ANTIVIRAUX, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS

• Antiviraux purs– Analogues nucléosidiques et nucléotidiques– Anti-protéase et anti-polymérase

• Cytokines– Interféron alpha (recombinant et pegylé)– Interleukines

• Immunomodulateurs– Thymosine, Agonistes des Tolk-like recepteurs

• Vaccination• Ribozymes, Oligonucléotides anti-sense

ANTI-VIRAUX PURS

• Hépatite B– Lamivudine, Entécavir, Telbivudine: A. de nucléoside– Adéfovir, Ténofovir: A. de nucléotide

– Clévudine, Emtricitabine

• Hépatite C

– Ribavirine– Anti-protéase, anti-hélicase, anti-polymérase, anti-

IRES, ARN interférant

INTERFERONS

. Protéines ou glycoprotéines

. Spécifiques de l’espèce

. Agissant sur la cellule cible (récepteur)

. Expression de certains gènes : → synthèse des ARNm et protéines

INTERFERONSCaractéristiques

IFNα INFβ IFNγ

Cellules Leucocytaire(lympho T et Bmacrophage)

Fibroblastique Lympho T

Structure G20 Kda165 AA

GP 20 Kda165 AA

GP 17 Kda146 AA

ChromosomeInducteurs

9 p 21virus,

polyribonucléotides

9 p 21virus,

polyribonucléotides

12Antigènes

Mitogènes deslympho T

INTERFERONSRécepteurs

. Spécifiques présents à la surface des cellules

. α et β # γ

. Haute constante d’affinité

. Nombre de sites récepteurs faible

INTERFERON αRécepteur α/β (IFNAR)

IFNIFNIFN+ ⇒

IFNAR2 IFNAR1

IntermédiaireIFNAR1 = 110 -130 KdIFNAR2 = 55 - 95 Kd

INTERFERON αMécanisme d’action

P

STAT-1

P P

STAT

ISRE

48

P

STAT-1 STAT-1

STAT-2 STAT-2

Tyk-2

Jak-1

IFNα

Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinasesSTAT S = facteurs de transcriptionISRE = Interferon Sensitive Response Element

INTERFERONS

1°) Expression induite :- 2 ’5 ’ OAS- Protéine kinase, Mx- CMH I et II- Beta 2 microglobuline- Xanthine oxydase- Récepteur du TNF

2°) Expression inhibée- c-myc, c-fos- collagène

INTERFERON

Action des principales enzymes induites :

1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :

- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine

- oligomères activent endonucléase

- destruction des ARN viraux

2°) Protéine kinase P1

- Sérine thréonine kinase

- ↓ initiation de la synthèse protéique

VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS

2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée(plasmique ou nucléaire)

pppA (2 ’pA) n

ppp(A) + pA2 ’ phosphodiestérase

pA (2 ’pA) nphosphatase

Endonucléase active

Endonucléase inactive

Dégradation des ARN S

pA (2 ’ pA) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides

PKRi PKRa

ARN double brinATPMg++Mn++

P

P

P

el F2i

el F2atranscription

IFNα

+

ACTIVATION DE LA PKR

IFNα

ISDRNS5A

PKR PKR

α αβ β

P

Ribosome

elF-2

Réplication virale Réplication virale

traductionSynthèse protéique

ARNcellule hôte

elF-2

INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur

IFNIFN

IFN

IFN

HLA II

Th0

Th2

Activation

Cellule B

Prolifération

Anticorps

IFN

Activation

IL12rIL12

Th1

CTL NK

HLA I

INTERFERON ALPHA

• Effet anti-fibrosant– In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)

• Effet anti-oncogénique– Direct: anti-prolifératif

anti-oncogénique– Indirect: protéines virales, immunomodulation,

anti-fibrosant et anti-angiogénèse

HCV RNA Decline to IFN α

0

2

4

6

8

10

12

14

0 24 48

3 MU

5 MU

10 MU

• Presumably caused by

a direct antiviral effect

of IFN α.

• Acute response to IFN α is

dose-dependent.

• First phase of HCV RNA

decline occurs also in IFN

α non-responders.

Hours

x 10

6 c

op

ies/

mL

Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231

0

2

4

6

8

10

12

14

0 24 48

IFN TIW

IFN + RBV

PEG IFNDaily IFN

Time

HCV Dynamics

Effect of Pegylation

CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG

• Taille: 40kDa• Structure: branché• Dose fixe• Clairance hépatique

• Taille: 12kDa• Structure: linéaire• Dose adaptée au poids • Clairance rénale

PEG-IFN α2a PEG-IFN α2b

Albuferon® et VHC

V Balan et al. Hepatology 2003; 38: 307A.

• Protéine 85,7 KDa• IFN α recombinant + albumine humaine• Demi-vie : 145 heures• Étude phase I/II

– n = 69 (genotype 1 : 95 %)– Sujets avec hépatite chronique C

traités antérieurement par IFN a– Injections uniques : 7 à 500 µg– Effets indésirables :

• Érythème site injection (33 %)• Céphalée (36 %)• Fatigue (26 %)• Myalgie (20 %)• Arthralgie (23 %)• Neutropénie (40-60 %)

6,0

4,0

4,5

5,0

5,5

0 1 2 4 7 10 14

Diminution de la charge virale chez 6 malades après injection d’une dose unique de 500 µg

Jours

Cha

rge

vira

le (

logU

I/m

l)

RV

S (

%)

RV

S (

%)

00

2020

4040

6060

8080

N=114N=114

58%58%

N=118N=118

58%58%

N=110N=110

55%55%

N=116N=116

51%51%

alb-IFN 1200 µ/4 semalb-IFN 1200 µ/4 sem

PEG-IFN 180 µg/semPEG-IFN 180 µg/semalb-IFN 1200 µ/ 2 semalb-IFN 1200 µ/ 2 sem

alb-IFN 900 µ/ 2semalb-IFN 900 µ/ 2sem

Zeuzem et al., Hepatology 2008

Alb-IFN-α, Essai de Phase II Génotype 1, Patients naïfs

MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides

Guanine

. Entécavir

Adénine

. Ara-MP

Analogues fluorés

. FIAU (Uracyl)

Phosphonates de nucléosides acycliques

. Adéfovir, Ténofovir

Analogues de pyrophosphates

. Foscarnet

Analogues lévogyres de nucléosides

. Lamivudine (Cytidine)

. L-FMAU ou Clévudine (Uracyl)

. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)

. L-dT (Telbivudine)

. LFD4C (Cytidine)

ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité

• Bonne captation cellulaire• Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-

phosphate)• Degré de compétition avec les nucléosides

naturels endo-cellulaires• Efficacité de la liaison à la polymérase virale et

de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante

INITIATION

Clévudine Entécavir

3 ’AAA

5 ’

AATG

ε

TRANSLOCATION et ELONGATION

LamivudineEmtricitabineEntécavir

3 ’AAA

POL

5 ’

AATG

DR1

LAMIVUDINE

. 2', 3' - dideoxy - 3' - thiacytidine ou 3 TC

. inhibition nucléosidique de la RT du VIH

. puissant inhibiteur du VHB (rapide)

. per os, 100 mg/j

. tolérance : excellenteenzymes pancréatiques

. 2 problèmes : durée du traitement mutation d'échappement

CINETIQUE VIRALE

Hepatocytes Hepatocytes

VHB

1/2 vie = 1 jour

+ -

7 % Nbre cellules infectées/jour

Lamivudine Elimination virale > 1 an

1/2 vie = 110 jours

I388SF501LV508LL515MV515MT519SA535V

M539IM539VV542IL564V S588T

LAMIVUDINE

DOMAINE B

DOMAIN C

832832

RNaseHRNaseHRTRTTPTP spacerspacer

Y63Y63

11a.a. a.a.

421421 600600

YMDD YMDD

A A B B CC DD EE

Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99

MUTANTS YMDDMUTANTS YMDD

24%

49%

66%

38%

0%

20%

40%

60%

80%

1 2 3 4

Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A. Antiviral therapy 2000;5:44A.

Years of LamivudineYears of Lamivudine

ADEFOVIR DIPIVOXIL

. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine)

. Monophosphorylé

. Forme active diphosphorylée: inhibition compétitive et effet terminateur de chaine

. Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente biodisponibilité orale et transport intra-cellulaire)

. Inhibe ADN polymérase et mutants YMDD- Lamivudine

. Dose : 10mg/j

-3.6*

0.0

ADN VHBLAM-RESISTANTS

-4.0*

*p<0.001 compared to LAM.

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

Baseline 8 16 24 32 40 48

Weeks

Lo

g1

0 c

op

ies

/mL

LAM

ADV 10 mg + LAM

ADV 10 mg

Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H

F G A C D EB

1 344YMDD

M204V or I

A181V or T

Observed in ADV-treated patients

N236T K241EK318Q

Lamivudine resistance mutations

V173L

L180M

SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE

INCIDENCE DES MUTATIONS

a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687

ADV (N236T/A181V) étude 438a

LAM (M204V/I)b

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans

0%

24%

3%

42%

11%

53%

70%

Inci

denc

e de

la R

esis

tanc

e

18%

29%

ENTECAVIR

• Analogue de la guanine

• Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)

• Agit à 3 niveaux de la polymérase:– Priming– DNA-dependent synthesis– Reverse transcription

N

NHN

NOH

OH

O

CH2NH2

Inclusion 12 24 36 48

Semaines de traitement

2

4

6

8

10

AD

N m

oye

n d

u V

HB

(lo

g c

op

ies/

ml)

300 copies par ml

-4,5 log copies / ml

-5,0 log copies / ml **

Lamivudine (N=313)

Baraclude (N=325) *p<0,001 vs lamivudine

Lai CL et al, NEJM 2006 ;354:1011-20

ENTECAVIRDécroissance de la charge virale

* * *

ENTECAVIR LAM-RESISTANTS

6%3%4%Séroconversion Hbe

21%

6%

59%

59%

39%

68%

ADN VHB<400 S24

ADN VHB<400 S48

-0,95±0,25

-1,37±0,42

-3,75 ±0,30

-4,46±0,32

-4,21±0,26

-5,06±0,25

∆Log S24∆Log S48

Lamivudine

100mg

(n=45)

Entécavir

0,5mg

(n=47)

Entécavir

1,0mg

(n=42)

Réponse

Chang et al, Gastroenterology 2005

ENTECAVIRRésistance à 4 ans

EASL 2007 – Colonno R.J - Wallinford, USA, Abstract 781

Lamivudine-résistants1 an

n = 1872 ans

n = 1463 ansn = 80

4 ansn = 53

% ADN VHB < 57 UI/ml 22 27 34 47

Nb Résistance génotypique 6 8 19 9

Nb Echappement 1 10 16 15

% cumulé de résistance 1 11 27 39

Naïfs1 an

n = 6632 ans

n = 2783 ans

n = 1494 ans

n = 120

% ADN VHB < 57 UI/ml 81 84 89 91

Nb Résistance génotypique 1 1 1 0

Nb Echappement 1 0 1 0

% cumulé de résistance < 1 < 1 < 1 < 1

TELBIVUDINE (LdT)

Inhibiteur spécifique de la polymerase du Inhibiteur spécifique de la polymerase du VHBVHB

Non actif contre le VIHNon actif contre le VIH

Une prise par jourUne prise par jour

Essais de phase II:Essais de phase II:

• Diminution rapide de la charge virale après 4 Diminution rapide de la charge virale après 4 semaines: 3.4 – 3.8 logsemaines: 3.4 – 3.8 log1010 avec 400 – 800 mg/j avec 400 – 800 mg/j

• Excellente toléranceExcellente tolérance

OH

OO HN

HN

O

O

CH 3

β-L-2’-deoxythymidine(LdT, telbuvidine)

TELBIVUDINE+/-LAMIVUDINETELBIVUDINE+/-LAMIVUDINE

SerumHBV DNAReduction

(Median Log10

Reduction from Baseline)

Weeks of Treatment

LamivudineTelbivudine 400Telbivudine 600Telbivudine 400 + LamivudineTelbivudine 600 + Lamivudine

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

TELBIVUDINETELBIVUDINEMutations de résistance à 2 ansMutations de résistance à 2 ans

. Lai et al., AASLD 2006 , abstract 91 actualisé

56

• Risque de résistance à 2 ans:– ADN-VHB > 3 log : 80 %– ADN-VHB- en PCR : 2 % (AgHBe-), 4 % (AgHBe+)

35 %

30,1 %

Lamivudine

21,6 %

17,8 %

Telbivudine

AgHBe+

Moins de résistance chez les patients sous telbivudine ( p < 0,001)

21,9 %8,6 %>1 log (NADIR)

16,6 %7,3 %Per-protocole

LamivudineTelbivudine

AgHBe-

TENOFOVIR

• Analogue nucléotidique

• Utilisé dans le VIH depuis 2000

• Inhibe l’ADN Polymérase• Terminateur de chaine

• Plus efficace que l’Adéfovir

• Aucune mutation de résistance à 2 ans

• Tolérance rénale excellente

TENOFOVIRAg HBe(+)

• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique

Schéma de l’étudeSchéma de l’étude

Tenofovir 300 mg(n = 176)

Adefovir 10 mg(n = 90)

S48PBH

PBHPrétraitement

Double aveugle

RA

ND

OM

ISA

TIO

N 2

:1

Résultats à S48Résultats à S48

TDF ADV

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pa

tient

s (%

)

NSp < 0,001

7468

76

13

Améliorationhistologique

ADN-VHB< 400 c/ml

AASLD 2007 – Heathcote EJ, Canada, Abstract LB6

TENOFOVIRAg HBe(-)

• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentriquePatients et méthodesPatients et méthodes

Tenofovir 300 mg

Tenofovir 300 mg(n = 250)

Adefovir 10 mg(n = 125)

S48PBH

S240PBH

PBHPrétraitement

5 ans

OuverteDouble aveugle

RA

ND

OM

ISA

TIO

N 2

:1

% ADN VHB < 400 copies/ml% ADN VHB < 400 copies/ml

100

80

60

40

20

0

Semaines

%

TraitementTDF (n = 250)ADV (n = 125)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

63 %

93 %

p < 0,001

AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract LB2

HBV-DNA <400 copies/ml Weeks

22%

44%44%

78%94%

33%44%

100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

12 24 36 48

ADV Tenofovir

Van Bommel et al 2004

TENOFOVIR/ADEFOVIRLam-résistants

EMTRICITABINE (FTC)

• Analogue de la cytosine

• Structure similaire à la Lamivudine

• Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH

•Mutations de résistance dans le motif YMDD

Median HBV DNA Change from Baseline

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12 16 20 24 36 48 56 64 72 84 96 100 104 112 120

Week

Lo

g 10

HB

V D

NA

25mg 100mg 200mg

Double-blind

Open-label all 200 mg QD

Off drug

EMTRICITABINEEMTRICITABINE

Gish R, Hepatology 2002;36:372A77 HBeAg + and 21 HBeAg -77 HBeAg + and 21 HBeAg -

-2,35 -2,3

-5,5

-4,4 -4,4-3,9

-6,9

-5

-6,6 -6,6-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

PegIFNα2a/b LAM ADV ETV LdT TDF

AgHBe + -+ - + -+ - + +

AD

N V

HB

(L

og

co

p/m

L)

Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003;

EFFICACITE ANTI-VIRALE

L-FMAU, 1-(2-deoxy-2-fluoro-β-L-arabinofuranosyl)thymine

L-FMAU(CLEVUDINE)

•Analogue nucléosidique de la pyrimidine

•Inhibiteur in vitro puissant du VHB

(EC50 = 0.02 to 0.15 µ M)

•Activité démontrée contre le WHB et le DHBV

N

NH

O

H3C

OO

OH

OH

F

CLEVUDINE

-4.00

-3.50

-3.00

-2.50

-2.00

-1.50

-1.00

-0.50

0.00

0 2 4 6 12 18 24 28

Med

ian

Ch

ang

e in

HB

V D

NA

(lo

g10

co

pie

s/m

L)

10 mg 50 mg 100 mg 200 mg

10 mg Cohort n: 5 3 4 4 4 4 4 50 mg Cohort n: 10 10 10 10 8 10 9 100 mg Cohort n: 10 10 10 10 10 10 10200 mg Cohort n: 7 7 7 7 7 7 7

Semaines

CLV

Marcellin et al. Hepatology 2004

845 a.a. 845 a.a.

Terminalprotein

spacer Pol/RT RNaseH

AA BB CC EED D

11 183183 349349 692 692

YMDDYMDD

V173L

L180M M204I/V

GVGLSPFLLAGVGLSPFLLA

I(G)I(G) II(F) II(F)

(rt1)(rt1) (rt 344)(rt 344)

MUTATIONS DE RESISTANCEMUTATIONS DE RESISTANCE

LAM / FTC

ETV T184G S202I M250V

ADV A181V N236T

LdT M204I

Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003

Tenofovir6Adefovir3Entecavir4Telbivudine5Lamivudine1

SSRRR

T184G + S202lI/G *

SSRRR

I169T + V173L + M250V*

IRSSSN236T

SRSSIA181 T/V

SSIRR

L180M + M204V

SSRRRM204l

SSSSSWild-type

*: (+ L180M + M204I/V).

Choisir la bonne molécule antivirale:impact des données de résistance croisée

1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007

S= SensitiveR= Resistant

I= Intermediate

PEG – α 2aRéponse soutenue

12 %(N=51)

27 %(N=49)

28 %(N=46)

19 %(N=48)

0

5

10

15

20

25

30

% réponse

IFNalpha2a 4.5 MIU

PEG 90 µg

PEG 180 µg

PEG 270 µg

Perte de l’Ag HBe, ADN VHB < 5.105 copies/ml, ALT < N

ADN VHB sous IFN-PEG a2aet séroconversion HBe

EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

2,30 log10 cp/ml

Séroconversion HBe et HBsà S72(n = 8)

-3,8 log10 cp/ml

-5,84 log10 cp/ml

10 000 cp/ml

Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184)

Séroconversion HBe à S72(n = 87)

12

10

8

6

4

2

0

AD

N V

HB

mo

yen

(lo

g1

0 c

p/m

l)

0 12 24 36 48 60 72

Semaines

Traitement Suivi

33 % 29 % 38 %Période de Survenue séroconversion HBe

IMMUNOMODULATEURSVaccination : ADN VHB (-)

0(N = 52)

Pré S/S(N = 57)

HBs(N = 48)

6 mois 3 % 20 % 22 %

12 mois 30 % 25 % 35 %

Pol et al, 6 injections (M0, M1, M2 puis tous les 3 mois)

VACCIN ADN VHB

• Étude pilote phase I : 10 patients Ag HBe+ non répondeurs, ALAT ≥ 2 x N• 1mg: préS2+S• Bonne tolérance, pas d’effet indésirable • Diminution virémie : ADN-VHB 2 394 ± 4 725 pg/ml 1 483 ± 1 906 pg/ml • ADN VHB (-): 2 patients• Anti-Hbe: 2 patients

10 patients Ag : HBs+, HBe+

M0 IM M2 IM M4 IM M10 IM Évaluation

Mancini-Bourgine et al, Hepatology 2004

RIBAVIRINE

• Analogue nucléosidique de la purine• Forme active: ribavirine triphosphate• Effet anti-viral:

– Réplication virale: faible ( 0,3 Log)– 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron– Inhibition de l ’IMPDH– Réduction de synthèse de GTP– Mutations possibles (NS5b)

MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE

Glutamine

PRA

IMP (Inosine monophosphate)

XMP (Acide xanthylique)

GMP, GDP, GTP

Ribavirine

Ribavirine - MP

RIBAVIRINEMecanismes d’action

0

2

4

6

8

10

12

14

0 24 48

IFN TIW

IFN + RBV

Time

HCV Dynamics Mono vs. Combination Therapy

Rebetron Package Insert

RIBAVIRINEEffets indésirables

• Anémie hémolytique

• Tératogénicité

• Toux et dyspnee

• Rash et prurit

• Insomnie

• Anorexie

• Arret ≈ 10 - 20 %

• Réduction de dose ≈ 7 - 9

%

• Contraception

• Contre-indications

O N

OHHO

HO

N

NH2N

NH.HCl

Viramidine

N

N

NH2N

O

O

H O O H

OHO N

OHHO

HO

N

NH2N

O

Lévovirine

ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE

Ribavirine

VIRAMIDINE: RVS

38% 40%

52% 55%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

VISER1 VISER2

taribavirin (FD) ribavirin (WBD)

n = 646 n = 324 n = 644 n = 318

95% CI for difference95% CI for differenceof Proportionof Proportion

(0.07-0.19)(0.07-0.19)

95% CI for difference95% CI for differenceof Proportionof Proportion

(0.09-0.21)(0.09-0.21)

% d

e m

alad

es%

de

mal

ades

VIRAMIDINE: Anémie

5% 6%

24%22%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

VISER1 VISER2

taribavirin (FD) ribavirin (WBD)

n = 646 n = 324 n = 644 n = 318

p < 0,001 p < 0,001

% d

e m

alad

es%

de

mal

ades

VISER1 Exposition à la viramidine

34%

50%

62%

0%

25%

50%

75%

100%

RVS (ITT)RVS (ITT)

% d

e m

alad

es%

de

mal

ades

21117508N49.659.484.8Moy poids (kg)≥ 2319-22≤ 18mg/kg

5% 6%10%

0%

25%

50%

75%

100%

Anémie ( < 10 g/dl)Anémie ( < 10 g/dl)

% d

e m

alad

es%

de

mal

ades

21117508N49.659.484.8Moy poids (kg)≥ 2319-22≤ 18mg/kg

TARIBAVIRINE

42 41

25

31

52

4147

40

13 11

19

30

0

10

20

30

40

50

60

Sem 12 Sem 24 Anémie S24

TBV 20mg

TBV 25mg

TBV 30mg

RBV 8-1400

ARN VHC<39UI/mlAnémie:<10g/dl

Lawitz et al, AASLD 2008

Les nouveaux anti-viraux

• Anti-protéases– BILN 2061 (Boehringer)– SCH 503034 (Scherring-Plough)– Télaprévir ou VX 950 (Vertex)

• Anti-polymérases– Nucléosidique: R1626 (Roche)– Non nucléosidique: HCV-796 (Roche)

• Plein d’autres en phase I ou IIa

Cibles Thérapeutiques NS3

Site de fixation dusubstrat de la protéase

Site catalytiquede la protéase

Site de fixation du zincSite de fixation du

substrat de la protéase NS2/NS3

Site d’attachement à la membranede la protéase-hélicase

Site de fixation dusubstrat de la protéase

Site de fixation de NS4A

Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

Inhibiteurs de Protéase NS3 en Développement Clinique*

• Inhibiteurs peptidomimétiques• BILN 2061 (Boehringer-Ingelheim)• Telaprevir (VX950, Vertex & Tibotec)• Boceprevir (SCH503034, Schering-Plough)• TMC 435 (Tibotec)• ITMN 191 (Intermune)• BI 201335 (Boehringer)• MK 7009 (Merck)

• Inhibiteurs de l’interaction NS3/NS4A• ACH 806 ou GS9132 (Achillion & Gilead)

HCV Protease Inhibiteur SCH 503034

SCH 503034 Monothérapie 14 JoursHCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Days After Treatment Start

Ch

ang

e in

HC

V R

NA

(lo

g)

Placebo (n=16)100mg BID (n=12)200mg BID (n=12)400mg BID (n=11)400mg TID (n=10)

Treatment Follow-up

SCH 503034 Monothérapie 14 JoursHCV-1 IFN NR: ALAT

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

0 4 8 12 16 20 24 28

Days

ALT

Ch

ang

e fr

om

bas

elin

e (U

/L)

Placebo, n=16100 mg BID, n=12200 mg BID, n=12400 mg BID, n=11400 mg TID, n=10

Dosing Follow-up

SCH 503034 ± PEG-INTRON® 1.5µg/kg

HCV-1, IFN Non-Répondeurs

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13

Days After the Start of Treatment

HC

V R

NA

Lev

els

Ch

ang

e

PEG-INTRON® Alone(n=22)PEG-INTRON® +200 mgTID SCH503034 (n=12)PEG-INTRON® + 400 mgTID SCH503034 (n=10)

RESULTATS INDIVIDUELS

4451010Peg-Intron + PI 400 mg TID

1426012Peg-Intron + PI 200 mg TID

00271322Peg-Intron alone

Negative>3>2 to 3

>1 to 2

0 to 1

Maximum HCV RNA Reduction (Log10)NTreatment

Telaprevir (VX-950)

PHARMACOCINETIQUEVolontaire sain: 50-800mg

• Capsule

• Rapidement absorbé– Tmax ~1-2 hr

• T1/2: 7-15 hr

• Cmax and AUC augmentées en fonction de la dose

0,1

1

10

100

1000

0 4 8 12 16 20 24

Hours

SCH

503

034

in p

lasm

a (n

g/m

L)

50 MG100 MG200 MG400 MG600 MG800 MG

VX-950 750 mg x 3/jPatients naïfs VHC-1

JourJour

00

11

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414

-7-7

-4-4

-3-3

-2-2

-1-1

Evo

luti

on

de

l’A

RN

VH

CE

volu

tio

n d

e l’

AR

N V

HC

(mé

dia

ne,

Lo

g(m

éd

ian

e, L

og

1010

IU/m

L)

IU

/mL

)

-5-5

-6-6

0.00.0

-7.0-7.0

-4.0-4.0

-3.0-3.0

-2.0-2.0

-1.0-1.0

-5.0-5.0

-6.0-6.0

PlaceboPlacebo

**

Reesink et al. DDW. 2005.

VX-950/Peg IFNα-2a Patients naïfs VHC-1

012

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Jours

HC

V R

NA

(L

og

10

IU/m

L)

46VX-950/Peg-IFN (n = 8)

11VX-950 (n = 8)

00Peg-IFN (n = 4)

ARN VHC < 10 UI/mlARN VHC < 30 UI/ml

Reesink et al. EASL. 2006

VX-950/PEG IFN 2a/RBV Patients naïfs VHC-1

• Aucun rebond observé

Vertex Pharmaceuticals Inc. Press release Feb 07 2006

*COBAS Taqman HCV RNA assay, Roche Molecular Diagnostics

26S 1311S 2

1212S 4

912S 3

ARN VHC < 10 UI/mlARN VHC < 30 UI/ml

PEG 2a + RBV + VX-950 (750 mg q8h)

n = 12

Alanine Alanine (A)(A)

AspartateAspartate (D)(D)

Arginine Arginine (R)(R)

A156V/TA156V/T

SauvageSauvage

Telaprevir Telaprevir

155155 156156 168168

RESISTANCERESISTANCEInhibiteurs de protéaseInhibiteurs de protéase

R155K/TR155K/T

BoceprevirBoceprevir

Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.

3636 5454Valine Valine (V)(V)

Threonine Threonine (T)(T)

V36A/MV36A/M T54AT54A

T54AT54A

A156S/VA156S/V D168A/V/ED168A/V/E

A156S/TA156S/T

170170

V170AV170A

ITMN-191ITMN-191

ValineValine(V)(V)

Cibles Thérapeutiques RdRp

(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)

Site catalytique

site NNI A

site NNI B

site NNI C

site NNI D

Inhibiteurs de la Polymérase en Développement Clinique*

• Analogues nucléosidiques

• Valopicitabine (NM283, Idenix & Novartis)

• R1626 (Roche)• R7128 (Pharmasset & Roche)• BMS-790052 (BMS)

• Inhibiteurs non nucléosidiques

• HCV-796 (ViroPharma & Wyeth)• GS-9190 (Gilead)• PF-00868554 (Pfizer)• ANA-598 (Anadys

Pharmaceuticals)• LDI-133 (Genelabs)• IDX 375 (Idenix)

• Inhibiteurs de la cyclophyline B

• DEBIO-025

*Data publiés ou présentés à des réunions scientifiques

Analogues nucléosidiques

R1626 (Roche)Efficacité antivirale

(Roberts et al, AASLD 2006)(Roberts et al, AASLD 2006)

PlaceboPlacebo

500 mg x 2/j500 mg x 2/j

1500 mg x 2/j1500 mg x 2/j

3000 mg x 2/j3000 mg x 2/j

4500 mg x 2/j4500 mg x 2/j

TraitementTraitement SuiviSuivi

JoursJours

00 55 1010 1515 2020 2525 3030

Réd

uct

ion

AR

N d

u V

HC

Réd

uct

ion

AR

N d

u V

HC

-5-5

-4-4

-3-3

-2-2

-1-1

00

11

-2,6 log-2,6 log1010

-3,7 log-3,7 log1010

-1,2 log-1,2 log1010

(Pockros et al, AASLD 2007) (Pockros et al, AASLD 2007)

−−66

−−55

−−44

−−33

−−22

−−11

0000 11 22 33 44 55

SemaineSemaine

Réd

uct

ion

AR

N d

u V

HC

Réd

uct

ion

AR

N d

u V

HC

(lo

g(l

og

1010

UI/

ml)

U

I/m

l)

−−2,42,4

−−3,63,6

−−4,54,5

−−5,25,2

Double 1500Double 1500

Double 3000Double 3000

Triple 1500Triple 1500

StandardStandard

R1626, Essai de Phase IIa

Essais R1626

• Neutropénie, anémie, et thrombopénie dépendantes de la dose

• Une varicelle mortelle• Pas de résistance décrite à ce jour

• Développement compromis , voir interrompu

R7128 (Pharmasset & Roche)R

édu

ctio

n d

e l’A

RN

du

VH

CR

édu

ctio

n d

e l’A

RN

du

VH

C

-3.0-3.0

-2.0-2.0

-1.0-1.0

0.00.0

00 55 1010 1515 2020 2525 3030JoursJours

TraitementTraitement SuiviSuivi

-1,5 log -1,5 log 1500 mg /j 1500 mg /j

--2,1 log2,1 log 750 mg x 2/j 750 mg x 2/j

--0,1 log 0,1 log Placebo Placebo

-2,7 log -2,7 log 1500 mg x 2/j 1500 mg x 2/j

-0,9 log -0,9 log 750 mg /j 750 mg /j

Reddy et al, AASLD 2007) Reddy et al, AASLD 2007)

R-7128 +PEG-IFN α-2a plus RBV

Me

an

ch

an

ge

fro

m

b

as

eli

ne

inp

las

ma

HC

V (

RN

Alo

g10

/

)IU

mL

Study day

0 5 10 15 20 25 30-6

-5

-4

-3

-2

-1

0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID

R7128 1500mg BID + PEG-IFN α-2a plus RBV

85

30

10

75

20

45

1010%

Pa

tie

nts

wit

hp

las

ma

<

15

me

an

HC

VR

NA

/IU

mL

S e m a in e s

0 1 2 3 40

20

40

60

80

100 Placebo

R7128 500mg BID

R7128 1500mg BID

Inhibiteurs non nucléosidiques

CARACTERISTIQUES

• Plusieurs cibles identifiées• La plupart sont des inhibiteurs de l’initiation

de la synthèse de l’ARN • Dépendant du génotype / sous type VHC

• Efficacité peut dépendre aussi du polymorphisme naturel

• Sélection rapide de souches résistantes

HCV 796 (Wyeth)Efficacité antivirale

(Chandra et al, DDW 2006)(Chandra et al, DDW 2006)

--11 22 55 88 1111 1144 1177 2200 2233 2266 2299--33

--22

--11

00

11

PPllaacceebboo5500 mmgg110000 mmgg225500 mmgg550000 mmgg11000000 mmgg11550000 mmgg

JoursJours

Réd

uct

ion

AR

N d

u V

HC

Réd

uct

ion

AR

N d

u V

HC

T r a it e m e n tT r a it e m e n t S u iv iS u iv i

-2.15-2.15

-2.00-2.00

-1.85-1.85

-1.70-1.70

-1.55-1.55

-1.40-1.40

-1.25-1.25

-1.10-1.10

-0.95-0.95

-0.80-0.80

-0.65-0.65

-0.50-0.50

-0.35-0.35

-0.20-0.20

-0.05-0.05

0.100.10

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010

Jours)Jours)

R

éduc

tion

AR

N d

u VH

CR

éduc

tion

AR

N d

u VH

C

Cohorte 1 (40mg)Cohorte 1 (40mg)

Cohorte 2 (120mg)Cohorte 2 (120mg)

PlaceboPlacebo

TraitementTraitement

-1,4 log-1,4 log1010

-1,7 log-1,7 log1010

GS-9190 (Gilead)

(Jacobson et al., AASLD 2007)(Jacobson et al., AASLD 2007)

Intérêt de l’association des nouvelles molécules anti VHC

dans le système réplicon

Anti-protéases Anti-Polymérase Effets dans le système réplicon

SCH 503034 HCV -796

Anti-viral additif

Diminution des résistances

SCH 503034 NM 107

Anti-viral additif

Diminution des résistances

VX-950 R1479

Diminution des résistances au Vx-950 en présence de R1479

++

++

++

EASL 2007- Howe AY - Kenilworth, USA, Abstract 432EASL 2007- Howe AY - Kenilworth, USA, Abstract 432EASL 2007- Ralston R - Kenilworth, USA, Abstract 793EASL 2007- Ralston R - Kenilworth, USA, Abstract 793EASL 2007- McCown M – Palo Alto, USA, Abstract 790EASL 2007- McCown M – Palo Alto, USA, Abstract 790

NITAZOXANIDE (ALINIA®)

• Thiazolide• Traitement de certaines diarrhées:

Cryptosporidiose et Lambliase• Action sur les voies de signalisation:

– elF2alpha– Phosphorylation de PKR

• Lead-in phase 4 ou 12 semaines• RVS≈ 80%• Couplage possible aux IP

NITAZOXANIDE (ALINIA®)Génotype 4 Naif

50

61

79

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PEG+RBV PEG+NTZ PR+NTZ

RVS

0,023

N=40 N=28 N=28

Rossignol et al, EASL 2008*NTZ: 12 sem en induction