CIRUGÍA I IX CICLO

FACULTAD DE MEDICINAUNIVERSIDAD SAN PEDRO

JEAN POOL CABELLO

El colangiocarcinoma, segunda neoplasia primaria más común en el hígado. Es un adenocarcinoma de los conductos biliares que se forma en las células epiteliales biliares y puede subclasificarse en cáncer de los conductillos biliares periféricos (intrahepáticos) y centrales (extrahepáticos) puede tener una ubicación proximal o distal.Cuando es proximal se conoce como colangiocarcinoma hiliar (tumor de Klatskin).

DEFINICIONES DE COLANGIOCARCINOMA …

colangiocarcinoma son neoplasias <% que surgen de las células epiteliales de los

conductos biliares intra y extrahepáticas. Más recientemente, el término se hautilizado para referirse a los cánceres de las vías biliares que surgen en el árbolbiliar intrahepático, extrahepáticas (perihiliar y distal) exclusivo de la vesícula oampolla de Vater.

En general, la enfermedad

perihilar representa alrededor del 50 %distal, 40 %; intrahepática, a menos de 10 %

CCA es la 2° neoplasia más frecuente delhígado primitivo que representa

aproximadamente el 7-10% del total.

CCA puede originar, en cualquier parte del árbol

biliar, de la proliferación neoplásica decholangiocytes, las células epiteliales que recubren losconductos biliares.En los últimos años, se han propuesto un grannúmero de diferentes clasificaciones.

American Joint Committee on Cancer (AJCC) clasificacó los colangiocarcionomas en

intrahepáticos, perihiliares y extrahepáticos o distales .

Recientemente

Los tumores del tracto biliar se han dividido tradicionalmenteen carcinoma de: vesículaconductos biliares extrahepáticoscarcinoma de la ampolla de VaterMientras los intrahepáticos se clasificaban como tumores biliares primarios . ( CHC)

EH-CCA se divide a su vez en perihiliar (tumor de klatskin) y distal, el punto de separación está situado por abajo

y por arriba de la inserción del conducto cístico, según la (OMS) y de la Unión Internacional contra el Cáncer

(UICC) clasificación.

CLASIFICACION DE LAS CCA…

Clasificación de bismuth-Corlette

descripción anatómica de la localización del tumor y la extensión longitudinal en el árbol biliar

TIPO IV: Los tumores que son multicéntrico, o que

impliquen la confluencia y tanto la derecha o conducto hepático izquierdo

TIPO I: Tumores por debajo de la confluencia de

los conductos hepáticos izquierdo y derecho

TIPO II: Los tumores que alcanzan la confluencia

TIPO III: Los tumores de oclusión del conducto hepático común y el lado derecho o el conducto

hepático izquierdo (Tipos IIIa y IIIb, respectivamente)

The Bismuth–Corlette classification system

(A) Locations of cholangiocarcinoma in the biliary tree.

(B) Morphological subtypes of cholangiocarcinoma.

(C) Bismuth–Corlette classification

TIPO IV: hepático izquierdo implicar la CHD y extenderse más allá de la confluencia que participen

tanto el conductos hepáticos derecho e izquierdo

TIPO I: afectan el conducto hepático común (CHD) inmediatamente por debajo de la confluencia;

TIPO II: implican la CHD y se extienden hasta la confluencia pero no más allá

TIPO IIIa: masas implican la CHD hasta la confluencia y se extienden en el conducto hepático derecho principal

TIPO IIIb: implican la CHD hasta la confluencia y se

extienden dentro de los CHI

Clasificación Basada en Histología y la

inmunohistoquímica

Sabemos que …

CCA

90% de son adenocarcinomas

10% carcinoma de células escamosas

origen moderadamente o pobremente diferenciados

Sus cambios celulares de pueden calificar

hallazgos histológicos y tincionesinmunohistoquímicas que pueden ayudar en el

Dx DIFERENCIAL de colangiocarcinoma de otrostumores malignos, particularmente los que surgen

en el hígado.

POR LO TANTO

Los adenocarcinomas se dividen en tres tipos: nodular,

esclerosante, y papilar.

ESCLEROSANTE:• caracterizan por una reacción desmoplásico intenso.• La fibrosis extensa hace que el diagnóstico preoperatorio mediante biopsia

y citología.• Extensión intraductal puede imitar la colangitis esclerosante primaria

(PSC)• las tasas de resecabilidad y la curación son muy bajos.• La mayoría de los colangiocarcinomas son de este tipo (el 89%)

NODULAR:• Lesión caracterizada como constricción anular de la vía biliar,altamente invasivos.• la mayoría de los pacientes tienen enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico• las tasas de resecabilidad y la curación son muy bajos.

PAPILAR:• forma más rara de colangiocarcinoma.

• presentes como masas voluminosos en el lumen del conducto biliar común, que causan la obstrucciónbiliar temprano.

• Por esta razón, tienen las más altas tasas de resecabilidad y curación

Los 3 tienen: alta tasa de invasión local, la producción de mucina, y una tendencia a invadir las vainas perineurales y extendido a lo largo de los nervios

HISTOLOGIA

INMUNOHISTOQUIMICA

No hay proteínas conocidas que son expresados diferencialmente por

epitelio biliar normal y maligno y, por lo tanto, ninguna prueba inmunohistoquímica patognomónicos que puede utilizarse para confirmar el tipo de célula de origen.

Pero hay resultados positivos de varios tipos de tinción inmunohistoquímica se

pueden usar para apoyar el diagnóstico de epitelio biliar maligna.

(CK7) positividad citoqueratina-7 es consistente con origen

en el tracto biliar

El diagnóstico diferencial de los cánceres de origen primario desconocido en base a inmunotinción para citoqueratina (CK) 7 y 20

Sin embargo, los cánceres metastásicos

de pulmón y de mama también son

positivos CK7, y el diagnóstico de un

colangiocarcinoma es con frecuencia un

diagnóstico de exclusión.

MECANISMO MOLECULAR

defectos moleculares que implican oncogenes (RAS, erbB-2, BRAF, el receptor del factor de crecimiento

epidérmico [EGFR] PIK3CA, beta-catenina ) y genes supresores de tumores (por ejemplo, p53, SMAD4,

CDKN2A) se han descrito en muestras de tumores del tracto biliar invasivos.

A modo de ejemplo, alrededor de un tercio de los tumores

sobreexpresan p53 (lo que implica la presencia de

mutaciones en este gen supresor de tumor), mientras que la

expresión anormal de K-ras se encuentra en 45 a 54 por

ciento de los colangiocarcinomas y de 10 a 15 por ciento de los colangiocarcinomas extrahepáticos un conjunto de interruptores-reguladores

moleculares muy importantes en una gran variedad de rutas de transmisión de señales celulares que

controlan diferentes fenómenos: integridad del citoesqueleto; proliferación, diferenciación, adhesión y migración celular y la apoptosis

Se encuentra brazo corto del cromosoma 17

gen supresor tumoral que

desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un

p53 defectuoso podría permitir que las células anormales proliferen dando por resultado cáncer

ENTONCES QUE ES UN TUMOR DE KLATSKIN o CCA HILIAR???

Tumores del conducto biliar que implican labifurcación del conducto hepático común se

denominan tumores Klatskin ocolangiocarcinoma hiliar.

En general, la enfermedad perihilar representa alrededor del 50 % distal, 40 %; intrahepática, a menos de 10 %

CCA Perihiliar es un subtipo de CCA que se deriva de crecimiento aberrante del epitelio ductal en el árbol biliar extrahepático. La descripción anatómica de

este tipo de cáncer, fue por William Altemeier en 1957 y Gerald Klatskin en 1965,

se encuentra en la confluencia biliar.

Colangiocarcinoma hiliar (HC) fue descrito por primera vez por Altemeier y

Klatskin comprenden más del 50% de todas las colangiocarcinoma . Es una enfermedad compleja y agresivo con un mal pronóstico.

El colangiocarcinoma hiliar se origina en la pared de los

conductos biliares al nivel de la confluencia de los conductos

biliares y por lo común se presenta con ictericia obstructiva más que con una tumoración hepática real.

EPIDEMIOLOGIA DE CCA

CCA son aprox el 3 % cánceres

gastrointestinalesPrevalencia 0,01 al 0,46 %

incidencia reportada en 1 o 2casos por cada 100.000 habitantes

En Sudamérica se estimó cerca de 39.230 tipos de cáncer primario de hígado

DATOS del Instituto Nacional del Cáncer de Vigilancia,

Epidemiología y Resultados Finales (SEER) sugieren que

aproximadamente el 15 % de estos son los colangiocarcinomas.

11.420 casos de cáncer de las vías biliares extrahepáticas son diagnosticadosanualmente en los Estados Unidos , dos tercios de los cuales son cánceresde vesícula biliar.

Por razones poco claras, la incidencia de CCA IH ha ido en aumento durante lasúltimas dos décadas en Europa, América del Norte, Asia, Japón y Australia, mientrasque las tasas de CCA EH están disminuyendo a nivel internacional .

EPIDEMIOLOGIA DE CCA HILIAR

EH ACC comprenden aproximadamente el 80-90% de la CCA>% hombres. ( 1.5:1)

cáncer de vesícula biliar, >% mujeres

50-70% situado en la placa hiliar del árbol biliar y 20-30%originarios de los conductos biliares distales

INCIDENCIA CCA EH ha disminuido; CCA IH a aumentado de manera constante.

incidencia de cáncer aumenta con la edad; el paciente típico con

colangiocarcinoma es de entre 50 y 70 años de edad.

PCTS con CCA que surgen en el contexto de la colangitis esclerosante primaria (PSC) y los que tienen quistes de colédoco

desarrollan 20 años antes. (30 – 50 años) >% hombres.

FACTORES DE RIESGO

colangitis esclerosante primaria Enfermedad hepática

fibropoliquísticastrastorno inflamatorio que cursa con fibrosis y estenosis de los conductos biliares intra y

extrahepáticos.

Enfermedad de Caroli,fibrosis hepática congénita,

quistes de colédoco

anomalías congénitas12

HEPATITIS (b o c) Y

CIRROSIS

Enfermedad parasitaria3

Clonorchis sinensis y Opistorchis viverrini

Colelitiasis y hepatolitiasis

4

Exposición a tóxicos

agentes implicados son plásticos, químicos e industrias de acabados en madera

5Síndrome de Lynch y papilomatosis biliar

6

7

cáncer colorrectal no polipósico

alto riesgo de cáncer no solo del colon, sino de ovario, endometrio, cerebro y

piel, relacionado con la presencia de CCH pylori puede estar implicada en la patogénesis de los tumores biliares

a través de la inflamación celular

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas del colangiocarcinoma y el diagnóstico diferencial del dolor en

hipocondrio derecho?

Constante sordo y hipocondrio derecho.

¿Qué características tiene el dolor?

DATOS IMPORTANTES

La lesiones perihiliares y distales se manifiestan por ictericia mientras las intrahepáticas por dolor.

La triada colestasis (ICTERICIA), dolor abdominal y pérdida de peso sugiere neoplasia pancreática o

hepatobiliar

RECUERDEN…

diagnósticos diferenciales del dolor en hipocondrio derecho

EXAMEN FISICO

• ictericia (90 %)

• hepatomegalia (25 a 40 %)

• una masa del cuadrante superior derecho (10 %) o fiebre (de 2 a 14 %)

1. Una vesícula biliar palpable con ictericia (signo de Courvoisier) se pensaba que ser un signo

de malignidad (pancreática o biliar)

2. Sin embargo, hay excepciones a esta regla (por ejemplo, pancreatitis crónica, obstrucción biliar

parasitaria, congénita quiste de colédoco, hepático común la obstrucción del conducto

proximal al despegue del conducto cístico )

3. la utilidad diagnóstica de este hallazgo examen físico es limitado

En raras ocasiones, los pacientes con colangiocarcinoma también pueden tener signos cutáneos asociados con síndromes paraneoplásicos

Las anormalidades de laboratorio• Tienes que saber que todo Paciente:

“ictericia o dolor en el cuadrante superior derecho” deben tener un ANÁLISIS de aminotransferasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina (total, directa, e indirecta) para determinar si está presente colestasis!!!

EN PACTS CON CCA PERIHILIARLas pruebas bioquímicas hepáticas normalmente sugieren:

• obstrucción biliar

• con elevaciones en la bilirrubina total (> 10 mg / dl )

• bilirrubina directa (> de 2 a 10 veces)

• y fosfatasa alcalina (> de 2 a 10 veces) .

• AST , ALT inicialmente pueden ser normales.

• *obstrucción biliar crónica elevación de las transaminasas y de tiempo de protrombina prolongado.

HABLANDO DE CEA Y CA 19-9

Los análisis debe incluir antígeno completo panel de marcadores tumorales del hígado y de los hidratos de carbono (CA) 19-9 y el antígeno carcinoembrionario (CEA).

CA 19-9 no es específico de la CCA, ya que es elevada en otros tumores malignos

(adenocarcinoma de páncreas y de adenocarcinoma gástrico), que puede ayudar a guiar al médico cuando benigna en comparación con estenosis maligna es que se trate.

La sensibilidad y especificidad de CA 19-9 se reporta como 76 y 92%, respectivamente, para

diferenciar entre una estenosis benigna frente a una maligna.

Niveles elevados de CA 19-9 y CEA se correlaciona con el estadio del tumor, resecabilidad y la supervivencia global (OS).

Elevación simultanea CEA y CA 19-9 aumenta la probabilidad de diagnóstico

CCA.

bilirrubina y los niveles de los marcadores tumorales séricos no distinguen de

manera fiable las estenosis biliares malignas y benignas .

Identificación preoperatoria de estenosis biliares benignas sigue siendo incierto,

por tanto, la resección sigue siendo más apropiado.

Marcadores tumorales, (CEA) y CA19-9, se utilizan para el diagnóstico, tratamiento

y seguimiento de HC con una sensibilidad del 89% y 86% de especificidad

cuando se combina con otras modalidades de diagnóstico.

Además, los niveles de marcadores tumorales están asociados con el

estadio del tumor.

Los tumores con niveles más altos de marcadores (CEA , CA 19-9) son más

propensos a ser inoperable, la predicción de una peor supervivencia global.

Se ha propuesto el uso combinado del antígeno carcinoembrionario y el CA 19-9 con valores mayores de 5,2 ng/ml y 180 U/ml tiene una

sensibilidad y especificidad del 95% y 78%

El Dx se confirma por imagen!

¿Cuál es el valor en el diagnóstico del

colangiocarcinoma hiliar de la ecografía, tomografía

abdominal contrastada, resonancia magnética nuclear y el ultrasonido endoscópico?

Los estudios imagenológicos nos orientan a establecer:1. causa de la obstrucción biliar2. discriminar entre lesiones benignas y malignas3. planear el manejo de los pacientes.

Este es el estudio inicial indicado para todo paciente con

ictericia y con él se confirma o no la dilatación biliar,

poco sensible para ubica el sitio de obstrucción y

excluye o no la presencia de cálculos en vesícula poca sensibilidad para identificación de los

ganglios linfáticos, el hígado y metástasisperitoneales.

En las lesiones hiliares la resonancia magnética es el estudio de elección.

Por lo general, cualquier masa hipoecoica parénquima hepático circundante aparece en relación con el CCA HILIAR.

gran masa hipoecoica hiliar

TCMD VS RM, CPRM

TCMD

predice con exactitud la resecabilidad HC en 60-90% de los casos y

es la modalidad que más se utilizó para evaluar la posibilidad de

resección del tumor biliar

puede ayudar a diferenciar entre estenosis benignas y malignas, así como representar el nivel de la obstrucción biliar

puede ayudar a delinear la invasión Arterial y la fase portovenous

vascular de las correspondientes estructuras hiliares hepáticas

En rodajas finas (2-5 mm) (MDCT) se correlaciona bien (mayor de 90%) con la extensión local del tumor estos ayudan al cirujano en la reconstrucción de la masa en 3D y ayudar en la evaluación de la relación anatómica entre el tumor y las principales estructuras vasculares perihiliares.

ha demostrado que es exacta para la evaluación de la invasión tumoral y era 80% de precisión en la evaluación de propagación tumoral horizontal y 100% de precisión en la detección de la extensión del tumor vertical

Un estudio publicado habla que MDCT ofrece una precisión de 96% en la participación de la vena porta y 93% de precisión en la implicación de la arteria hepática.

Axial (A) y coronal (B) CT del hígado en la fase venosa portal que muestra una gran masa heterogénea en ambos lóbulos. Axial T2 (C) y MR contraste mejorado portal fase venosa (d) muestra la dilatación ductal resultante de la gran masa central.

RM, CPRM

ha ganado cada vez más peso en la evaluación de los tumores biliares

tienen una resolución espacial

es considerado por muchos como la técnica de elección para los pacientes con CCA debido a su capacidad para delinear todo el árbol biliar y la extensión de la lesión

CCA en la RM, es lesión hipointensa aparece a menudo en comparación con el

parénquima hepático en T1 y una lesión hiperintensa en T2

RM revelando un 1,9 × 1,6 cm lesión hiperintensa T2 que demuestra realce tardío en la región de la porta del hígado. La masa provoca la dilatación moderada intrahepática conductos biliares y es una preocupación para tumor de klatskin.

La calidad de las imágenes generadas por la CPRM se ha comparado

directamente a la CPRE, y los estudios han demostrado una sensibilidad

equivalente entre las dos modalidades

gran ventaja de la CPRE es que puede ser tanto de diagnóstico, así como terapéutico para los pacientes que están en necesidad de drenaje biliar.

MRCP es útil en la evaluación de pacientes con enfermedad temprana,

con un estudio prospectivo que muestra una sensibilidad del 90% en la detección de CCA extrahepática

Colangiografía transhepática Percutanteous (PTC) es otro enfoque que puede ser

útil para visualizar el sistema de conductos biliares completa, especialmente

cuando la lesión perihiliar es oclusiva y la CPRE no es factible para el drenaje.

CPRE o PTC o ambos proporcionan un medio para evaluar y drenar el sistema biliar intrahepática.

Estos métodos directos para examinar el sistema biliar no sólo permitir la caracterización de la anatomía del

árbol biliar, sino también para permitir que las biopsias de diagnóstico y descompresión terapéutico en casos de ictericia obstructiva

CPRE se ha demostrado que es equivalente a la CPRM en el diagnóstico de perihilar CCA con una sensibilidad de 74% y una especificidad del 70%

LO BUENO DE PTC , el cirujano puede tener un éxito mayor en la descompresión biliar, permitir una mejor

visualización del árbol biliar proximal y ayudar durante la intervención con la anastomosis biliar

La colocación de la colangiografía transhepáticapercutanteous-izquierda del lado para el drenaje biliar preoperatorio (flecha larga)

Tenga en cuenta la estenosis / obstrucción a nivel

del hilio (flecha corta).

sistema de estadificación TNM para el colangiocarcinoma perihiliar

El tumor primario (T)TX El tumor primario no puede ser evaluadoT0 No hay evidencia de tumor primariotis Carcinoma in situT1 El tumor se limita a la vía biliar, con extensión hasta la capa muscular o tejido fibrosoT2a El tumor invade más allá de la pared del conducto biliar para que rodea el tejido adiposoT2b El tumor invade el parénquima hepático adyacenteT3 El tumor invade ramas unilaterales de la vena porta o la arteria hepáticaT4 El tumor invade la vena porta principal o sus ramas bilateralmente; o la arteria hepática común; o los de segundo orden radicales biliares bilateralmente; o de segundo orden radicales biliares unilaterales con la vena porta contralateral o afectación de la arteria hepática

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center sistema de clasificación clínica• Un sistema de estadificación clínica ideado por los cirujanos hepatobiliares en el

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center da cuenta de la extensión longitudinal del tumor e incorpora la extensión radial de la masa para reflejar con mayor precisión la posibilidad de resección de la lesión.

se compone de la participación local del tumor, afectación de la vena portal y la atrofia lobar hepática.

se usa para clasificar a los pacientes antes de la operación en cuanto a la probabilidad de resección y

se puede utilizar para aconsejar a los pacientes sobre la posibilidad de una resección R0.

sistema de estadificación Grupo Internacional colangiocarcinoma

• Un grupo de expertos internacionales ha propuesto recientemente un nuevo sistema de clasificación para perihiliar CCA

Reúne las características anatómicas, patológicas y quirúrgicas de perihiliar CCA juntos.

proporciona información acerca de :

localización anatómica del tumor a lo largo del conducto biliar, que está etiquetado B participación de la vena portal indicado como PV implicación de la arteria hepática indicado como HA el volumen del futuro remanente hepático etiquetado como V estado del nodo linfático designado como N metástasis condición de M tamaño del tumor como T forma patológica del tumor como F ualquier enfermedad hepática subyacente etiquetado como D

CIRUGIA

• La resección quirúrgica ofrece la única oportunidad para el potencial de la terapia curativa en perihiliar CCA.

• Entre los pacientes que se someten a una resección con intención curativa de perihiliar CCA, la incidencia de una resección negativo margen oscila entre el 14 al 78% dependiendo de la institución en particular.

• En la actualidad se acepta universalmente que CCA perihiliar requiere una resección hepática mayor para alcanzar los márgenes tanto longitudinal y radial negativos para el tumor. R0

• Resección R0 bien hechas se puede lograr más fácilmente en los centros especializados hepatobiliares

• la resección de perihiliar CCA sigue teniendo riesgos perioperatorios y una alta tasa de morbilidad.

• incidencia de morbilidad después de la cirugía para perihiliar CCA se ha informado al comprendida entre los 14 a 66%

• Las complicaciones después de la cirugía pueden incluir sangrado, insuficiencia hepática, fístulas biliares, hemobilia y las complicaciones infecciosas (infección de la herida, colangitis, abscesos intraabdominales, neumonía y absceso hepático)

• Las complicaciones infecciosas son típicamente los más comunes y representan el 50-80% d

• mortalidad asociada con la resección del rango CCA perihiliar a partir 0 a 19% y puede ser debido a una insuficiencia hepática fulminante o sepsis no controlada.

los resultados y la recurrencia a largo plazo

• Los resultados tras la resección quirúrgica se caracterizan por tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre 11 y 40%.

• Las tasas de recurrencia del tumor puede ser tan alta como 50-65%

• la mediana del tiempo hasta la recurrencia se ha informado de que 12-43 meses

• Los sitios más comunes para la recurrencia del tumor incluyen la recurrencia local, el peritoneo, el hígado y el pulmón

QUIMIOTERAPIA• Debido al retraso en la presentación de la CCA y su biología agresiva, muchos

pacientes pueden tener la enfermedad no resecable Y potencialmente beneficiarse de la quimioterapia adyuvante después de la cirugía.

• Entre los pacientes con buen estado general, los regímenes quimioterapéuticos deben emplearse para las lesiones no resecables.

• Los agentes más altamente estudiado son gemcitabina y 5-fluorouracilo a

veces se usa en combinación con mitomicina C, capecitabina, cisplatino, epirubicina y oxaliplatino

Un análisis combinado de todos los ensayos clínicos disponibles en CCA ha llevado a cabo y estos datos sugieren

que la gemcitabina con cisplatino u oxaliplatino fueron los regímenes más eficaces

Un pequeño estudio retrospectivo encontró que los pacientes que recibieron el tratamiento con gemcitabina

adyuvante tuvieron una supervivencia a 5 años del 57% mejorada en comparación con el 23% de los tratados con cirugía sola.

Bevacizumab, un anticuerpo VEGF, también se ha investigado en combinación con quimioterapia en tumores malignos avanzados del árbol biliar. Los datos de un pequeño estudio de fase II mostraron una

supervivencia libre de progresión media de 7 meses

En un reciente estudio de fase II,

cetuximab más gemcitabina más oxaliplatino observaron una respuesta completa entre el 10% de los pacientes y

una respuesta parcial entre el 63% de los pacientes.

Terapia con sorafenib, un inhibidor de tirosina quinasas y proteínas RafRecientemente mostró una supervivencia libre de progresión de 2,3 meses y una supervivencia media de 4,4 meses en los pacientes con carcinoma avanzado árbol biliar

erlotinib

bevacizumab

Entre los factores angiogénicos / receptores descrito hasta ahora, el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y la familia del receptor de VEGF incluyendo las glicoproteínas secretadas VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, los factores de crecimiento de la placenta (PlGF-1, -2), y sus receptores afines VEGFR-1 (Flt-1) y VEGFR-2 (Flk /

KDR) juegan un papel importante no sólo en fisiológica, sino también en la angiogénesis patológica.

VEGF-A que se une tanto a VEGFR-1 y -2 es un regulador clave del

desarrollo del sistema vascular y es comúnmente sobreexpresa en una variedad de tumores sólidos

LINKOGRAFIA

• http://hbsn.amegroups.com/article/view/2813/3682

• http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v14/i46/7021.htm

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3955000/

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538366/

• https://www.google.com.pe/search?q=who+classification+of+cholangiocarcinoma&biw=1366&bih=648&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwjKn4LisqTQAhXkiVQKHXauBjAQ_AUIBigB#imgrc=UwTyQuINCYtLwM%3A

• http://www.scielo.org.co/pdf/rcg/v26n2/v26n2a08.pdf

• CASO CLÍNICO: http://www.scielo.org.pe/pdf/rgp/v35n4/a08v35n4.pdf