yan etki profili anti-

psikotiklerden daha iyidir. [21]

• Tetrabenazin, Topiramat.

Tipik Anti-Psikotikler Haloperidol Pimozid Sulpiride

Atipik Anti-Psikotikler Risperidon Aripiprazol Olanzepine

Tablo 3 [13]

BÜYÜK RESMİ GÖRMEK

• Dikkat eksikliği

• Takıntılar-Kompulsiyonlar

• Öfke patlamaları

• Maruz kalınan akran zorbalığı ve damgalanma

DEHB Tedavisi OKB Tedavisi

Alfa 2 Agonistleri (konidin,guanfasin) Klomipramin ve Serotonin Geri Alım

İnhibitörleri(fluoxetine,paroxetine,cital

opram )

Stimülanlar (metilfenidat,

dextroamfetamin)

Bilişsel Davranışçı Terapi

YAPBOZUN PARÇALARI

• Genetik

• Çevresel Etmenler

• Steroid hormonları

• Bağışıklık sistemi

Medlin

eVeri

taban

ıM

akal

ele

ri

Tik Bozukluğu Araştırmaları37

GENETİK YATKINLIK

Genler mi yoksa ortak çevre mi?

Öz kardeşler ve üvey kardeşler

Maternal ve paternal Kardeşler

Ebeveyn, kardeş ve evlat karşılaştırmaları sonucunda:

Kalıtsallık: 77%

Birlikte görülme:

Tek yumurta ikizlerinde25 77%, çift yumurta ikizlerde 23%

Odds

ora

nı

1. Derece 2. Derece 3. Derece

Proband Akrabaları24

GENETİK YATKINLIK

• L-HDC ve SLITRKI genlerinde mutasyonlar27,28

• GWAS ve EWAS çalışmaları

• Kopya Sayısı Varyasyonu: Nöroxin1 geni

Histamin 3 ReseptörüNevrit gelişimi

H3R Antagonist?

DOĞUM ÖNCESİVE DOĞUMSAL RİSK FAKTÖRLERİ

Hamilelik Süresince Sigara kullanımı

Hamilelikte Psikososyal Stres

Düşük Doğum Ağırlığı ve Komplikasyonlar 32

STEROİD HORMANLARININ ROLÜ

Stres yaratan senaryolarda HPA aşırı aktivasyonu : Kortizol ve ACTH yüksekliği 35

Glukokortikosteroid hormonları ve dopaminerjiksistem aktivasyonu 33,34

Adrenarş ve ergenlik döneminde tiklerin seyri 35

Anabolik steroidlerin ve androjen yapımını azaltan ilaçların tiklere etkileri 35

Tik

Şid

deti(A

RRT

S)

YaşFigür 1 [3]

NÖRO-İNFLAMASYON

Destekleyen bulgular:

Streptokok antikorları ve boğaz kültürü

pozitifliği

Maternal Oto-imün hastalık öyküsü

Sitokin seviyeleri ve klinik alevlenmeler

Fig26,29,32

Karşıt Bulgular:

HLA Alt-tipleriyle ilişki bulunmaması

Tourette Sendromuna özgü antikorların

eksikliği

NÖRO-İNFLAMASYON

• Sydenham koreası:

Ani, istemdışı, kısa süreli, tipik olarak dansa

benzetilen hareketler. Strep boğaz enfeksiyonları

sonrasında görülür. Davranışsal bozukluklar(OKB)

eşlik eder. Tikler de sıklıkla rapor edilmiştir.

• PANDAS, PANS32

Obsesif-kompulsif belirtiler, Ses veya hareket

tikleri, Anoreksi, Anksiyete bozukluğu, Aşırı

duyarlılık ve Ağrı

Postmortem incelemelerde mikroglial transkript artışı 26

NÖRO-İNFLAMASYON: FARE MODELİ 31

TH17 Hücre Aktivasyonu ve Göçü

Olfaktör Ampul ve Olfaktör Sinir

Kan Beyin Bariyeri Bozulması

IgG ve Yardımcı T Hücreleri Geçişi

Mikroglia Aktivasyonu

Beyindeki Sinaptik Bağlantılarda ve Fonksiyonlarında Değişiklikler

NÖROBİYOLOJİK MODEL: DUYULARIN KUŞATMASI

TOURETTE’İN RİTMİ

• Magnetoensefelografi: yüksek Hareket

Uyandırılmış Potansiyel bulguları38

• Derin Beyin Stimülasyonu elektrodlarından

toplanan veriler39:

TSli bireylerde düşük frekans salınımlarında

fazlalık (2-15 Hz)

Klinik iyileşme ile birlikte gamma bandlarında

artış (25–45 Hz)

BEYİNDE DEĞİŞİMLER

Tik yok Az sayıda tik

Hafif tikler Orta veya

Daha Şiddetli

TiklerFigür 2 [15]

SEKONDER DEĞİŞİMLER: Prefrontal korteksin kompensatuar

kalınlaşması40 ve Tik Remisyonu

• PRİMER DEĞİŞİMLER

• Kaudat nükleus hacminde azalma ve tik şiddetinde artma 40,

41, 42

• Korteks ve limbik bölgelerde tespit edilen hacim değişimleri

DAVRANIŞÇI TERAPİLER VE DOPAMİNERJİK SİSTEM

Yetişkin CBIT çalışmasında putamen

aktivasyonunda azalma43

Edimsel Koşullanma: Pekiştirme ve Dopamin

• Tersine Alışkanlık Kazandırma: Dürtü

sonrasında tik yapma arasında öğrenme

ilişkisi(Obsesyon ve Kompulsiyon arasındaki

geçici rahatlama benzeri)

• Bunun tik artışı üzerinde rol oynadığı

düşüncesi

• Tiklerin Fonksiyonel Analizi:

Sosyal ortamlarda tiklere yönelik her türlü ilgi ve

tik yapma arasında pekiştirme ilişkisi

Puta

men

Aktiva

syonu

TS: Tourette Sendromu HC: Sağlıklı Kontroller

DOĞRU DESTEKLE; TS’Lİ BİR ÇOK BİREY; TİK SEMPTOMLARINARAĞMEN ANLAMLI İLİŞKİLERLE DOLU, MUTLUVE BAŞARILIHAYATLAR SÜREBİLİR. 4

• Dopamin: Ödül, Dikkat, Bağımlılık • Sevgi44 ve Çalışma motivasyonu45

"Sevmek ve çalışmak, çalışmak ve sevmek… hepsi bundan ibaret. "

Tim Howard David Beckham Wolfgang Amadeus Mozart

TÜRKİYE TİK VE TOURETTE SENDROMU GÖNÜLLÜLERİHarikalar Küresel Bağlantı Gençlik Temsilciği Yayınlar ve Konferanslar

REFERANSLAR

• 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Washington, DC: American Psychiatric Association Press; 2013.

• 2.Leckman, James F., and Donald J. Cohen. Tourette's Syndrome--tics, Obsessions, Compulsions: Developmental Psychopathology and Clinical Care. New York: John Wiley & Sons, 1998.

• 3. Leckman JF, Zhang H, Vitale A, Lahnin F, Lynch K, Bondi C, et al. Course of tic severity in Tourette syndrome: the first two decades. Pediatrics. 1998; 102(1 Pt 1):14–9. [PubMed: 9651407]

• 4. Bloch MH, Leckman JF. Clinical course of Tourette syndrome. J Psychosom Res. 2009 Dec;67(6):497-501. doi: 10.1016/j.jpsychores.2009.09.002. Review. PubMed PMID: 19913654; PubMed

Central PMCID: PMC3974606.

• 5. Leckman JF, Walker DE, Cohen DJ. Premonitory urges in Tourette’s syndrome. Am J Psychiatry. 1993; 150:98–102. [PubMed: 8417589]

• 6. Woods DW, Piacentini J, Himle MB, Chang S. Premonitory Urge for Tics Scale (PUTS): initial psychometric results and examination of the premonitory urge phenomenon in youths with Tic

disorders. J Dev Behav Pediatr. 2005; 26:397–403. [PubMed: 16344654]

• 7. Conelea CA, Woods DW. The influence of contextual factors on tic expression in Tourette’s syndrome: a review. J Psychosom Res. 2008; 65:487–96. [PubMed: 18940379]

• 8.Himle MB, Woods DW, Conelea CA, Bauer CC, Rice KA. Investigating the effects of tic suppression on premonitory urge ratings in children and adolescents with Tourette’s syndrome.

Behav Res Ther. 2007; 45:2964–76. [PubMed: 17854764]

• 9. Khalifa N, von Knorring AL. Psychopathology in a Swedish population of school children with tic disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006; 45:1346–53. [PubMed: 17075357]

• 10. Sukhodolsky DG, Scahill L, Zhang H, Peterson BS, King RA, Lombroso PJ, Katsovich L, Findley D, Leckman JF.Disruptive behavior in children with Tourette's syndrome: association with

ADHD comorbidity, tic severity, and functional impairment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003 Jan;42(1):98-105. PubMed PMID: 12500082.

• 11. Gorman DA, Thompson N, Plessem KJ, Robertson MM, Leckman JF, Peterson BS. A controlled study of psychosocial outcome and psychiatric comorbidity in children with Tourette

syndrome followed up in late adolescence. Am J Psychiatry. Submitted

• 12. Scahill L, Erenberg G, Berlin CM, Budman C, Coffey BJ, Jankovic J, et al. Contemporary assessment and pharmacotherapy of Tourette syndrome. NeuroRx. 2006; 3:192–206. [PubMed:

16554257

• 13. Bruun, Ruth Dowling., Donald J. Cohen, and James F. Leckman. Guide to the Diagnosis and Treatment of Tourette Syndrome. Bayside, NY:

Tourette Syndrome Association, 1990.

• 14. Tourette's Syndrome Study Group. Treatment of ADHD in children with tics: a randomized controlled trial. Neurology. 2002 Feb

26;58(4):527-36. PubMed PMID: 11865128.

• 15. Bloch MH, Peterson BS, Scahill L, Otka J, Katsovich L, Zhang H, Leckman JF. Adulthood outcome of tic and obsessive-compulsive symptom

severity in children with Tourette syndrome. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006; 160:65–9. [PubMed: 16389213]

• 16. Bloch MH, Landeros-Weisenberger A, Kelmendi B, Coric V, Bracken MB, Leckman JF. A systematic review: antipsychotic augmentation with

treatment refractory obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry. 2006; 11:622–32. [PubMed: 16585942]

• 17. Bloch MH, Craiglow BG, Landeros-Weisenberger A, Dombrowski PA, Panza KE, Peterson BS, et al. Predictors of early adult outcome in

pediatric-onset obsessive-compulsive disorder. Pediatrics. in press

• 18. Budman CL, Rockmore L, Stokes J, Sossin M. Clinical phenomenology of episodic rage in children with Tourette syndrome. J Psychosom

Res. 2003; 55:59–65. [PubMed: 12842232]

• 19. . Gorman DA, Thompson N, Plessem KJ, Robertson MM, Leckman JF, Peterson BS. A controlled study of psychosocial outcome and

psychiatric comorbidity in children with Tourette syndrome followed up in late adolescence. Am J Psychiatry

• 20. Eddy CM, Cavanna AE, et al. Clinical correlates of quality of life in Tourette syndrome. Mov Disord. 2011; 26(4):735–738. [PubMed:

21506153]

• 21. Bloch M, State M, Pittenger C. Recent advances in Tourette syndrome. Curr Opin Neurol. 2011 Apr;24(2):119-25. doi:

10.1097/WCO.0b013e328344648c. Review. PubMed PMID: 21386676; PubMed Central PMCID: PMC4065550.

• 22. Piacentini J, Woods DW, Scahill L, Wilhelm S, Peterson AL, Chang S, Ginsburg GS, Deckersbach T, Dziura J, Levi-Pearl S, et al. Behavior

therapy for children with Tourette disorder: a randomized controlled trial. JAMA. 2010303:1929–1937. [PubMed: 20483969]

• 23. Cohen SC, Leckman JF, Bloch MH. Clinical assessment of Tourette syndrome and tic disorders. Neurosci Biobehav Rev. 2013 Jul;37(6):997-

1007. doi: 10.1016/j.neubiorev.2012.11.013. Epub 2012 Dec 1. Review. PubMed PMID: 23206664; PubMed Central PMCID: PMC3674220.

• 24. Mataix-Cols, D., Isomura, K., Perez-Vigil, A., Chang, Z., Ruck, C., Larsson, K. J.,Lichtenstein, P. (2015). Familial Risks of Tourette Syndrome and Chronic Tic Disorders. A

Population-Based Cohort Study. JAMA Psychiatry, 72(8), 787-793.

• 25. Price RA, Kidd KK, Cohen DJ, Pauls DL, Leckman JF. A twin study of Tourette syndrome. Arch Gen Psychiatry. 1985;42(8):815-820.

• 26.Lennington, J. B., Coppola, G., Kataoka-Sasaki, Y., Fernandez, T. V., Palejev, D., Li, Y., . . . Vaccarino, F. M. (2016). Transcriptome Analysis of the Human Striatum in Tourette

Syndrome. Biol Psychiatry, 79(5), 372-382. doi:10.1016/j.biopsych.2014.07.018

• 27. Ercan-Sencicek, A. G., Stillman, A. A., Ghosh, A. K., Bilguvar, K., O'Roak, B. J., Mason, C. E.,State, M. W. (2010). L-histidine decarboxylase and Tourette's syndrome. N Engl J

Med, 362(20), 1901-1908.

• 28. Abelson JF, Kwan KY, O'Roak BJ, Baek DY, Stillman AA, Morgan TM, et al. (2005): Sequence variants in SLITRK1 are associated with Tourette's syndrome. Science. 310:317-320.

• 29. Murphy, T.K., Storch, E.A., Turner, A., Reid, J.M., Tan, J., Lewin, A.B., 2010. Maternal history of autoimmune disease in children presenting with tics an/or obsessive compulsive disorder.

Journal of Neuroimmunology 229, 243–247.

• 30.Ruth Dowling Bruun, Donald J. Cohen, James F. Leckman, (year), Chapter, Guide to the Diagnosis and Treatment of Tourette Syndrome

• 31.Cutforth, T., DeMille, M. M., Agalliu, I., & Agalliu, D. (2016). CNS autoimmune disease after Streptococcus pyogenes infections: animal models, cellular mechanisms and

genetic factors. Future Neurol, 11(1), 63-76.

• 32.Hoekstra, P. J., Dietrich, A., Edwards, M. J., Elamin, I., & Martino, D. (2013). Environmental factors in Tourette syndrome. Neurosci Biobehav Rev, 37(6), 1040-1049.

doi:10.1016/j.neubiorev.2012.10.010

• 33. Imperato A, Puglisi-Allegra S, Casolini P, Zocchi A, Angelucci L. Stress-induced enhancement of dopamine and acetylcholine release in limbic structures: role of

corticosterone. European journal of pharmacology. 1989; 165(2–3):337–338. [PubMed: 2776836]

• .

• 34. Piazza PV, Rougé-Pont F, Deroche V, Maccari S, Simon H, Le Moal M. Glucocorticoids have state-dependent stimulant effects on the mesencephalic dopaminergic transmission. Proceedings of the National Academy of

Sciences. 1996; 93(16):8716–8720.

• 35.Martino, D., Macerollo, A., & Leckman, J. F. (2013). Neuroendocrine aspects of Tourette syndrome. Int Rev Neurobiol, 112, 239-279. doi:10.1016/B978-0-12-411546-0.00009-3

• 36. Yazgan, M. Y., Peterson, B., Wexler, B. E., & Leckman, J. F. (1995). Behavioral laterality in individuals with Gilles de la Tourette's syndrome and basal ganglia alterations: a preliminary report. Biol Psychiatry, 38(6), 386-390.

• 37. Black KJ, Jankovic J, Hershey T, McNaught KS, Mink JW, Walkup J. Progress in research on Tourette syndrome. J Obsessive Compuls Relat Disord. 2014 Oct 1;3(4):359-362.

• 38. Biermann-Ruben K, Miller A, Franzkowiak S, Finis J, Pollok B, Wach C, Südmeyer M, Jonas M, Thomalla G, Müller-Vahl K, Münchau A, Schnitzler A. Increased sensory feedback in Tourette

syndrome. Neuroimage. 2012 Oct 15;63(1):119-25. doi: 10.1016/j.neuroimage.2012.06.059.

• 39. Priori A, Giannicola G, Rosa M, Marceglia S, Servello D, Sassi M, Porta M. Deep brain electrophysiological recordings provide clues to the pathophysiology of Tourette syndrome. Neurosci Biobehav Rev. 2013 Jul;37(6):1063-8. doi:

10.1016/j.neubiorev.2013.01.011.

• 40. Peterson BS, Thomas P, Kane MJ, Scahill L, Zhang H, Bronen R, King RA, Leckman JF, Staib L. Basal Ganglia volumes in patients with Gilles de la Tourette syndrome. Arch Gen Psychiatry. 2003 Apr;60(4):415-24.

• 41. Bloch MH, Leckman JF, Zhu H, Peterson BS. Caudate volumes in childhood predict symptom severity in adults with Tourette syndrome. Neurology. 2005 Oct 25;65(8):1253-8.

• 42. Kalanithi PS, Zheng W, Kataoka Y, DiFiglia M, Grantz H, Saper CB, Schwartz ML, Leckman JF, Vaccarino FM. Altered parvalbumin-positive neuron distribution in basal ganglia of individuals with Tourette syndrome. Proc Natl Acad Sci U

S A. 2005 Sep 13;102(37):13307-12.

• 43. Deckersbach, Thilo et al. “Neural Correlates of Behavior Therapy for Tourette’s Disorder.” Psychiatry research 224.3 (2014): 269–274. PMC. Web. 15 Dec. 2016.

• 44. Zou Z, Song H, Zhang Y, Zhang X. Romantic Love vs. Drug Addiction May Inspire a New Treatment for Addiction. Front Psychol. 2016 Sep 22;7:1436.

• 45. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R, Vander Weele CM, Kennedy RT, Aragona BJ, Berke JD. Mesolimbic dopamine signals the value of work. Nat Neurosci 2016:19: 117-126

DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM.