認識三高疾病系列 – 高血脂高血壓高血脂高血糖

02 認識膽固醇

認識膽固醇

CHOLESTEROL

什麼是膽固醇？ 膽固醇有什麼功能作用？

膽固醇從哪裡來？

膽固醇存於人體哪裡？膽固醇的合成途徑是什麼？ 血液中膽固醇來源是什麼？

什麼是膽固醇？

膽固醇是含有 27 個碳原子的分子。每一條線表示兩個碳原子之間的鍵。

化學式為 C27H46O

膽固醇 (cholesterol) ，是一種環戊烷多氫菲的衍生物。環戊烷多氫菲是一種甾核，很多藥物 (比如甾體激素類藥物 )的基本結構均具有環戊烷駢多氫菲母核。

甾「音意同災 (zai) 」有機化合物的一類，廣泛存在於動植物體內，膽固醇和多種激素都屬於甾類化合物。

環戊烷駢多氫菲母核(cyclopentanoperhydrophenanthrene nucleus) 的

17 位上有一個由 8 個碳原子組成的側鏈 ;在母核上一般有 5 個甲基 , 即 4 位有偕二甲基 ,10 位和 14 位各有一個甲基 ,另一個甲基常連接在 13 位或 8 位上。

膽固醇最早於 1769 年，由一位法國醫生 (François Poulletier de la Salle)從膽結石中發現並分離出來。發現這是有酒精成份，凝固成結晶體的化學物質。

1816 年，法國化學家 Michel Eugène Chevreul將這種具脂類性質的物質命名為膽固醇。

其命名為希臘文中的 chole-( 膽汁 ) 加上 stereos( 固體 ) ，再加上其化學結構中有羥基，故再接上 "-ol" 在結尾上。

Cholesterol

中文翻譯便成了「膽固醇」。

膽固醇 (cholesterol) 其溶解性與脂肪類似，不溶于水，易溶於乙醚、氯仿等溶劑。

膽固醇 (Cholesterol)

膽固醇 (Cholesterol) 別名膽甾醇，是一種類固醇及甾醇，化學式為 C27H46O 。

膽固醇 (Cholesterol)

固態之下膽固醇是一種無色的結晶。

膽固醇有什麼功能作用？

膽固醇是體內最豐富的固醇類化合物。

組成並穩定細胞膜 合成體內固醇類荷爾蒙的基本原料

糖質新生

膽固醇的轉化： 1. 轉變為膽汁酸 ( 肝臟 ) 

—— 最主要的去路 (0.4~0.6g/ 天 ) 。

初級膽汁酸的生成：肝細胞以膽固醇為原料，經多個步驟合成初級膽汁酸，其中關鍵酶為膽固醇 7α- 羥化酶。將膽固醇轉化為膽汁酸，這是肝臟清除膽固醇的主要方式。

膽固醇的轉化： 2. 類固醇激素 ( 腎上腺和性腺 )  

皮質醇。性激素 ( 睾丸酮、雌二醇、孕酮 ) 。

膽固醇的轉化： 3. 轉化為 7- 脫氫膽固醇 皮膚中膽固醇氧化為 7- 脫氫膽固醇。

7- 脫氫膽固醇經日光照射可以轉變為維生素 D3 。

膽固醇既作為細胞生物膜的構成成分，又是類固醇類激素、膽汁酸及維生素 D 的前體物質。

膽汁 (Bile) 是由大多數脊椎動物的肝細胞分泌出的一種綠黃色、帶有苦澀味的鹼性液體。

肝臟持續分泌出膽汁，存放於膽囊內，然後在進食時把膽汁經膽總管釋放入小腸幫助消化。

膽囊

膽道系統

膽總管

肝臟

膽汁的主要作用是乳化脂質 ( 其中不含酵素 ) ，其主要成分包括：膽鹽 (鈉甘膽酸鹽、 sodium taurocholate) ：為結合膽汁酸的鈉鹽；膽鹽可以降低脂肪表面張力，使脂肪乳化，分散於溶液中，增加胰脂肪酶的作用面積；膽鹽達到一定濃度，聚合成微膠粒，脂肪酸、甘油一脂滲入微膠粒中，促進脂肪酸的吸收。

膽色素：為血紅蛋白的分解產物，由膽紅素、膽綠素組成；決定著膽汁的顏色，膽色素過多可出現黃疸。膽固醇：為膽汁酸的前身；一般膽鹽、膽固醇和卵磷脂

(Lecithin)保持適當的比例，膽固醇呈溶解狀態，若比例失調，易沉積成膽結石。

膽汁酸 (bile acids ， BA) 為膽汁的主要有機成分，是幾種結構類似的類固醇酸的統稱。

在人類的膽汁中，結合型膽汁酸是主要的存在形式，在膽汁 pH 環境下，幾乎均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，稱為膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts) 。

肝細胞以膽固醇為原料，經多個步驟合成初級膽汁酸，其中關鍵酶為膽固醇 7α- 羥化酶。

Cholesterol 7 alpha-hydroxylase also known as cholesterol 7-alpha-monooxygenase or cytochrome P450 7A1 (CYP7A1) 

將膽固醇轉化為膽汁酸，這是肝臟清除膽固醇的主要方式。

早期的降膽固醇治療，就是採用口服膽汁酸結合劑，促進肝細胞合成更多膽汁酸，以消耗膽固醇。

類固醇的功能作用 1/3 ：形成膽酸 膽汁產于肝臟而儲存於膽囊內，經釋放進入小腸與被消化的脂肪混合。

膽汁的功能是將大顆粒的脂肪變成小顆粒，使其易於與小腸中的酶作用。 在小腸尾部， 85％～ 95％的膽汁被重新吸收入血，肝臟重新吸收膽酸使之不斷循環，剩餘的膽汁 (5％～ 15％ )隨糞便排出體外。 肝臟需產生新的膽酸來彌補這 5％～ 15％的損失，此時就需要膽固醇。

類固醇的功能作用 2/3 ：構成細胞膜細胞膜包圍在人體每一細胞外，膽固醇為它的基本組成成分，占質膜脂類的 20％以上。

有人曾發現給動物餵食缺乏膽固醇的食物，結果這些動物的紅細胞脆性增加，容易引起細胞的破裂。

研究表明：

溫度高時，膽固醇能阻止雙分子層的無序化；

溫度低時又可干擾其有序化，阻止液晶的形成，保持其流動性。

因此，要是沒有膽固醇，細胞就無法維持正常的生理功能，生命也將終止。

類固醇的功能作用 3/3 ：合成激素激素是協調多細胞機體中不同細胞代謝作用的化學信使，參與機體內各種物質的代謝，包括糖、蛋白質、脂肪、水、電解質和礦物質等代謝，對維持人體正常的生理功能十分重要。

人體的腎上腺皮質和性腺所釋放的各種激素，如皮質醇、醛固酮、睾丸酮、雌二醇以及維生素 D 都屬於類固醇激素，其前體物質就是膽固醇。

因此對于大多數組織來說，保證膽固醇的供給，維持其代謝平衡是十分重要的。

膽固醇有 2 種形式：酯化膽固醇 (Cholesterol-ester) 及游離膽固醇 (Free cholesterol )

“游離”或“未酯化” (unesterified cholesterol, UC ，代表未酯化的膽固醇 ) ，這是它活性的形式。

上圖顯示一個游離的膽固醇分子 ( 即， UC) 。酯化的變體 ( 即 CE) 有一個“附屬物”，箭頭指向的羥基的碳＃ 3 ，命名為“酯化的地點。”

游離膽固醇 (Free cholesterol )

以它的“酯化”或存儲的形式存在，我們稱之為膽固醇酯 (cholesterol ester, CE) 。

酯化膽固醇 (Cholesterol-ester)

膽固醇從哪裡來？

膽固醇主要來自人體自身的合成，食物中的膽固醇是次要補充。

如一個 70kg 體重的成年人：體內大約有膽固醇 140g ，每日大約更新 1g ，其中 4/5 在體內代謝產生，只有 1/5需從食物補充，每人每日從食物中攝取膽固醇 200mg ，即可滿足身體需要。

膽固醇的吸收率只有 30% ，隨著食物膽固醇含量的增加，吸收率還要下降。 200mg 大約相當於 1 個雞蛋中的膽固醇含量或

3-4 個雞蛋的膽固醇吸收量。專家建議每天攝入 50mg~300mg 膽固醇為佳。

膽固醇存在於人體哪裡？

人體中膽固醇的總量大約占體重的 0.2％。

骨質約含 10毫克，骨骼肌約含 100毫克，內臟多在 150-250毫克之間，肝臟和皮膚含量稍高，約為 300毫克。

腦和神經組織中含量最高，每 100克組織約含 2克，其總量約占全身總量的 l／ 4 。

所有的動物細胞都會生產膽固醇為它們的使用，只是依據不同細胞類型和器官的功能而有不同的生產率。

約 20-25％的每日總膽固醇生產發生在肝臟 ;其他合成速率較高的包括腸、腎上腺和生殖器官。

膽固醇的合成途徑是什麼？

類固醇的合成原料 乙醯輔酶 A (Acetyl coenzyme A or acetyl-CoA) 是膽固醇合成的直接原料，它來自葡萄糖、脂肪酸及某些氨基酸的代謝產物。

另外，還需要 ATP供能和 NADPH供氫。合成 1 分子膽固醇需消耗 18 分子乙醯輔酶 A 、36 分子 ATP 和 16 分子 NADPH 。

甲羥戊酸途徑 (類固醇的合成途徑 )。膽固醇合成過程比較復雜，有近 30 步反應。

類固醇的合成途徑，整個過程可分為 3 個階段。 羥甲基戊二酸單醯輔酶 A

(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA ，簡稱「 HMG-CoA 」 ) 的生成。

甲羥戊酸 (mevalonic acid ， MVA) 的生成。

膽固醇的生成。

甲羥戊酸途徑 (Mevalonate pathway) ，也被稱為異戊二烯途徑 (Isoprenoid pathway) 或HMG-CoA還原酶 (HMG-CoA reductase pathway) 途徑，是存在於真核生物，古菌和一些細菌中重要的代謝途徑。

該途徑產生兩種被稱為五碳構件異戊二烯焦磷酸 (IPP) 和二甲基烯丙基焦磷酸 (DMAPP) ，這用來產生異戊二烯，一個多樣化的類，超過 30,000 的生物分子例如膽固醇，血紅素，維生素 K ，輔酶 Q10 ，及所有的類固醇激素。

甲羥戊酸途徑開始於乙醯 -CoA ，而結束於產生 IPP 和 DMAPP 。

以乙醯輔酶 A 為原料合成 IPP 和 DMAPP 的一條代謝途徑，存在於所有高等真核生物和很多病毒中。該途徑的產物可以看作是活化的異戊二烯單位，是類固醇、類萜等生物分子的合成前體。

乙醯輔酶 A(Acetyl coenzyme A or acetyl-CoA) 是活化了的乙酸，由乙醯基 (CH3CO-) 與輔酶 A 的半胱胺酸殘基的 SH- 基團以高能的硫酯鍵相連。

乙醯輔酶 A

乙醯 -CoA 的結構式的概要

乙醯輔酶 A 是脂肪酸的 β- 氧化及糖解作用後產生的丙酮酸脫羧後的產物。

β- 氧化指的是脂肪酸氧化分解，最終產生乙醯輔酶 A （ Acetyl-CoA ）和酮體的過程。

在檸檬酸循環的第一步，乙醯基轉移到草醯乙酸中，生成檸檬酸，因而得名。

乙醯輔酶 A 是人體內重要的化學物質。它是脂肪酸合成、膽固醇合成和生酮作用的碳來源。

人體體內合成膽固醇開始於甲羥戊酸途徑 (mevalonate pathway) ：

兩分子的乙醯輔酶 A先在硫解酶的作用下縮合成為乙醯乙醯輔酶 A(Acetoacetyl CoA) 。

乙醯乙醯輔酶 A(Acetoacetyl CoA)

硫解酶 ( thiolase) 催化脂肪酸 β 氧化反應中硫解作用的酶。

接著乙醯輔酶 A 再與乙醯乙醯輔酶 A縮合成羥甲基戊二酸單醯輔酶 A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA ，簡稱「 HMG-CoA 」 )也稱為「 β- 羥基 -β- 甲戊二酸單醯輔酶A 」或「 3- 羥基 -3- 甲戊二酸單醯輔酶 A 」。

HMG-CoA

HMGCoA 在 HMG CoA還原酶 (HMGCoA reductase)催化下，消耗兩分子 NADPH+H+ 生成甲羥戊酸 (MVA) 。

(mevalonic acid ， MVA)

生產甲羥戊酸在膽固醇合成中是限速和不可逆轉的步驟。

甲羥戊酸通過兩個步驟的磷酸化和一個步驟的脫羧最終轉化成異戊烯基焦磷酸 (isopentenyl pyrophosphate, IPP) 。

三個分子的異戊烯基焦磷酸通過香葉基轉移酶 (geranyl transferase) 的作用下縮合成法尼基焦磷酸 (farnesyl pyrophosphate) 。

兩個分子的法尼基焦磷酸然後在內質網經由角鯊烯合酶 (squalene synthase) 的作用縮合形成角鯊烯 (Squalene) 。

角鯊烯經由環氧角鯊烯環化酶 (Oxidosqualene cyclase)環化後形成羊毛甾醇 (lanosterol) 。

最後，羊毛甾醇通過一個 19 步驟的過程轉化為膽固醇。

膽固醇廣泛存在于全身各組織中：

其中約 1/4 分布在腦及神經組織中，占腦組織總重量的 2%左右。

肝、腎及腸等內臟以及皮膚、脂肪組織亦含較多的膽固醇，每 100g 組織中約含 200至 500mg ，以肝為最多，而肌肉較少，腎上腺、卵巢等組織膽固醇含量可高達 1%-5% ，但總量很少。

血液中膽固醇來源是什麼？

血液中膽固醇來源有兩大部分：1.身體大部分的細胞自行合成，稱為內源性 (Endogenous) 膽固醇。

2. 源自飲食，主要取自動物性食物，尤其是動物的腦、肝、腎及蛋黃等。稱為外源性 (Exogenous) 膽固醇。

源自飲食的膽固醇占約 25%(300 - 500 mg) ，身體自行合成的膽固醇占約 75%(800 - 1,200 mg) 。

外源性膽固醇exogenous cholesterol

內源性膽固醇endogenous cholesterol

全身存儲膽固醇約 30～ 40克，大多數存在於我們的細胞膜內。

在身體每個細胞都可產生膽固醇，因而很少有細胞實際上需要膽固醇的輸送。

食物中的膽固醇及三酸甘油脂都在小腸被吸收。小腸黏膜可製造乳糜微粒，攜帶這些脂肪進入淋巴系統，再經由胸管進入血液循環。

只有游離或未酯化的膽固醇 (UC)可通過小腸黏膜細胞被吸收。

換言之，膽固醇酯 (CE) 不能被吸收，因為它們攜帶笨重的側鏈。

我們從食物中攝取的大部分 (> 50％ ) 是膽固醇酯 (CE) 。因此，我們實際上吸收並不多外源性膽固醇

( 即食品中的膽固醇 ) 。

膽固醇酯可以被胰脂肪酶 (pancreatic lipase) 和酯解酶 (esterase) - 折斷側枝並將 CE 轉回 UC 的酶 -進行脫酯，所以一些攝入的 CE 可以被轉換為 UC 。

腸道中大部分 (約 85％ ) 的未酯化膽固醇 (UC)實際上是內源性來源的 ( 在身體細胞中合成並返回到肝臟 ) 。其通過膽汁的分泌而到達腸道，最終由得到由小腸黏膜細胞重新吸收。

肝臟只能外排 ( 經由排出膽汁進入腸道 )UC ，而不是 CE ，從肝細胞到膽道系統。肝臟的 CE 無法排泄到膽汁。

因此，如果肝臟是要排泄 CE到膽汁和最終到腸道，它需要使用一種酶稱為膽固醇酯解酶來脫脂化，酯解酶把肝臟的 CE 轉化為 UC 。

肝臟要排出自身的膽固醇最好的方式是將膽固醇轉化成膽汁酸。

肝細胞以膽固醇為原料，經多個步驟合成初級膽汁酸，其中關鍵酶為膽固醇 7α- 羥化酶 (7α-hydroxylase) 。

然後將膽汁酸外排到膽汁(通過 ABCB11 轉運器 ) 。

ABCB11 基因編碼產生膽鹽輸出泵 (BSEP),BSEP 是位於肝細胞毛細膽管面上的重要轉運體 , 將膽鹽從肝細胞內轉運到毛細膽管中 , 是形成膽汁流的最主要動力。

然後將膽汁酸經糞便中排泄(通常為大多數膽汁酸會在迴腸再吸收 ) 。

植物性食品不含膽固醇，而含植物固醇如 β谷固醇、麥角固醇等，它們不易為人體吸收，攝入過多還可抑制膽固醇的吸收。β-谷固醇 (β-Sitosterol) 麥角固醇 (Ergosterol)

沙拉油所含的植物固醇可減少膽固醇於小腸的吸收

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